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1 Depto de Química Orgánica Universidad de Alcalá Cap. 1 EL FARMACO.

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1 1 Depto de Química Orgánica Universidad de Alcalá Cap. 1 EL FARMACO

2 2 CUANDO SE DISPENSA UN MEDICAMENTO ¿QUE HAY DENTRO DE EL? CUANDO SE DISPENSA UN MEDICAMENTO ¿QUE HAY DENTRO DE EL?

3 3 El componente principal FARMACO Nombre sistemático D.C.I. MEDICAMENTO N. COMERCIAL Lipitor (PFIZER) Acido 7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)- 5-isopropil-pirrol-1-il]-3R,5R-dihydroxi-heptanoico, sal cálcica Atorvastatina (hipocolesterolemiante)

4 4 DESARROLLO DE FARMACOS OBJETIVO TERAPEUTICO EMPRESA OBJETIVO TERAPEUTICO EMPRESA DESCUBRI- MIENTO Modelos in vitro (automatización) DESCUBRI- MIENTO Modelos in vitro (automatización) PRECLINICA ADMET Farmacodinamia PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO D. QUIMICO Diseño fármacos D. QUIMICO Diseño fármacos D. QUIMICO Síntesis fármacos D. QUIMICO Síntesis fármacos D. QUIMICO GMP D. ANALITICO GMP D. GALENICO GMP A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th ed. 2009, AÑOS 3-4 AÑOS 5-7 AÑOS 1-3 AÑOS H. F. PATENTE F. CLINICA I F. CLINICA II F. CLINICA III F. CLINICA IV

5 5 REGISTRO Autoridades sanitarias REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th ed. 2009, 268 GCP F. CLINICA I 1 AÑO VOL. GCP F. CLINICA I 1 AÑO VOL. FASES CLINICAS. DETALLE GCP F. CLINICA IIa,b 2 AÑOS CIENTOS PAC. GCP F. CLINICA IIa,b 2 AÑOS CIENTOS PAC. GCP F. CLINICA IIIa,b 3 AÑOS MILES PAC. GCP F. CLINICA IIIa,b 3 AÑOS MILES PAC. GCP F. CLINICA IV AÑOS DE USO GCP F. CLINICA IV AÑOS DE USO

6 6 PRECLINICA ADMET Farmacodinamia PRECLINICA ADMET Farmacodinamia REGISTRO Autoridades sanitarias REGISTRO Autoridades sanitarias MERCADO G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th ed. 2009, 268 F. CLINICA I F. CLINICA II F. CLINICA III F. CLINICA IV REGULATORY AFFAIRS FDA (Food and Drug Administration) EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) *Investigational Exemption to a New Drug Application (FDA) **Investigational Medicinal Product (EMEA) ***New Drug Application (FDA) ****Marketing Authorizaton Application (EMEA) IND* ó IMP** NDA*** ó MAA**** Un NDA típico consta de volumenes de 400 pag cada uno

7 7

8 8 Robots para síntesis y valoración biológica MINIATURIZACION MUCHAS MUESTRAS DIVERSIDAD AUTOMATIZACION Y RAPIDEZ PROCESADO RAPIDO DE DATOS Merck, instalación para ensayos automatizados (Holanda, 2013)

9 9 Reactor de Planta Piloto POCOS PRODUCTOS LOTES PEQUEÑOS ESTUDIOS EN ANIMAL ENTERO GESTION DE CALIDAD

10 10 Estudios en humanos Sintesis bajo GMPs

11 11 FUENTES DE PROCEDENCIA (%) Vacunas no contabilizadas To Market, to Market Ann. Rep. Medicinal Chem Datos recopilados por el autor ¿DE DONDE PROCEDEN? MODO DE OBTENCIÓN 678 NCEs Y NBEs NCEs Y NBEs 2011

12 12 99 NCEs LANZADOS (UNID) NBEs no contabilizadas J. R. Proudfoot en Analogue-based Drug Discovery J. Fischer, R. Ganellin Eds. Wiley-VCH (2006) pag 25 ¿DE DONDE PROCEDEN? ORIGEN-DISEÑO

13 To Market, to Market Ann. Rep. Med. Chem Datos recopilados por el autor. NCEs y NBEs

14 To market, to market Ann. Rep. Med. Chem Datos recopilados por el autor PROCEDENCIA NCEs y NBEs

15 15 Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12, FARMACOS APROBADOS POR LA FDA

16 16 Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12, FARMACOS APROBADOS POR LA FDA RAZONES DE LA ALTA CIFRA DE ADMISIONES: Mejor interacción FDA-Empresas a lo largo del desarrollo Mejor calidad de las propuestas Menos fármacos Me Too 20 de los aprobados son first in class Mejores balances riesgo-beneficio

17 17 FARMACOS APROBADOS POR LA FDA Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.

18 18 Pertuzumab PERJETA Roche Cancer de mama FARMACOS APROBADOS POR LA FDA Mullard, A., Nature Rev. Drug Disc. 2013;12,87-90.

19 19 C. Littlehales, Modern Drug Discovery 21, Jan-Feb (1999) DESARROLLO DE FARMACOS PRODUCTOS REGISTRO F. CLINICA III F. CLINICA III F. CLINICA II F. CLINICA II F. CLINICA I F. CLINICA I DESCUBRIMIENTO DESCUBRIMIENTO F. PRECLINICA

20 20 PATENTES FDA G. L. Patrick An Introduction to Medicinal Chemistry 4th ed. 2009, 274

21 21 CICLO DE VIDA DE UN FARMACO Nig, R. Drugs: from discovery to approval Wiley-Liss 2004, pag 10. DESARROLLO FIN PATENTE LANZAMIENTO RECUPERACION COMPETIDOR A B Agen1 Agen2 Agen3

22 22 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A A Ag1 D C B Ag4 Ag3 Ag2 FARMACO ORIGINAL ANALOGOS MEJORADOS GENERICOS

23 23 DESARROLLO DE FARMACOS COSTE DE LAS FASES B. G. Reuben y H. A. Wittcoff Pharmaceutical Chemicals in Perspective

24 24 Coste medio, antes de impuestos, del desarrollo de un fármaco (NCE), en el momento de su aprobación J. A. DiMasi et al, J. Health Economics, 2003, 22, 151 COSTE I+D/FARMACO

25 25 Ezzel, C., The price of pills, Scientific American, 2003, July, 25. COSTE I+D/FARMACO En FARMACO 802 M$-897 M$ 1 FARMACO=40 F16

26 26 Del Arco, S., La industria farmacéutica estornuda, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5. COSTE I+D/FARMACO En FARMACO 800 M 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380

27 27 B. Munos, Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8, 950. NUEVOS FARMACOS APROBADOS POR LA FDA ( )

28 28 COSTE I+D/FARMACO En FARMACO 800 M 1 FARMACO = 3 AIRBUS 380 En FARMACO 3911 M 1 FARMACO = 15 AIRBUS 380 Del Arco, S., La industria farmacéutica estornuda, El Pais Negocios, 2007, 8 de julio, pag 5.

29 29 COSTES I+D AUMENTAN COSTES DE PRODUCCION AUM. (LA GESTION DE LA CALIDAD ES CARA…) BENEFICIOS LIMITADOS (NADIE QUIERE PAGAR MAS DE LO DEBIDO) SECTORES DE POBLACION SIN ACCESO A LAS NUEVAS TERAPIAS COMO SOBREVIVIR EN ESTE MERCADO..... REDUCCION DE COSTES A SUBCONTRATAS BC NICHOS MERCADO FUSION INTEGRACION

30 30 INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS M$ M$ M$ M$ M$ COMPRAS Y FUSIONES EN 2010

31 31 INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS PHARMACIA PHARMACIA-UPJOHN MONSANTO (1999) PHARMACIA CORP. PFIZER INC. PFIZER INC. (2003) WARNER-LAMBERT (2000) PFIZER UPJOHN (1995) WYETH $ (2009)

32 32 INDUSTRIA FARMACEUTICA MEGALABORATORIOS SANOFI SANOFI-WINTHROP SYNTHELABO (1999) SANOFI-SYNTHELABO FISONS AVENTIS (2004) RHONE-POULENC R (1995) SANOFI-AVENTIS STERLING W (1992)

33 33 MERCADO FARMACEUTICO 10 PRIMEROS PAISES (JUL 2007-JUN 2008) SOBRE UN MERCADO MUNDIAL DE MILLONES $ S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 1 Dec. 2008, pag 15

34 34 MERCADO FARMACEUTICO. 10 BLOCKBUSTERS (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20

35 35 MERCADO FARMACEUTICO 10 BLOCKBUSTERS (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem & Eng News, 10 Dec. 2012, 15-20

36 36 MERCADO FARMACEUTICO BLOCKBUSTERS J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, 17 ¿QUE ES UN FARMACO BLOCKBUSTER? UN FARMACO QUE VENDE 1000 MILL. $/AÑO 37% DE LAS VENTAS EN EL PERIODO FARMACOS CON VENTAS SOBRE 1000 M $ 35 CON VENTAS SOBRE 2000 M $ 16 SOBREPASAN LOS 3000 M $ PFIZER ESTA, EN 2011 ENFOCANDO SUS ACTIVIDADES I+D HACIA LA OBTENCION DE MEDICAMENTOS DIFERENCIADOS R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

37 37 MERCADO FARMACEUTICO PATENT CLIFF R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, SALIDA DE PATENTE DIC 2011 DESCENSO DE VENTAS 42% PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE OCT 2011 DESCENSO DE VENTAS 56% PRIMER TRIMESTRE 2012 SALIDA DE PATENTE MAR 2012 DESCENSO DE VENTAS 25% PRIMER TRIMESTRE 2012

38 38 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 1 EN AGOSTO, BAYER HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE LIPOBAY.... (Rhabdomyolisis) EN SEPTIEMBRE, POR TEMOR AL ANTRAX, RECUPERO LO PERDIDO GRACIAS A CIPROFLOXACINO 2001

39 39 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 2 EN SEPTIEMBRE MERCK HUNDIO EL VALOR DE SUS ACCIONES POR CAUSA DE VIOXX UN INHIBIDOR DE COX-2 (ANTIINFLAMATORIO) QUE PRODUCE AUMENTO DE RIESGO DE ATAQUE CARDIACO A FINALES DE AÑO, LA REVISION SOBRE PRODUCTOS ANALOGOS HA PRODUCIDO LA REVISION DE BEXTRA, UN PRODUCTO DE PFIZER Y HA FORZADO LA INTRODUC- CION DE INFORMACION ADICIONAL EN SUS RECOMENDACIONES 2004

40 40 EFECTOS DE LOS FARMACOS SOBRE EL VALOR DE LAS ACCIONES... CASO 3 GRIPE AVIAR Las acciones de Roche se dispararon. Mientras la compañía ha ido mejorando la síntesis entre

41 41 B. Erickson, Chem. Eng. & News 26 Jul C. Drahl, Chem. Eng. & News 26 Jul El Pais, 29 Sept CONTROL POST MARKETING Antidabético oral lanzado en Europa en 2000 Disminuye resistencia a insulina en diabetes tipo II estudios muestran indicios de que aumenta el riesgo cardiovascular. Sept EMEA retira el producto del mercado FDA lo retira en

42 42 MEDICAMENTOS GENERICOS FIN DE PATENTE DE A A Ag1 D C B Ag4 Ag3 Ag2 FARMACO ORIGINAL ANALOGOS MEJORADOS GENERICOS

43 43 VIDA UTIL DE UN FARMACO.... O QUE SON LOS GENERICOS A. Maureen Rouhi, Chem. Eng. News Sept , p. 37 Gemfibrozilo (Warner-Lambert, 1978) regula trigliceridos en sangre 156 $ Coste/año $ LOPID Gemfibrozilo generico

44 44 Catalogo de Especialidades Farmacéuticas CGCOF ( ) FARMACOS Y MEDICAMENTOS GENERICOS EN ESPAÑA

45 45 MERCADO FARMACEUTICO: GENERICOS EN EUROPA M. Rohui, Chem. & Eng. News, 23 Sept. 2002, pag 37 %CRECIMIENTO VENTAS GENERICOS MEDICAMENTOSGENERICOS%MERCADO Alemania ,1 Austria ,5 Belgica ,6 Dinamarca 8 412,3 España ,2 Francia ,9 Holanda10 712,1 Irlanda ,4 Italia ,5 Reino Unido ,6

46 46 MERCADO FARMACEUTICO: % CRECIMIENTO MERCADO GENERICOS 2003 S. Class, Chem. & Eng. News, 6 Dec. 2004, pag 19

47 47. PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

48 48. PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE C. Harrison, Nature Rev. Drug Disc. 2011,10, 12-3

49 49 VENTAS DE PRODUCTOS QUE SALEN DE PATENTE 1000 M$ por ventas ultimo año R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18

50 50 J. F. Tremblay, Chem. & Eng. News, 23 Ago. 2010, pag 23 CONTROL SOBRE GENERICOS Genérico en Europa desde 2009 En USA sale de patente en 2011 Lo fabrica Acino en Suiza Compra el fármaco a Glochem,(India) Una inspección de las autoridades europeas (API committee of European Chem. Industry Council) revela que el fabricante falsificó los registros de producción y obliga a Acino a retirar lotes del producto por valor de 3,3M $ 2010

51 51 MERCADO FARMACEUTICO COMPAÑIAS CON MAS VENTAS (JUL 2011-JUN 2012) R. Mullin, Chem. & Eng. News, 10 Dec. 2012, 15-20

52 52 LAS MALAS PRACTICAS TIENEN CONSECUENCIAS... Jesse C. Vivian, US Pharm. 2011;36, CompañíaMultaFármacosFecha TAP Pharm. P.875 M$LupronOct 2001 Pfizer (W.L.)430 M$NeurontinMay 2004 Serono704 M$SerostimOct 2005 Shering-P.435 M$TemodarAgo 2006 Cephalon425 M$Actig, Gabitril Provigil Sep 2008 Pfizer M$Bextra, Celebrex Sep 2009 Eli Lilly & Co1.400 M$ZyprexaSep 2009 Novartis422 M$Diovan, Exforge, Sandostatin… Sep 2010 MULTAS FDA POR USOS OFF-LABEL

53 53 CONCLUSIONES EL MERCADO FARMACEUTICO SE ESTRUCTURA DE LA MANERA SIGUIENTE: 1) GRANDES MULTINACIONALES (CADA VEZ MAS GRANDES) EXPLOTAN FARMACOS DE MARCA INNOVADORES 2) EMPRESAS MAS PEQUEÑAS EXPLOTAN FARMACOS GENERICOS MAS CONSERVADORES (EMERGENTES) 3) EL DESARROLLO DE UN FARMACO INNOVADOR ES CADA VEZ MAS CARO Y ARRIESGADO, 4) LOS BIOFARMACOS, AREA EMERGENTE 5) LAS REACCIONES ADVERSAS Y EL PRECIO DE LOS NUEVOS FARMACOS, GENERAN MALA IMAGEN DE ESTA INDUSTRIA

54 Cierra sus proyectos en:Centrándose en: Alergia y MedicinaNeurociencias S. Respiratorio, Cardiovascular Medicina InternaEnf. Metabolicas y Endocrinas OligonucleótidosInflamacion e Inmunología Reparación tisularOncología AntimicrobianosVacunas 54 MEGALABORATORIOS R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, Cierra su centro de I+D en Sandwich (U.K.) lo que implica perdida de empleos Elimina 25% de los empleos en su centro de Groton, Connecticut (USA)

55 55 MEGALABORATORIOS R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, Acuerdos con: Lpath, ant. monoclonal uso oftalmológico Phylogica, descubrimiento vacunas peptídicas GlycoMimetics, candidato para crisis vaso-oclusivas Adquisición de: Excaliard Pharmaceuticals, desarrollo de farmacos para tratar fibrosis dermatologica. (ATORVASTATINA) LIPITOR SE HACE GENERICO

56 56 MEGALABORATORIOS

57 57 R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, MEGALABORATORIOS aprobaciones FDA de nuevos productos Entre ellos: COMPARTIDO

58 completó la compra de 2011 Vende planta de péptidos en Boulder (Colorado) MEGALABORATORIOS Comprada por International Chemical Investors Group R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, redujo 6300 puestos de trabajo

59 59 PROYECTO INVESTIGACION SOBRE RNAI 500 MILLONES DE $ INCLUYENDO M$ por tecnología de M$ por compra de 2011 Transfiere proyecto A cambio 10% acciones MEGALABORATORIOS R. Mullin, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2011, 12-18


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