Variabilidad de genes del metabolismo de la vitamina D asociada con la infección por VIH y progresión a sida Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i.

Presentación del tema: "Variabilidad de genes del metabolismo de la vitamina D asociada con la infección por VIH y progresión a sida Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i."— Transcripción de la presentación:

1 Variabilidad de genes del metabolismo de la vitamina D asociada con la infección por VIH y progresión a sida Gema Nieto, Manuel Sánchez, Ana Velasco i Joan Fibla Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques-IRB Lleida Universitat de Lleida

2 Acción pleiotrópica de la vitamina D

3 Vitamin D biosynthesis

4 The genomic actions of vitamin D are mediated by VDR
synthesis transport Activation of Vitamin D responsive genes Receptor binding Repression of Vitamin D responsive genes x VDRE

5

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7 VD y sistema immune Modulación del balance Th1/Th2 Respuesta innata
Desplazamiento  Th2 Respuesta innata Inhibición síntesis defensinas Inhibición maduración macrofagos y DCs

8 variability and disease
Autoimmunty Vitamin D Receptor variability and disease

9 1-a-Hydroxilase (CYP27B1) variability and disease
Autoimmunty 1-a-Hydroxilase (CYP27B1) variability and disease

10 VDR Gene structure and disease associated variants
A1012G Poly A

11 VDR variants: Genotype vs. Phenotype
Causative variants? Cdx: G allele diminished Cdx2 transcription factor binding A1012G: lost of GATA binding site Fok I: 424 aa VDR (F allele) interacts more efficiently with transcription factor TFIIB Functional interaction between polymorphisms Marker variants? Bsm I & Poly A: mRNA stability is larger in Bsm I “B” allele than in BsmI “b” allele? Haplotype BS vs. haplotype bL

12 Arquitectura de transmisión región VDR

13 CYP27B1 genetic variants

14 Arquitectura de transmisión región CYP27B1

15 HIV-1 primary infection and disease progression to AIDS
vs. VDR CYP27B1

16 Vitamina D & infecció VIH
Vitamina D i sistema immune: Resposta innata i vitamina D Maduració cèl.lules dendrítiques (DC) Balanç Th1 Th2- (desplaçament Th2) Síntesis local de vitamina D per macròfags i DC Virus VIH Inducció de resposta Th1 Inducció mantinguda de resposta immune VD i replicació viral Activació LTR viral per VD VD i SIDA Disfuncions metabolisme VD durant la infecció Interaccions tractament i metabolisme VD Variants VDR i infeccions Tuberculosis Lepra

17 Variabilitat fenotípica en la infecció per VIH-1
Variabilitat en la susceptibilitat a la infecció Variabilitat en la progressió clínica Individus exposats no infectats Ritme de progressió: Progressors ràpids Progressors lents No progressors Infeccions oportunistes Quin paper juga el fons genètic de l'hoste en aquesta variabilitat?

18 VDR polymorphisms & HIV-1 primary infection
Cohorts considered At-risk HIV-1 uninfected subjets Males IDU subjects Risk behaviour Markers of exposure (CCR5, Hepatitis C) HIV-1 infected cohort Healthy control subjects

19 Patró de blocs en les cohorts analitzades
At-risk HIV-1 uninfected Healthy controls HIV-1 infected

20 VDR risk genotypes for HIV-1 infection

21 Combined risk genotypes & HIV-1 infection

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23 Concluding remarks VDR genotypes are associated with HIV-1 primary infection VDR haplotypes and diplotypes associated with: Protection Risk What about disease progression…?

24 AIDS disease progression in HIV seropositive patients

25 Disease progression: VDR & CYP27B1
SERLAC cohort 179 HIV-infected patients HIV positive test prior 1987 Disease Progression: Drop T-CD4 cell counts under 200/mL AIDS progression according to: CDC 1993 Incorporates AIDS-related diseases and CD4 cell counts under 200

26 VDR and CYP27B1 variants tested

27 Genotype association with AIDS CDC 1993 outcome

28 Disease progression rates vs. VDR (rs1544410)

29 Disease progression rates vs. CYP27B1 (rs464653)

30 Disease progression rates vs. VDR-CYP27B1
(NRG) (LRG) (HRG)

31 Combined genotype association with AIDS CDC 1993 outcome

32 VDR diplotype status distribution

33 Haplotips VDR i progressió

34 Functional effects of associated genotypes
Testing immune related differences among VDR variants Th1 / Th2 response In HIV patients and control subjects Levels of correceptor expression In HIV patients T lymphocytes In control subjects Macrophages Dendritic cells

35 Fondo Bsm_A/A Polarización Th2 Fondo Bsm_G/G CCR5 CCR5 libre ??

36 DC maturation & VD

37 G/G A/A

38 G/G A/A

39 La inhibición por VD de la maduración de DC es dependiente del genotipo VDR
La capacidad para montar una respuesta Th1 adecuada estará comprometida en un fondo Bsm_A/A

40 Corolario Hipótesis La acción inmunomoduladora mediada por vitamina D seria desfavorable en el contexto de la infección por VIH Los genotipos asociados con infección y progresión corresponden a aquellos que median con una mayor eficiencia dicha acción

41 Colaboracions establertes
Teresa Puig, Unitat VIH-sida Hospital Universitari Arnau de Bilanova, Lleida Montse Planas, Hospital Clínic de Barcelona Benito Regueiro, Hospital Universitario de Santiago de Compostela Antonio Caruz, Facultad de Ciencias Universidad de Jaén Juan Antonio Pineda. Hospital Valme de Sevilla Red de Investigación en SIDA (RIS)

42 L’equip D… Unitat de Genètica Humana
Manuel Sánchez Ana Velasco Gema Nieto Yolanda Barber Lídia Piedrafita David Argiles Joan Fibla Unitat de Genètica Humana Dep. de Ciencies Mèdiques Bàsiques IRB-Lleida Universitat de Lleida