ORDENANDO los DESORDENES AFECTIVOS Clínica, biología y terapeútica

Presentación del tema: "ORDENANDO los DESORDENES AFECTIVOS Clínica, biología y terapeútica"— Transcripción de la presentación:

1 ORDENANDO los DESORDENES AFECTIVOS Clínica, biología y terapeútica
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

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3 EN UN PRIMER MOMENTO HISTÓRICO
Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psíquica menor. Decíamos ayer, que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio. Decíamos ayer, que no generaba discapacidad. Decíamos ayer, que cada episodio se restituía ad integrum.

4 Decíamos ayer, que el primer episodio
Decíamos ayer, que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. Decíamos ayer, que era rara la recurrencia. Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica.

5 Decíamos ayer, que era la resultante de una
Decíamos ayer, que era la resultante de una pugna entre estructuras de un "aparato psíquico" dividido en pronombres. Decíamos ayer, que era una distorsión de capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo. Decíamos ayer, que la depresión era una reacción vivencial.

6 Decíamos ayer, que el tratamiento eran solo por medio de psicoterapias profundas.
Decíamos ayer, que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética.

7 PERO, TAMBIÉN EN UN SEGUNDO MOMENTO HISTÓRICO
Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad puramente cerebral. Decíamos ayer, que era un disbalance cuantitativo de neurotransmisores. Decíamos ayer, que era puramente genética Decíamos ayer, que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno.

8 Decíamos ayer, que el tratamiento era sólo biológico.
Decíamos ayer, que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas

9 PERO, CONTRARIAMENTE AL "DICEBAMUS HESTERNA DIE…” DE FRAY LUIS DE LEON
en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas. y comenzamos a descubrir y describir complementariedades

10 SABEMOS HOY que los desórdenes afectivos se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por álgias, por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, hemodinámico, respiratorio y somatosensorial, además del SNC.

11 DECIMOS HOY, QUE LA DEPRESIÓN, O MEJOR DICHO LOS CUADROS DEPRESIVOS,
Son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable repercusión o gatillo psicosocial. Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia o la cronicidad. Pero no agotan su causalidad

12 POR ESTO NO ES UNA ENFERMEDAD CEREBRAL SINO MULTISISTÉMICA
La definiría como la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales. Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad.

13 PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

14 ALTERACIONES NEUROFISIOLÓGICAS
La depresión no psicótica presenta menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular En depresión psicótica se agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales Gonul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004

15 ALTERACIONES NEUROFISIOLOGICAS
Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de hipocampo izquierda TEC normaliza la imágen Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04 Menor tamaño hipofisario en bipolares que en unipolar es secundario a mayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 2001

16 PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

17 a) disminución del tono aminérgico
b) disminución de producción de FCN c)  aumento de la neurotoxicidad d)  disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal.

18 DISMINUCIÓN DEL TONO AMINÉRGICO
5HT y DEPRESION Disminución de síntomasmCPP Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR NA y DEPRESION Disminución atenuado de MOPEG Respuesta hormonal Clonidina GH chata Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2 PEPTIDOS y DEPRESION Hiperactividad CRH Hipoactividad GH, GnRH Hipoactividad TRH Lopez Mato A. PINE II, polemos 2004

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20 REPETICION DE EPISODIOS
ESTRÉS DEPRESIÓN  5HT  NA  Cortisol  Glutamato trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS trkB BDNF P Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

21 Factores genéticos y ambientales
Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

22 DISMINUCIÓN DE PRODUCCIÓN DE FACTORES DE CRECIMIENTO NEURALES (FCN)
La depresión afecta la producción y regulación de FCN en paralelo a la activación amínico (reparación neuronal mediante sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad y muerte). La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio.  

23 EL AUMENTO DE NEUROTOXICIDAD
Efecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad. ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , disminuyendo hiperactivación glutamatérgica

24 DISMINUCIÓN DE LA SINAPTOGÉNESIS, LA NEUROGÉNESIS Y MUERTE NEURONAL
El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesis provocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas psiconeuroinmunoendócrinas) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones

25 PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

26 EJE CLHHPA EN DEPRESIÓN
DST no supresor Carroll y Nemeroff CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización GCS R centrales

27 CRH: EFECTOS FISIOLÓGICOS
Anorexígeno. Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Sirinath; 83 Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86 Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83 Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87 Ansiogénico. Butler; 90 Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. ANTAGONISTAS: Corticostatinas

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29 DISFUNCION ADRENAL I Hiperactividad CLHHA por Receptores hipocampales desensibilizados - tipo I (cotidiano o de afrontamiento) - tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante exceso de cortisol

30 DISFUNCION ADRENAL II Hiperfunción del tono de vasopresina (media conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos), Disminución de secreción de ocitocina (responsable de las conductas de apego, de la adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo) Disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)

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32 PATOFISIOLOGIA Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

33 REACTIVIDAD ALTERNADA
Disfunción del SNA CLHHA Resistencia a la insulina DEPRESION Obesidad central RESP. CENTRALES EVOCADAS HPA SNA COMPORTAM. ALTERADOS Hipertensión Inflamación Activación plaquetaria TRASTORNOS AFECTIVOS Disf. Endotelial y ovárica densidad ósea REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS ESTRESORES Efectos somáticos

34 DEPRESIÓN Y METABOLISMO
La combinación de estrés crónico o depresión con altos niveles de GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono Dallman M.F., 04 Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica en las áreas cerebrales correspondientes a la motivación y recompensa Lindley S.E., 99

35 DEPRESIÓN Y METABOLISMO
Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad. Weber-Hamann B., 02 La insulinoresistencia y DBT se desencadenan en depresión, donde además hay mayor frecuencia de complicaciones en DBT De Groot M, 01. Desencadena alt. Plaq.,  ß-tromboglobulina y factor 4 plaquetario, y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa De Groot M, 01.

36 PATOFISIOLOGÍA: DEPRESIÓN
Alteración del SERT y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HT Schins A., 03 Aumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, y otras proteinas inflamatorias Anisman H, 02 El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un sinergismo inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemia) Esposito K, 02

37 DEPRESIÓN Y METABOLISMO
Asociada con disminución de la mineralización ósea, como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatorias. Lopez Mato, 03

38 RESUMEN DEPRESIÓN como enf. sistémica
Hiperactividad Eje Adrenal Hipofuncion Tiroidea Hipofuncion Somatotrofica Hipofuncion Gonadal Disfunción Del Sna Insulinoresitencia Obesidad Central Lopez Mato, 00

39 RESUMEN DEPRESIÓN como enf. sistémica
HTA Inflamación Activación Plaquetaria Disfunción Ovárica Disminución De Densidad Ósea Disfunción Inmune Lopez Mato, 00

40 Aumenta la percepción y la interocepción
La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo Aumenta la percepción y la interocepción El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción La depresión es sistémica. Lopez Mato, 02

41 CLINICA, BIOLOGIA y TERAPEUTICA DIFERENCIAL
Depresión melancólica Depresión reactiva Depresión psicótica Depresión atípica Depresión bipolar Distimia Depresión estacional

42 ES VALIDO EL CONCEPTO DE DEPRESIÓN MAYOR (DSM-IV) ?
“La depresión mayor no es una entidad diagnóstica.” “Es, en realidad, una pseudoentidad sin definición etiológica y consecuentemente inespecífica, que puede llevar a tratamientos también erróneos e inespecíficos”. Gordon Parker (2003)

43 Depresión melancólica
Depresión reactiva Depresión psicótica Depresión atípica Depresión bipolar Distimia Depresión estacional

44 DEPRESIÓN MELANCÓLICA

45 DEPRESIÓN MELANCÓLICA
Pérdida de interés o placer en las actividades o Falta de reactividad al entorno con al menos 3 de: Animo depresivo Empeoramiento matinal Despertar temprano Marcado retardo psicomotor o agitación Anorexia significativa y disminución de peso Inapropiado o excesivo sentimiento de culpa

46 DEPRESIÓN MELANCÓLICA Biología
Alteración de monoaminas y catabolitos Disminución de FCN y aumento NMDA Hiperactividad eje CHHA con DST positivo, cortisol (v) y CRH aumentado. Avance de fase de secreción hormonal con aumento de cortisol vespertino Alteraciones de otros ejes PINE Disminución respuesta inmune Disminución latencia REM

47 DEPRESIÓN MELANCÓLICA Tratamiento
ATD DUALES son de elección Para cuadros severos según síntomas predominantes triales TRICICLICOS o BUPROPION MAGIC BULLET: venlafaxina + BUPROPION Extrema anorexia e insomnio: mirtazapina TEC recurrencia de elección: LAMOTRIGINA o CARBAMAZEPINA ( no litio, no valproico, no AA) Lopez Mato, 04

48 DEPRESION REACTIVA

49 DEPRESIÓN REACTIVA Sintomatología depresiva de distinta severidad y duración Con claro gatillo en un hecho o vivencia situacional o externa Puede cristalizarse en una depresión endógena o endoreactiva

50 DEPRESIÓN REACTIVA. Biología
< alteración MOPEG urinario < alteración 5-HIAA en LCR > cortisol plasmático matinal < respuesta alterada TRH-TSH latencia REM normal >alteración prolactínica por stress <alteración respuesta inmune

51 DEPRESIÓN REACTIVA Tratamiento
PSICOTERAPIA cognitiva, IP, o sistémica SSRI o duales En caso de abuso de BDZ cambiar a SSRI o BUPROPION Si hay abuso de drogas legales, indicar BUPROPION Si hay recurrencia de LAMOTRIGINA, indicar más SSRI Lopez Mato, 2004

52 DEPRESION PSICOTICA

53 DEPRESIÓN PSICOTICA Clínica
Presencia de delirio y alucinaciones Ideación delirante congruente con el estado de ánimo: culpa, desesperanza, ruina, incurabilidad o muerte. Ideación delirante no congruente con el estado de ánimo: delirio persecutorio, inserción de pensamiento, broadcasting , delirio de control.

54 DEPRESIÓN PSICOTICA Clínica
Mayor alteración psicomotora. Mayor riesgo de suicidio. Mayor recurrencia y estabilidad diagnóstica.

55 DEPRESIÓN PSICOTICA Biología
> alteración de monoaminas > hiperactividad eje CLHH adrenal > plasma H.V.A (dopaminérgia) < actividad de la dopamina-β- HL hidroxilasa > disminución latencia REM

56 DEPRESIÓN PSICOTICA Tratamiento
Antipsicóticos atípicos son de elección Antidepresivos duales + AA Triciclicos mas AA o AT en bajas dosis SSRI en altas dosis más idem TEC Descartar depresión bipolar Lamotrigina es de elección: OFC

57 DEPRESIÓN ATÍPICA

58 DEPRESION ATIPICA Clínica
Reactividad del humor y Dos o más de: Aumento de apetito y peso Hipersomnia Sensación de pesadez en miembros Hiperreactividad e hipersensibilidad en las relaciones personales

59 DEPRESION ATIPICA Clínica
Los síntomas ansiosos son frecuentes pero inespecíficos No es sólo una forma menor de depresión mayor. Evolución persistente y crónica.

60 DEPRESIÓN ATÍPICA Biología
Alta concordancia en monocigotas DST hipersupresor Cortisol bajo con CRH bajo Alteraciones PINE menos frecuentes Latencia REM normal Alteraciones indólicas menores

61 DEPRESION ATIPICA Tratamiento
SSRI son de elección Duales o BUPROPION en caso de no respuesta TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA o carbamacepina en caso de recurrencia No litio, no valproico, cautela con AA

62 DISTIMIA Depresión subsindromática Animo depresivo crónico (dos años)
sin remisión significativa.

63 DISTIMIA Clínica Animo depresivo por lo menos dos años
Con al menos dos de: apetito disminuído o excesivo insomnio o hipersomnia baja energía o fatiga baja autoestima concentración disminuída o dificultad para tomar decisiones sentimientos de desesperanza

64 DISTIMIA Clínica Frecuentemente subdiagnósticada y subtratada.
Sin consenso si es una caracteropatía, una forma menor de depresión mayor o solo un cuadro prodrómico o residual Deterioro significativo de relaciones personales y sociales

65 DISTIMIA Biología Menor alteración de eje CLHHA
Menor alteración de curvas tiroideas Latencia REM acortada Disminución serotonina Alteración variable MOPEG Alteración FEA y AFA Alteración inmune más crónica y grave

66 DISTIMIA Tratamiento SSRI son de elección, pero respuesta terapeútica tardía más: Si es refractaria dar duales o BUPROPION Si hay caracteropatia, Milnacipran Si hay cuadro doloroso, Duloxetina Si hay inhibición o dependencia, BUPROPION Si hay depresión doble, duales ( TC y otros) más ATR (Carbamazepina, LAMOTRIGINA, topiramato, valproico, AA en bajas dosis etc) Lopez Mato, 2004

67 DEPRESION ESTACIONAL

68 DEPRESIÓN ESTACIONAL Clínica
Sintomatología depresiva con claro gatillo estacional Con predominio de: Disforia o labilidad del humor Hipersomnia Fatiga Aumento de apetito y de peso Apetencia exagerada por hidratos

69 DEPRESIÓN ESTACIONAL Biología
Aumento de cortisol en pl.y LCR Aumento de MOPEG urinario Disminución de serotonina pl. Aumento de melatonina Disminución de umbral para secreción de melatonina HIBERNACION

70 DEPRESIÓN ESTACIONAL Tratamiento
SSRI Luminoterapia Medidas Higienicodietéticas

71 EL ESPECTRO DE LAS DEPRESIONES CRONICAS Akiskal
Temperamento depresivo Distimia Síntomas residuales depresivos Depresión psicótica residual Episodio crónico de depresión mayor Depresión recurrente breve Ciclador rápido predominantemente depresivo Trastorno desadaptativo depresivo Enfermedades comorbida con ánimo depresivo Enfermedades físicas con ánimo depresivo

72 Vistas desde esta perspectiva, podemos graficar
la gravedad de los desórdenes afectivos y su sustrato biológico como una escalera de peldaños tradicionales de madera. El rellano, la parte más predominante de ella, es la depresión melancólica con el paciente agotado, sin energía descansando en él, indeciso, mirando hacia atrás con culpa e incapaz de continuar su viaje hacia un proyecto Lopez Mato, 2003

73 El escalón más alto sería la depresión psicótica;
y el más bajo la distimia, por presentar en exceso o en menor cuantía los síntomas anteriores. La depresión atípica es también el primer escalón pero de una escalera de material con escalones más pesados, más altos y con más carga. El paciente busca energía extra para poder comenzar a transitarla. Lopez Mato, 2003

74 Es una escalera mecánica que sube y baja paralela a la anterior
La depresión reactiva es el piso, donde se construyó la escalera y se puede comenzar a treparla o no de acuerdo al tiempo de evolución y adaptación. La depresión estacional también sería el primer escalón pero de una escalera de mármol, con alguien acostado acurrucado por el frío. La depresión bipolar es otra escalera, absolutamente distinta a la anterior. Es una escalera mecánica que sube y baja paralela a la anterior Lopez Mato, 2003

75 Depresión con al menos un episodio maníaco o hipomaníaco
DEPRESION BIPOLAR Depresión con al menos un episodio maníaco o hipomaníaco

76 DEPRESIÓN BIPOLAR Biología
Prevalencia bipolar : % unipolar: 5.2% Relación mujer-hombre bipolar : 1.2 % unipolar: 2.6% Mayor det. genética (monoc) bipolar: 65% unipolar: 14%

77 CUANTOS PACIENTES DEPRESIVOS SON SOFT BIPOLARS
% Akiskal and Mallya (1987) 50 Benazzi (2001, 2002 in press) 45-60 Allilaire et al (2001) 40 Angst et al (in press) 50

78 DEPRESIÓN BIPOLAR. Clínica
Mayor número de episodios Más labilidad del humor interepisódica Mayor probabilidad de fenómenos psicóticos Más retardo psicomotor Mejor respuesta a antirrecurrenciales que ATD

79 FRECUENCIA DE SÍNTOMAS DEPRESIVOS Maniacos-Hipomaniacos
Episodios mixtos 12% Semanas con sintomas 47% Semanas sin sintomas 53% Maniacos-Hipomaniacos 20% Depresivos 68% En 12.8 años de seguimiento los pacientes Bipolares experimentaron síntomas la mitad del tiempo Predominaron los síntomas depresivos 68% del tiempo estuvieron depresivos La depresión fue veces más frecuente que la manía El 90% tuvo al menos una semana de síntomas depresivos Es la depresión y no la manía, la que predice la mayor carga social de la enfermedad para el futuro. Judd et al. 2002

80 DEPRESIÓN BIPOLAR Biología
Menor recaptación de 5HT plaquetaria Hiperrespuesta TRH-TSH Menor NE plasmática Menor MOPEG urinario

81 QUE HACEMOS CON LA DB? Varias de las anteriores Solo antidepresivos?
Solo antirrecurrenciales? Antipsicóticos atípicos? Antirrecurrenciales más antidepresivos? Antidepresivos más antipsicóticos típicos o atípicos? Psicoeducación individual y familiar? Antirrecurrenciales más atípicos? Varias de las anteriores

82 PORCENTAJE DE PRESCRIPCIÓN DE MONOTERAPIA O COMBINACIONES EN DB
% of Patients NDTI 7/97-5/98.

83 LAMOTRIGINA EN DEPRESIÓN BIPOLAR
-20 -15 -10 -5 Change from Baseline (LOCF) in MADRS Calabrese JR, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(2):79-88. Lamotrigina 200 mg Weeks 7 1 2 3 4 5 6 * ** Placebo Lamotrigina 50 mg *p<.10 **p<.05

84 CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE DEPRESION BIPOLAR
BUENOS AIRES, AGOSTO 2005

85 ¿Existe un lugar todavía para la depresión unipolar?
Propuesta de consenso sobre Depresión Unipolar

86 MUCHAS GRACIAS por la paciencia..... (en nombre de la hipertímia)
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

87 Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras
La penicilina cura a los hombres pero sólo el vino los hace felices Fleming Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras Lopez Mato