Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico

Presentación del tema: "Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico"— Transcripción de la presentación:

1 Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico
Adaptada de Marco Pavesi Statistics Manager Almirall, S.A.

2 ¿Qué es un Ensayo Clínico (EC)?
INTRODUCCIÓN ¿Qué es un Ensayo Clínico (EC)?

3 Introducción “The aim of any Clinical Trial should be to obtain a truthful answer to a relevant medical issue. This requires that the conclusions be based on an unbiased assessment of objective evidence rather than on a subjective compilation of clinical opinion.” (Stuart J. Pocock: “Clinical Trials. A practical approach”. Wiley, 1983)

4 Introducción Un EC es un experimento. Por tanto, tenemos que aplicar el método científico: Formulación precisa de preguntas y objetivos. Rigor en el desarrollo del EC Publicidad de todos los métodos, técnicas procedimientos y resultados del EC. Cumplimiento de criterios y requisitos especificados por la autoridad científica (reguladora).

5 Introducción El método científico aplicado a un EC:
OBJETIVO DEL EC (hipótesis específicas) DISEÑO DEL EC (protocolo) DESARROLLO DEL EC (organización rigurosa) ANÁLISIS DE LOS DATOS (técnicas estadísticas) CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los resultados)

6 Desarrollo clínico y fases de un proyecto

7 Personal que participa en un EC (I)
Investigación clínica - Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinación del EC en el proyecto de desarrollo clínico. - Responsable del Ensayo Clínico (REC) ==> Escribe el protocolo y el Informe Final y supervisa todo el desarrollo del EC. - Clinical Research Associate (CRA) ==> Monitoriza o coordina la monitorización y la logística del EC.

8 Personal que participa en un EC
Biometría, Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y ‘queries’. Biometría, Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis.

9 Personal que participa en un EC
Farmacovigilancia (FV) ==> Investigación sobre los Acontecimientos Adversos aparecidos durante o después de un EC (relación con el tratamiento, tratamiento requerido, evolución y desenlace). Comunicación a la autoridad reguladora. Elaboración de informes clínicos de FV.

10 Personal que participa en un EC
Gestión económica ==> Contratos y relaciones jurídicas con centros, personal investigador y empresas externas especializadas en investigación clínica (Contract Research Organizations: CROs). Gestión Logística: Búsqueda y selección de CROs, laboratorios, centros etc. para la externalización de tareas.

11 Core-activities en un EC
Actividades de importancia central, no siempre externalizables: Protocolo del EC Diseño estadístico Cálculo del tamaño muestral Farmacovigilancia

12 Actividades externalizables
Actividades generalmente externalizables a una CRO en un EC: Monitorización Plan de análisis estadístico Gestión de datos Programación estadística Informe final El personal “interno” del EC es responsable de los contactos con las CROs correspondientes (“interfaces”).

13 Fases de un ensayo clínico
• Diseño : Aprobación del outline - Aprobación del protocolo Preparación Fase Experimental : Aprobación del protocolo - 1er. sujeto/paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto/paciente randomizado Tratamiento : Último sujeto/paciente - Última visita último sujeto/paciente Cierre Base de Datos : Última visita último sujeto/paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadísticos preliminares/definitivos Informe Final : Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Preparación Fase Experimental Reclutamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares definitivos Informe Final Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

14 Ensayo Clínico: el protocolo

15 Diseño del EC: outline Responsabilidad: RCP, REC, EST
Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: 1) ¿Qué pacientes (sujetos) incluimos? 2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos? 3) ¿Cómo se valorará la respuesta?

16 Protocolo de un EC Responsabilidad: REC, CRA, EST, GD
Aspectos fundamentales: Es un MANUAL DE OPERACIONES del EC Contiene una justificación científica del EC. Define claramente objetivos y diseño del EC. Cumple con criterios éticos.

17 Protocolo de un EC: contenidos principales
Justificación y objetivos generales Objetivos específicos Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y desviaciones de protocolo Plan de administración del tratamiento Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes) Diseño del EC Aleatorización de los sujetos y consentimiento informado Tamaño de la muestra del EC Monitorización del EC Recogida y gestión de los datos del EC Plan de análisis estadístico de los datos Personal responsable del EC

18 Protocolo de un EC: proceso de elaboración
Investigación Clínica - Estadística - Gestión de datos Borrador del protocolo Apartados estadísticos y de gestión de datos del protocolo Protocolo Comité de revisión Aprobación Preparación FE

19 Protocolo - Estadística Investigación - Gestión de Clínica datos
- Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) - Cuaderno diario del sujeto / paciente - Randomización de los sujetos / pacientes

20 Apartados del protocolo
Apartados con implicaciones estadísticas Apartados puramente estadísticos

21 Apartados del protocolo (I)
Apartados con implicaciones estadísticas: Objetivos Características Diseño Variables (pto. de vista clínico) Aleatorización (randomización)

22 Objetivos Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridad
Seguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Búsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones etc.

23 Características del EC
Fase del estudio: I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico Randomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego Tiempo de duración del tratamiento Diseño

24 Diseño del EC Paralelo randomizado Cruzado randomizado
Dosis escalonada Paralelo randomizado a dosis escalonada

25 Variables (definición clínica)
Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables económicas

26 Randomización Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.

27 Apartados del protocolo (II)
Apartados puramente estadísticos: Predeterminación del tamaño muestral Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Tratamiento de los missing data Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Métodos / modelos estadísticos

28 Cálculo del tamaño muestral
Conocimientos necesarios: Las características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) La magnitud del efecto del tratamiento a detectar La variabilidad de las observaciones Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (, , y 1-) La fórmula o metodología que se va a utilizar La tasa de pérdidas de seguimiento

29 Poblaciones de análisis
En el protocolo se especifican los grupos o poblaciones de sujetos en las que se basará el análisis estadístico: Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. Población de Seguridad (Safety Set).

30 Variables (definición estadística)
Ejemplo: DEFINICIÓN CLÍNICA Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. DEFINICIÓN ESTADÍSTICA Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP) a las 6 semanas de tratamiento

31 Métodos Estadísticos Hipótesis (nula y alternativa) unilateral/bilateral Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos Protección de la tasa global del error de Tipo I () debido a múltiples tests / comparaciones

32 Métodos / Modelos La variable EGDP será analizada mediante el
siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) (refs.): Dyij = m + aj + b Xij0 + eij donde, Dyij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS) en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el fármaco j m es la media global aj es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) b es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP Xij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente i eij es el término del error [N(0, s2e)]

33 Protocolo: gestión de datos
En el apartado de gestión de datos del protocolo, se especifican: Archivo de la base de datos del ensayo clínico Procedimiento que se va a seguir para la entrada de los datos Gestión de las queries Diccionarios que se van a utilizar para la codificación Trazabilidad de los cambios en la base de datos Control de calidad de la base de datos Exportación de la base de datos a estadística

34 Preparación de la fase experimental

35 Preparación de la fase experimental
Antes del inicio de la inclusión de sujetos: Diseño de la base de datos Plan de gestión de datos Creación de la base de datos Creación de las pantallas para la entrada de datos Validación de la base de datos

36 Plan de gestión de datos
Cuaderno de recogida de datos (CRD) Cuaderno de recogida de datos (CRD) anotado Descripción de las tablas o paneles Lista de códigos Codificación Plan de validación (filtros y su ejecución) Plan de control de calidad Exportación de la base de datos Responsabilidades

37 Cuaderno de recogida de datos

38 CRD anotado DEMOG DOB SEX M 1 2 RACE F 3 4 5 RACEOTH

39 Estructura de la base de datos

40 Base de datos STUDY: Identificación del ensayo clínico CENTRE: Centro
INVNO: Número de investigador para un determinado centro PATNO: Numero de paciente para un determinado centro VISITNO: Número de visita VISITID: Identificación de la visita PAGE: Número de página del CRD SEX: Sexo RACE: Raza

41 Ejemplos de filtros y listados

42 Validación de la base de datos
Una vez creada la base de datos y las pantallas para la entrada de los datos: Definición de dos pacientes ficticios (dummy patients) Entrada de los datos de estos dos pacientes Ejecución de los filtros y listados Si se detectan errores en: Diseño de la base de datos Los programas de los filtros se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes ficticios y se ejecutan de nuevo los filtros Si no se detectan errores, la base de datos está validada y preparada para le entrada de datos

43 Fase experimental

44 Fase experimental Durante y/o una vez terminada la monitorización:
Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF Tracking) Entrada de los datos Validación de los datos Queries y listados Codificación Data Blind Review

45 Flujo de trabajo: Papel
CRF en papel Entrada de datos Doble entrada Queries Validación de los datos Investigador Corrección de los errores Cierre de la base de datos Análisis estadístico Papel Sistema informático

46 Flujo de trabajo: sistemas “remotos”
CRF electrónico Investigador Validación de los datos Queries Corrección de los errores Cierre de la base de datos Análisis estadístico Verificación automática Sistema informático

47 Control de los CRD El monitor envía las hojas de los cuadernos de recogida de datos (CRD) a Gestión de Datos Gestión de Datos controla para cada paciente: Visitas / hojas del CRD Hojas / visitas del CRD pendientes de recibir Entrada de los datos Reconstrucción de los cuadernos de recogida de datos

48 Control de los CRD Verde: Hojas recibidas
Blanco: Hojas pendientes de recibir X: Paciente que ha abandonado el estudio

49 Entrada de datos Primer entrador: entrada de los datos del CRD
Segundo entrador (experto): entrada de los datos del CRD En caso de discrepancia, decide el segundo Si hay discrepancias entre el primer y segundo entrador, resuelve las mismas el Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Manager)

50 Validación de los datos
Se ejecutan los filtros estructurales y de consistencia Se generan las queries: Estructurales: Son resueltas por el Gestor de Datos Clínicos Clínicas: Responsable del Ensayo Clínico Investigador

51 Queries FILTRO Q5: Edad > ó = 18 . Query si Edad < 18.

52 Corrección de los errores
Se envía la query al investigador El investigador resuelve la query y la devuelve al promotor del estudio El Gestor de Datos Clínicos: Corrige el dato erróneo de la base de datos

53 Codificación

54 Codificación: ejemplo

55 Cierre de la base de datos

56 Control de calidad Se debe realizar antes del cierre de la base de datos Comparación de la base de datos versus los cuadernos de recogida de datos originales en papel Se verifica: 100% de las variables críticas: Acontecimientos adversos, Evaluación final, Administración de la medicación del estudio, Variable(s) Principal(es), etc. 10% de los cuadernos de recogida de datos La tasa de error que se debe alcanzar antes del cierre de la base de datos es: 0% para los datos críticos 0.1% o menor para los datos no críticos

57 Cierre de la base de datos
Flujo de las bases de datos Bases de datos estadísticas: SAS datasets Clinical Data Manager (CDM)

58 Blind Review The checking and assessment of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind, for the purpose of finalising the planned analysis.

59 Blind Review (II) Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en ICHE9) Calidad de los datos Desviaciones del protocolo Definición de las poblaciones “Validación” de modelos estadísticos Patrón de Missings Interacción lugar*tratamiento: Evaluación de incluir efecto centro, país o región… Asunciones estadísticas

60 DATA BLIND REVIEW REPORT
Blind Review (III) DATA BLIND REVIEW REPORT 1. AIM OF THE MEETING 2. ANALYSIS SETS 3. DEFINITIONS 3.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS 3.2 ITT POPULATION EXCLUSIONS 3.3 MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP POPULATION EXCLUSIONS 4. STATISTICAL ANALYSIS

61 DATA BLIND REVIEW REPORT (cont)
Blind Review (IV) DATA BLIND REVIEW REPORT (cont) 5. BLIND DATA REVIEW MEETING ASSESSMENTS 5.1 SAFETY POPULATION EXCLUSIONS: 5.2 ITT EXCLUSIONS: 5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS: 5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS: 6. CONCLUSIONS: PATIENTS’ ASSIGNMENT TO ANALYSIS POPULATIONS Appendix I: Analysis Sets Appendix II: Patients’ exclusion from analysis sets. Protocol violations / deviations.

62 Per Protocol Exclusion (PPE)
Description Violation Protocol Violation (PV) Per Protocol Exclusion (PPE) Minor Major Age below 40 years  PV Smoking history <10 pack-years PPE QTcF > 450 msec (males) or QTcF > 470 (females) in any of the ECGs pre-dose (Visits 0 or pre-dose Visit 1) Conditions which could affect the drug response: … Other prohibited medical conditions Less than 80% of the total compliance… Patients with exacerbations during treatment ….. NA

63 Plan de análisis estadístico (PAE)
Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimental Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Formato de las tablas, gráficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del código de randomización

64 Ejemplo de SAP 1. Study personnel 2. Scope of the Analysis Plan
3. Software Methods 4. Study Design 5. Study Objectives 6. Justification of Sample Size 7. Randomisation Procedure 8. Diagram of Scheduled activities 9. Protocol deviations 10. Statistical Analysis 10.1 General Remarks 10.2 Analysis populations 10.3 Handling of missing data 10.4 Demographic and Background CharacteristicS Treatment Compliance

65 Ejemplo de SAP 10.5 Efficacy Variables 10.6 Safety Variables
Primary Efficacy Variable Secondary Efficacy Variables Additional efficacy variables 10.6 Safety Variables 10.7 Pharmacokinetic (PK) parameters 10.8 Computation of Derived Variables Demographic and baseline variables Derived efficacy variables Changes from baseline Other efficacy variables Derived safety variables Baseline measurements Derived ECG parameters Additional efficacy variables Additional Safety variables

66 Ejemplo de SAP 10.9 Statistical Analysis of Efficacy Variables
Analysis of the Primary Efficacy Variabl Exploratory subgroup analyses for the main efficacy variable Analysis of Secondary Efficacy Variable Analysis of additional efficacy variables 10.10 Statistical Analysis of Safety Variables ECGs Quantitative assessment Qualitative assessments Adverse Events Vital Signs Quantitative assessments Notable changes Laboratory tests Quantitative assessment Qualitative assessment Other Safety analyses

67 Ejemplo de SAP 10.11 Changes to the planned analysis made before unblinding Interim Analysis not performed. Repetition of screening visits. Demographic and Background characteristics. Handling of repeated laboratory test data 10.12 Additional statistical analyses 11. Tables 12. Figures 13. Listings 14. References 15. List of abbreviations and definition of terms 16. Appendix 1: Table shells 17. Appendix 2: SAS program for the xxx

68 PROGRAMACIÓN

69 Programación estadística
Plan de programación estadística (PPE) Elaboración durante la preparación de la fase experimental

70 Programas PAE Programas
Los programas de SAS se elaboran a partir de la especificaciones del PAE Proceso: Análisis y traducción a SAS PAE Programas

71 Programas Ejecución de prueba de los programas: Documentación
Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el ciego) Documentación Descripción de la función que realiza cada módulo del programa Punto del PAE a que corresponde cada módulo Validación Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer Trazabilidad de los programas

72 Programing Report 1. PROTOCOL TITLE: 2. SIGNATURE PAGE
3. TABLE OF CONTENTS 3.1. REPORT: VOLUME 1 3.2. FINAL VERSION OF THE STATISTICAL ANALYSIS PLAN: VOLUME 2 3.3. DOCUMENTATION ON THE VALIDATION OF THE STATISTICAL PROGRAMS AND MACROS: VOLUME 3 4. INTRODUCTION 5. EXECUTION OF SAS PROGRAM 5.1. GENERAL REQUIREMENTS 5.2. PATHS SETTINGS Examples for running the SAS programs and how to modify the setting macro variables: 5.3. STRUCTURE OF DIRECTORIES 5.4. FILES: PROGRAMS, DATASETS, RESULTS 5.5. ORDER OF EXECUTION 5.6. FLOW CHART FOR PROGRAM EXECUTION 5.7. OUTPUTS OF THE PROGRAMS

73 Programing Report (II)
6. PROGRAMS 6.1. GENERAL SETTING FOR PROGRAMS EXECUTION: INI.SAS 6.2. GENERATION OF THE DATASETS File proceso.sas Subroutines for Proceso.sas Formats.sas 6.3. ANALYSIS First Step: File Tables.SAS Second Step: File Figures.SAS Third Step: File Listings.SAS Subroutines for tables, figures and listings Tables subroutines Figures subroutines Listings subroutines

74 Programing Report (III)
7. MACROS 8. VALIDATION 9. DATABASE DOCUMENTATION 9.1. LIBRARY PATH: 9.2. APPENDIX I: BASIC INFORMATION ON THE DATABASE 9.3. APPENDIX II: CONTENTS OF THE DATABASE

75 RESULTADOS PRELIMINARES / DEFINITIVOS

76 Resultados preliminares / definitivos
Estadística / Programación Apertura del ciego Revisión de resultados preliminares y definitivos Modificaciones requeridas por estadístico y responsable del ensayo clínico Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos) Validar los programas Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer Trazabilidad de los programas Elaboración y aprobación del informe estadístico Resultados definitivos

77 Resultados preliminares / definitivos
Programación Ejecución de los programas - Tablas y gráficos - Listados Biometría Estadística Gestión de Datos Bases de datos estadísticas Área de Estasística Área de Programación Clinical Data Manager (CDM) Data Base Administrator Clinical Data Estadística (DBA) Coordinator (CDC)

78 INFORME ESTADÍSTICO

79 Informe estadístico Decripción de los resultados del análisis estadísticos Apartados: - Resumen - Introducción - Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio - Resultados - Conclusiones - Referencias - Tablas, análisis estadísticos y gráficos La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica

80 INFORME FINAL

81 Informe final Estadística Investigación Clínica Informe final
Informe estadístico - Análisis estadísticos - Tablas Estadística Clínica + Estadística Informe final

82 Seguimiento de la información
EECC de larga duración y multicéntricos Estudio de tratamientos que reducen la mortalidad o el riesgo de enfermedadgrave EECC con pacientes a riesgo de AAs graves Necesidad de información sobre resultados inesperados de un EC Seguimiento independiente del EC

83 Seguimiento de la información
Supervisión independiente de un EC: Seguridad de los participantes en el EC Garantías de validez científica del EC (análisis intermedios). Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia)

84 Seguimiento de la información
Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Criterios de composición: Experiencia en EECC Conocimientos específicos Ningún conflicto de intereses

85 Seguimiento de la información
Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Composición: Expertos clínicos en áreas de interés Bioestadístico (experto en EECC y métodos secuenciales) Experto en ética biomédica Individuos comunes no participantes en el EC (población estudiada)

86 Seguimiento de la información
Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Composición: Al menos 3 miembros (cuantos menos posible) Miembros sin conflictos de intereses (no investigadores del EC) El promotor propone la composición del IDMC.

87 Seguimiento de la información
Comités Indep.de Monitorización (Indep. Data Monitoring Committees, IDMCs) Actividades: Dirigidas por PNTs propios Plan de reuniones y actividades Análisis intermedios de eficacia y/o seguridad Acceso a la información por razones de proyecto Seguimiento de la conducta del EC Decisión sobre la finalización de un EC (early stop)