Depto de Química Orgánica

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1 Depto de Química Orgánica
Química Farmacéutica Cap. 1 EL FARMACO Depto de Química Orgánica Universidad de Alcalá

2 CUANDO SE DISPENSA UN MEDICAMENTO
¿QUE HAY DENTRO DE EL?

3 FARMACO MEDICAMENTO El componente principal Nombre sistemático D.C.I.
Acido 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)- 5-isopropil-pirrol-1-il]-3R,5R-dihydroxi-heptanoico, sal cálcica D.C.I. Atorvastatina MEDICAMENTO N. COMERCIAL Lipitor (PFIZER) (hipocolesterolemiante)

4 DESARROLLO DE FARMACOS
OBJETIVO TERAPEUTICO EMPRESA F. CLINICA I F. CLINICA IV F. CLINICA II DESCUBRI- MIENTO Modelos in vitro (automatización) PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO F. CLINICA III 2-20 AÑOS AÑOS AÑOS AÑOS H. F. PATENTE D. QUIMICO Diseño fármacos D. QUIMICO Síntesis fármacos D. QUIMICO GMP D. ANALITICO GMP D. GALENICO GMP A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21 G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

5 FASES CLINICAS. DETALLE
GCP F. CLINICA I 1 AÑO VOL. GCP F. CLINICA IIa,b 2 AÑOS CIENTOS PAC. GCP F. CLINICA IV AÑOS DE USO GCP F. CLINICA IIIa,b 3 AÑOS MILES PAC. REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21 G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

6 FDA (Food and Drug Administration)
REGULATORY AFFAIRS FDA (Food and Drug Administration) EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) IND* ó IMP** NDA*** ó MAA**** F. CLINICA I F. CLINICA IV F. CLINICA II PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO F. CLINICA III *Investigational Exemption to a New Drug Application (FDA) **Investigational Medicinal Product (EMEA) ***New Drug Application (FDA) ****Marketing Authorizaton Application (EMEA) Un NDA típico consta de volumenes de 400 pag cada uno G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

7

8 y valoración biológica
MINIATURIZACION MUCHAS MUESTRAS DIVERSIDAD AUTOMATIZACION Y RAPIDEZ PROCESADO RAPIDO DE DATOS Robots para síntesis y valoración biológica Merck, instalación para ensayos automatizados (Holanda, 2013)

9 Reactor de Planta Piloto POCOS PRODUCTOS LOTES PEQUEÑOS
ESTUDIOS EN ANIMAL ENTERO GESTION DE CALIDAD

10 Estudios en humanos Sintesis bajo GMPs

11 FUENTES DE PROCEDENCIA (%) Vacunas no contabilizadas
¿DE DONDE PROCEDEN? MODO DE OBTENCIÓN FUENTES DE PROCEDENCIA (%) Vacunas no contabilizadas 678 NCEs Y NBEs 26 NCEs Y NBEs 2011 “To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem Datos recopilados por el autor

12 NBEs no contabilizadas
¿DE DONDE PROCEDEN? ORIGEN-DISEÑO 99 NCEs LANZADOS (UNID) NBEs no contabilizadas J. R. Proudfoot en “Analogue-based Drug Discovery” J. Fischer, R. Ganellin Eds. Wiley-VCH (2006) pag 25

13 NCEs y NBEs “To Market, to Market” Ann. Rep. Med. Chem Datos recopilados por el autor.

14 PROCEDENCIA NCEs y NBEs
“To market, to market” Ann. Rep. Med. Chem Datos recopilados por el autor

15 FARMACOS APROBADOS POR LA FDA
Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

16 FARMACOS APROBADOS POR LA FDA
RAZONES DE LA ALTA CIFRA DE ADMISIONES: Mejor interacción FDA-Empresas a lo largo del desarrollo Mejor calidad de las propuestas Menos fármacos “Me Too” 20 de los aprobados son “first in class” Mejores balances riesgo-beneficio Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

17 FARMACOS APROBADOS POR LA FDA
Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.  

18 FARMACOS APROBADOS POR LA FDA
Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.   Pertuzumab PERJETA Roche Cancer de mama

19 DESARROLLO DE FARMACOS
PRODUCTOS 250 5 1 DESCUBRIMIENTO F. PRECLINICA F. CLINICA I F. CLINICA II F. CLINICA III REGISTRO C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999)

20 PATENTES FDA G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 274

21 Nig, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10.
CICLO DE VIDA DE UN FARMACO Nig, R. “Drugs: from discovery to approval” Wiley-Liss 2004, pag 10. DESARROLLO FIN PATENTE LANZAMIENTO RECUPERACION COMPETIDOR A B Agen1 Agen2 Agen3

22 D C B A Ag1 Ag2 Ag3 Ag4 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A
ANALOGOS MEJORADOS D C B A Ag1 GENERICOS Ag2 Ag3 FARMACO ORIGINAL Ag4

23 DESARROLLO DE FARMACOS
COSTE DE LAS FASES B. G. Reuben y H. A. Wittcoff “Pharmaceutical Chemicals in Perspective”

24 COSTE I+D/FARMACO Coste medio, antes de impuestos, del desarrollo de un fármaco (NCE), en el momento de su aprobación J. A. DiMasi et al, J. Health Economics, 2003, 22, 151

25 COSTE I+D/FARMACO En 2003 1 FARMACO 802 M$-897 M$ 1 FARMACO=40 F16
Ezzel, C., “The price of pills”, Scientific American, 2003, July, 25.

26 COSTE I+D/FARMACO En 2007 1 FARMACO 800 M€ 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

27 APROBADOS POR LA FDA (1950-2008)
NUEVOS FARMACOS APROBADOS POR LA FDA ( ) B. Munos, Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8, 950.

28 COSTE I+D/FARMACO En 2007 1 FARMACO 800 M€ 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380
Del Arco, S., “La industria farmacéutica estornuda”, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

29 COMO SOBREVIVIR EN ESTE MERCADO.....
SUBCONTRATAS A B C NICHOS MERCADO FUSION INTEGRACION COSTES I+D AUMENTAN COSTES DE PRODUCCION AUM. (LA GESTION DE LA CALIDAD ES CARA…) BENEFICIOS LIMITADOS (NADIE QUIERE PAGAR MAS DE LO DEBIDO) SECTORES DE POBLACION SIN ACCESO A LAS NUEVAS TERAPIAS REDUCCION DE COSTES

30 INDUSTRIA FARMACEUTICA
MEGALABORATORIOS COMPRAS Y FUSIONES EN 2010 7.100 M$ M$ 4.000 M$ 3.300 M$ 2.900 M$

31 INDUSTRIA FARMACEUTICA
MEGALABORATORIOS PHARMACIA UPJOHN (1995) PHARMACIA-UPJOHN MONSANTO (1999) PFIZER INC. PHARMACIA CORP. WARNER-LAMBERT (2000) PFIZER INC. (2003) PFIZER WYETH $ (2009)

32 INDUSTRIA FARMACEUTICA
MEGALABORATORIOS SANOFI SANOFI-WINTHROP SYNTHELABO (1999) SANOFI-SYNTHELABO FISONS AVENTIS (2004) RHONE-POULENC R (1995) SANOFI-AVENTIS STERLING W (1992)

33 MERCADO FARMACEUTICO 10 PRIMEROS PAISES (JUL 2007-JUN 2008)
SOBRE UN MERCADO MUNDIAL DE MILLONES $ S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15

34 MERCADO FARMACEUTICO. 10 “BLOCKBUSTERS” (JUL 2011-JUN 2012)
34 R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20

35 MERCADO FARMACEUTICO 10 “BLOCKBUSTERS” (JUL 2011-JUN 2012)
R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20 35

36 MERCADO FARMACEUTICO “BLOCKBUSTERS”
¿QUE ES UN FARMACO “BLOCKBUSTER”? UN FARMACO QUE VENDE 1000 MILL. $/AÑO 37% DE LAS VENTAS EN EL PERIODO 101 FARMACOS CON VENTAS SOBRE 1000 M $ 35 CON VENTAS SOBRE 2000 M $ 16 SOBREPASAN LOS 3000 M $ PFIZER ESTA, EN 2011 ENFOCANDO SUS ACTIVIDADES I+D HACIA LA OBTENCION DE “MEDICAMENTOS DIFERENCIADOS” J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, 17 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

37 MERCADO FARMACEUTICO “PATENT CLIFF”
SALIDA DE PATENTE DIC 2011 DESCENSO DE VENTAS % PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE OCT 2011 DESCENSO DE VENTAS % PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE MAR 2012 DESCENSO DE VENTAS % PRIMER TRIMESTRE 2012 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, 15-20

38 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 1 2001 EN AGOSTO, BAYER HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE LIPOBAY.... (Rhabdomyolisis) EN SEPTIEMBRE, POR TEMOR AL ANTRAX, RECUPERO LO PERDIDO GRACIAS A CIPROFLOXACINO

39 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 2 2004 EN SEPTIEMBRE MERCK HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE VIOXX UN INHIBIDOR DE COX-2 (ANTIINFLAMATORIO) QUE PRODUCE AUMENTO DE RIESGO DE ATAQUE CARDIACO A FINALES DE AÑO, LA REVISION SOBRE PRODUCTOS ANALOGOS HA PRODUCIDO LA REVISION DE BEXTRA, UN PRODUCTO DE PFIZER Y HA FORZADO LA INTRODUC- CION DE INFORMACION ADICIONAL EN SUS RECOMENDACIONES

40 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES...
CASO 3 2005 GRIPE AVIAR Las acciones de Roche se dispararon. Mientras la compañía ha ido mejorando la síntesis entre

41 CONTROL POST MARKETING
2010 Antidabético oral lanzado en Europa en 2000 Disminuye resistencia a insulina en diabetes tipo II estudios muestran indicios de que aumenta el riesgo cardiovascular. Sept. 2010 EMEA retira el producto del mercado FDA lo retira en 2011 B. Erickson , Chem. Eng. & News 26 Jul. 2009 C. Drahl, Chem. Eng. & News 26 Jul. 2010 El Pais, 29 Sept. 2010

42 D C B A Ag1 Ag2 Ag3 Ag4 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A
ANALOGOS MEJORADOS D C B A Ag1 GENERICOS Ag2 Ag3 FARMACO ORIGINAL Ag4

43 VIDA UTIL DE UN FARMACO.... O QUE SON LOS GENERICOS
Gemfibrozilo (Warner-Lambert, 1978) regula trigliceridos en sangre Coste/año 1.038 $ LOPID Gemfibrozilo generico 156 $ A. Maureen Rouhi, Chem. Eng. News Sept , p. 37

44 FARMACOS Y MEDICAMENTOS
GENERICOS EN ESPAÑA “Catalogo de Especialidades Farmacéuticas” CGCOF ( )

45 MERCADO FARMACEUTICO:
GENERICOS EN EUROPA %CRECIMIENTO VENTAS GENERICOS MEDICAMENTOS GENERICOS %MERCADO Alemania ,1 Austria ,5 Belgica ,6 Dinamarca ,3 España ,2 Francia ,9 Holanda ,1 Irlanda ,4 Italia ,5 Reino Unido ,6 M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37

46 MERCADO FARMACEUTICO: % CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003
S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19

47 . PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE
C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

48 . PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE
C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

49 VENTAS DE PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE
1000 M$ por ventas ultimo año R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

50 CONTROL SOBRE GENERICOS
2010 Una inspección de las autoridades europeas (API committee of European Chem. Industry Council) revela que el fabricante falsificó los registros de producción y obliga a Acino a retirar lotes del producto por valor de 3,3M $ Genérico en Europa desde 2009 En USA sale de patente en 2011 Lo fabrica Acino en Suiza Compra el fármaco a Glochem,(India) 50 J. F. Tremblay, Chem. & Eng. News, 23 Ago. 2010, pag 23

51 COMPAÑIAS CON MAS VENTAS
MERCADO FARMACEUTICO COMPAÑIAS CON MAS VENTAS (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, 15-20

52 LAS MALAS PRACTICAS TIENEN CONSECUENCIAS...
MULTAS FDA POR USOS OFF-LABEL Compañía Multa Fármacos Fecha TAP Pharm. P. 875 M$ Lupron Oct 2001 Pfizer (W.L.) 430 M$ Neurontin May 2004 Serono 704 M$ Serostim Oct 2005 Shering-P. 435 M$ Temodar Ago 2006 Cephalon 425 M$ Actig, Gabitril Provigil Sep 2008 Pfizer 2.300 M$ Bextra, Celebrex Sep 2009 Eli Lilly & Co 1.400 M$ Zyprexa Novartis 422 M$ Diovan, Exforge, Sandostatin… Sep 2010 Jesse C. Vivian, US Pharm. 2011;36,58-62.  

53 CONCLUSIONES EL MERCADO FARMACEUTICO SE ESTRUCTURA
DE LA MANERA SIGUIENTE: 1) GRANDES MULTINACIONALES (CADA VEZ MAS GRANDES) EXPLOTAN “FARMACOS DE MARCA” INNOVADORES 2) EMPRESAS MAS PEQUEÑAS EXPLOTAN FARMACOS GENERICOS MAS CONSERVADORES (EMERGENTES) 3) EL DESARROLLO DE UN FARMACO INNOVADOR ES CADA VEZ MAS CARO Y ARRIESGADO, 4) LOS BIOFARMACOS, AREA EMERGENTE 5) LAS REACCIONES ADVERSAS Y EL PRECIO DE LOS NUEVOS FARMACOS, GENERAN MALA IMAGEN DE ESTA INDUSTRIA

54 2011 Cierra su centro de I+D en Sandwich (U.K.) lo que
MEGALABORATORIOS 2011 Cierra su centro de I+D en Sandwich (U.K.) lo que implica perdida de empleos Elimina 25% de los empleos en su centro de Groton, Connecticut (USA) Cierra sus proyectos en: Centrándose en: Alergia y Medicina Neurociencias S. Respiratorio, Cardiovascular Medicina Interna Enf. Metabolicas y Endocrinas Oligonucleótidos Inflamacion e Inmunología Reparación tisular Oncología Antimicrobianos Vacunas R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

55 Lpath, ant. monoclonal uso oftalmológico
MEGALABORATORIOS Acuerdos con: Lpath, ant. monoclonal uso oftalmológico Phylogica, descubrimiento vacunas peptídicas GlycoMimetics, candidato para crisis vaso-oclusivas Adquisición de: Excaliard Pharmaceuticals, desarrollo de farmacos para tratar fibrosis dermatologica. (ATORVASTATINA) LIPITOR SE HACE GENERICO R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

56 MEGALABORATORIOS

57 MEGALABORATORIOS 2011 5 aprobaciones FDA de nuevos productos
Entre ellos: COMPARTIDO R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

58 International Chemical Investors Group
MEGALABORATORIOS 2009 completó la compra de 2010 redujo 6300 puestos de trabajo 2011 Vende planta de péptidos en Boulder (Colorado) Comprada por International Chemical Investors Group R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

59 PROYECTO INVESTIGACION SOBRE RNAI 500 MILLONES DE $ INCLUYENDO
MEGALABORATORIOS PROYECTO INVESTIGACION SOBRE RNAI 500 MILLONES DE $ INCLUYENDO M$ por tecnología de M$ por compra de 2011 Transfiere proyecto A cambio 10% acciones R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18