Universidad de Costa Rica Farmacología Clínica 1 – HSJD Seminario “Efectos adversos de medicamentos” Tutor: Dr. Arguedas Aldo Carvajal Abril Rodríguez.

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1 Universidad de Costa Rica Farmacología Clínica 1 – HSJD Seminario “Efectos adversos de medicamentos” Tutor: Dr. Arguedas Aldo Carvajal Abril Rodríguez Mario Escalante Tatiana Víquez Francisco Ramírez

2 INTRODUCCION Reacciones adversas a medicamentos (RAM) Problemática de salud pública 6.5% de todas las admisiones hospitalarias Cuarta causa de muerte en Estados Unidos y Canadá Sexta causa a nivel mundial Hacker, M. (2009). Chapter 13: Adverse drug reactions. Pharmacology: Principles and Practice. Elsevier:

3 CONCEPTOS IMPORTANTES
Reacción adversa a medicamento Reacción adversa inesperada Medicamento Producto farmacéutico, utilizado en o sobre el cuerpo humano para la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades o para la modificación de funciones fisiológicas Respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada y que se produce con las dosis normalmente utilizadas en el hombre y que esté relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento Una reacción adversa, cuya naturaleza o intensidad no es consistente con la información local o la autorización de comercialización, o bien no es esperable por las características farmacológicas del medicamento Uppsala Monitoring Center, World Health Organization. Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un centro de farmacovigilancia. Uppsala: WHO; 2001.

4 CONCEPTOS IMPORTANTES
Experiencia adversa Efecto Colateral Evento adverso serio Cualquier suceso médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento pero que no tiene necesariamente una relación causal con dicho tratamiento Cualquier efecto no intencionado de un producto farmacéutico que se produzca con dosis normalmente utilizadas en el hombre, y que esté relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento Cualquier evento médico adverso que a cualquier dosis provoque la muerte, requiera admisión en un hospital o prolongue la estancia hospitalaria, resulte en discapacidad persistente o significativa o amenace con la vida del paciente Uppsala Monitoring Center, World Health Organization. Vigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un centro de farmacovigilancia. Uppsala: WHO; 2001.

5 Diagnóstico Asociación en el tiempo Información existente sobre RAM
Plausibilidad médica o farmacológica Diagnóstico diferencial Suspensión o reducción de dosis Reintroducción o aumento de dosis Interacciones Scott, S., Thompson, J. (2014). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 15(5). Farcas, A., Bojita, M. (2009). Adverse drug reactions in clinical practice: a causality of assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of Gastrointestinal and Liver Disease 18 (3):

6 Tomar en cuenta Definitiva Probable Posible Improbable
Condicional/No clasificada No evaluable/Inclasificable Trontell, A. (2014). Expecting the Unexpected — Drug Safety, Pharmacovigilance, and the Prepared Mind. New England Journal Of Medicine 351 (14).

7 Scott, S. , Thompson, J. (2014). Adverse drug reactions
Scott, S., Thompson, J. (2014). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 15(5).

8 REACCIONES TIPO A Augmented

9 A Dosis dependiente Comunes Predecibles
Severidad leve pero alta morbilidad Relacionadas con efectos farmacológicos A Farcas, A., Bojita, M. (2009). Adverse drug reactions in clinical practice: a causality of assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of Gastrointestinal and Liver Disease 18 (3):

10 CONSIDERACIONES Dos tipos Altas dosis:
Reacción primaria debido a una exageración de la respuesta clínica esperada Reacción secundaria: No se relacionan directamente al efecto deseado de la droga Altas dosis: Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7).

11 EJEMPLOS Y MANEJO Citotóxicos: Mielosupresión  Predecible
AINES no selectivos: Gastropatía reactiva Común Opiaceos: Constipación  Alta morbilidad ADTs: Efectos AC  Relacionado con efecto f. AG: Nefrotoxicidad  Dosis dependiente Digoxina: Intoxicación  Índice terapéutico estrecho Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7). Hacker, M. (2009). Chapter 13: Adverse drug reactions. Pharmacology: Principles and Practice. Elsevier:

12 Paciente masculino, 63 años
Paciente masculino, 63 años. Portador de enfermedad de Parkinson desde hace 20 años, en tratamiento con: levodopa C 250 a una dosis diaria de 625 mg y selegilina 10 mg/día. En los días previos a la consulta su médico le indica buspirona 10 mg/día como ansiolítico. Motivo de consulta: Ingresa al servicio de emergencia por cuadro de 24 horas de evolución de alteraciones de la conducta y alucinaciones visuales. Examen físico: vigil, desorientado en tiempo y espacio, mutismo. Pupilas midriáticas. Rigidez axial. Temblor de reposo en miembros superiores y en boca. Febril 38º5 C axilar. Importante sudoración. Incontinencia urinaria. Cardiovascular: con ritmo regular de 80 lat/min. Presión arterial: 150/90 mmHg. CPK elevadas y TAC normal. Rodriguez S, Fernandes S, Burger M. (2005) Síndrome serotoninérgico: a propósito de dos casos clínicos reportados al Centro Nacional de Farmacovigilancia. Rev. Méd. Urug. [online]. vol.21, n.1, pp

13 SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
Triada <24h Alteración de la conciencia Trastornos musculares (rigidez, temblores) Hiperactividad autonómica Aumento de serotonina en el SNC (5-HT1A/5-HT2A) a) A dosis terapéuticas en asociación de dos fármacos similares (selegilina, + buspirona + levodopa) b) Cuando no se respetan los plazos de suspensión de un antidepresivo para iniciar otro. c) Sobredosis de fármacos serotoninérgicos. e) Interacciones farmacocinéticas: inhibidores de la enzima citocromo-oxidasa P 450 hepática. Manejo Rodriguez S, Fernandes S, Burger M. (2005) Síndrome serotoninérgico: a propósito de dos casos clínicos reportados al Centro Nacional de Farmacovigilancia. Rev. Méd. Urug. [online]. vol.21, n.1, pp

14 REACCIONES TIPO B Bizarre

15 No relacionadas con efectos farmacológicos
Dosis independiente Poco comunes No predecibles Alta mortalidad No relacionadas con efectos farmacológicos B Farcas, A., Bojita, M. (2009). Adverse drug reactions in clinical practice: a causality of assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of Gastrointestinal and Liver Disease 18 (3):

16 Hipersensibilidad alérgica Reacción idiosincrática
Farcas, A., Bojita, M. (2009). Adverse drug reactions in clinical practice: a causality of assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of Gastrointestinal and Liver Disease 18 (3):

17 REACCIONES IDIOSINCRATICAS
Efectos farmacológicos distintos Genotipo Predisposición genética Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7).

18 EJEMPLO AD Exposición a: Succinilcolina Anestésicos fluorinados
Hipertermia maligna AD Exposición a: Succinilcolina Anestésicos fluorinados Velasquez, H., Cuervo, J. (1995).Hipertermia maligna: reporte de un caso. Rev Col Anest 23 (1).

19 OTROS Apnea prolongada por succinilcolina: Porfiria hepática:
Variantes en colinesterasas plasmática Porfiria hepática: Barbitúricos Fenitoína Carbamazepina Rifampicina Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7).

20 DICLOFENACO Usos Hepatotoxicidad idiosincrática
Formación de metabolitos reactivos Metabolismo por isoformas del P450 Preponderancia de inductores del P450 Usos Hepatotoxicidad idiosincrática Tardía (4-6 semanas después) Rash, fiebre y/o eosinofilia Desconoce mecanismo Hacker, M. (2009). Chapter 13: Adverse drug reactions. Pharmacology: Principles and Practice. Elsevier:

21 REACCIONES INMUNOALERGICAS

22

23 Tipo II Anemia hemolítica: metildopa
Leucopenia, agranulocitosis: fenotiazinas, carbimazol, clozapina Trombocitopenia: heparinas, tiazidas Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7).

24 Tipo III: Penicilinas Eritromicina Nitrofurantoína Vasculitis
Glomerulonefritis Penicilinas Eritromicina Nitrofurantoína Calvey, N. (2008). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 9 (7).

25 Tipo IV 24-48 horas Eritema, induración

26 Masculino, 35 años, conocido sano, quien tuvo un accidente automovilístico y presentó múltiples fracturas en la maxila y mandíbula y un daño esplénico, por lo que fue dirigido a sala de operaciones y se le realizó una embolización esplénica. Posteriormente al procedimiento, se le indicó cefazolina sódica 4 g/día y diclofenaco sódico 150 mg/día para el control de la infección y el dolor. Tres días después presenta fiebre alta (38-40), con máculas y placas eritematosas en su cuerpo y erosión de la mucosa oral. Se descontinúa la cefazolina y se continúa con el diclofenaco para el dolor. El paciente sigue desarrollando nuevas lesiones y hasta el sexto día se descontinúa el diclofenaco. Existía la sospecha clínica de síndrome de Steven Johnson y se comprobó con una biopsia de piel. Seunaga, H., Saijo, H., Hoshi, K., Mori, Y, et al. (2015). Diclofenac sodium induced Stevens-Johnson syndrome in a hospitalized patient during treatment of splenic injury and mandibular fracture. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 27:

27

28 Steven Johnson: Antimicrobianos AINES Antiepilépticos
 Inicio de prednisolona mg/día

29 REACCIONES TIPO C Crónicas/Contínuas Relacionadas a dosis acumulativa
Bien comprendidas Fácilmente prevenibles Cambios adaptativos orgánicos

30 Resistencia progresiva
Corticoesteroides Disquinesia Tardía Dependencia Abstinencia Benzodiacepinas Opiáceos Rebote/Otras Isotretinoína Metrotexate

31 Femenina de 62 años, ama de casa, sin antecedentes relevantes, consulta en Junio del año 2000 por ansiedad, insomnio y dificultad para concentrarse. Adicionalmente, asocia episodios frecuentes de comportamiento agresivo. Posterior a evaluación neurológica, que incluyó investigación bioquímica, imagenológica y física, no se le encontró un trastorno orgánico. Se le inició terapia con Olanzapina a 10 mg/día con lo que la paciente rápidamente mejoró su sintomatología. Cuatro meses después, la paciente comienza a padecer de movimientos involuntarios ligeros en la lengua y mandíbula, los cuales fueron empeorando progresivamente por año y medio. En el 2002, es admitida al hospital por fuertes movimientos involuntarios de la lengua y mandíbula además de movimientos tipo corea en miembros superiores. Posterior a otra evaluación neurológica extensiva, es diagnosticada con disquinesia tardía inducida por medicamento. Se cambió su tratamiento a lorazepam además de administrarle vitamina E.

32 REACCIONES TIPO D Delayed Carcinogénesis Teratogénesis
Aparición retrasada Poco comunes

33 Defectos reproductivos
Teratogénesis Talidomida DES Transf. maligna Trasplantados Ciclofosfamida Triazicona Defectos reproductivos

34 Neonato de término, 1 día de edad, es admitido a UCI por microtia
Neonato de término, 1 día de edad, es admitido a UCI por microtia. Es el primer hijo de madre de 24 años con antecedente de uso de 10 mg de isotretinoína por aproximadamente 24 meses. Adicionalmente, reporta haber usado un DIU de cobre como método anticonceptivo durante ese mismo tiempo. Menciona historia de ciclos menstruales regulares. Dice haber descontinuado el tratamiento con isotretinoína aproximadamente 5 semanas previo a la concepción del paciente. Reporta cuidado prenatal normal y US de 10 y 20 semanas normales. No menciona datos de importancia con respecto al parto. TAC del hueso timpánico mostró atresia del CAE y dilatación de ambos vestíbulos.

35 REACCIONES TIPO E End of use Ocurren pronto al cese de las drogas
HTA rebote  clonidina Sd de abstinencia  opioides Insomnio y agitación  benzodiacepinas Isquemia miocárdica  beta bloqueadores Ejemplos: Scott, S., Thompson, J. (2014). Adverse drug reactions. Anaesthesia and intensive care medicine 15(5). Edwards R., Aronson, J. (2000). Adverse drug reactions: definitions, diagnosis and management. The Lancet 356:

36 Paciente femenina, 30 años, conocida asmática en control con salbutamol y beclometasona, quien consulta al SEM con un aumento rápido y progresivo de la disnea, tos, sibilancias y opresión torácica. Posteriormente refiere que su ella ha notado un aumento en su sintomatología desde hace 3 meses y que presentan síntomas continuos y alteraciones en sus actividades normales de la vida diaria por lo que posteriormente al manejo de su crisis de asma, se le agrega prednisona (1mg/kg) por 3 semanas. Paciente no fue informada de precauciones y después de 3 semanas, dejó de tomar la prednisona e inició con cansancio, dolores articulares y debilidad

37 30 mg de hidrocortisona/día VO por >2 semanas
Síntomas: cansancio, hipotensión arterial, dolores articulares, pérdida de peso MANEJO: suspender de forma gradual Arango, C., Campuzano, G., Latorre, G. (2009). Pruebas dinámicas en endocrinología: insuficiencia adrenal. Medicina & Laboratorio, 15 (5-6):

38 REACCIONES TIPO F Comunes Pueden ser dosis dependientes
Usualmente causadas por interacciones con otras drogas. Ejemplos: Inefectividad Resistencia de un micro organismo o tumor a la acción de la droga Tolerancia Taquifilaxia

39 El paciente recibía como tratamiento hospitalario para el dolor:
Paciente masculino de 47 años de edad con diagnóstico de cáncer de páncreas y metástasis hepáticas que presenta dolor refractario en hipocondrio derecho. El paciente recibía como tratamiento hospitalario para el dolor: Fentanilo transdérmico 25g/hora cada 72 h Morfina comprimidos de liberación normal 10 mg PRN (precisaba 6-7 /24 h) Paracetamol 1 g/8 h Prednisona 30mg/4h

40 El dolor no resolvía  Falla Ajustar dosis + oxicodona.
El tratamiento definitivo fue: Oxicodona 80 mg/8 h, Fentanilo 50g/72 h, Paracetamol 1 gr/8 h, Prednisona 50mg/24 h por la mañana y rifampicina 300 en desayuno.

41 Conclusiones Puesto que en medicina se usan gran cantidad de sustancias con fines diagnósticos o terapéuticos y estas eventualmente pueden ocasionar una RAM, es esencial que el médico conozca sobre este tema. Existe una serie de conceptos importantes sobre el tema que en muchas ocasiones son mal empleados en la práctica clínica, por lo tanto es importante estar familiarizado con estos para poder describir adecuadamente lo que sucede con el paciente y la sustancia en cuestión utilizando una terminología reconocida internacionalmente.

42 Conclusiones El diagnóstico de RAM en ocasiones es difícil, pero se debe tomar en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial de una patología y en caso de encontrar causalidad es importante clasificar el tipo de RAM para comunicarlo a la autoridad sanitaria correspondiente. Algunas veces esto no es posible. Hasta la fecha se han establecido 6 tipos de RAM, cada una con características propias con respecto a incidencia, severidad, morbimortalidad asociada y con una estrategia de manejo en particular que es importante conocer.

43 MUCHAS GRACIAS! Could you be more specific?