Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos

Presentación del tema: "Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos"— Transcripción de la presentación:

1 Laboratorio de Química Medicinal y Heterocíclicos
“Un viaje desde la química medicinal a la química organofluorada” 26 de junio de 2012 CONPLEJO DE AUDITORIOS USB III Jornadas Galileanas Simón E. López Sección de Química Orgánica Departamento de Química Universidad Simón Bolívar

2 Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Ubicación: Piso 2, edificio de Química y Procesos Líneas de Investigación: . Diseño y Síntesis de nuevos compuestos con potencial actividad biológica: -Antimaláricos -Anticancerígenos -Antichagásicos -Antileishmania . Síntesis Orgánica: Nuevas metodologías sintéticas para la obtención de compuestos heterocíclicos. . Química Organofluorada

3 Dónde comenzó todo … Malaria: Un gran problema de salud pública
Infección parasitaria causada por el género Plasmodia Plasmodium (falciparum, vivax, malariae, ovale) > 300 millones de casos/año ~ 3 millones de muertes al año (mayoría niños <5 años de edad; 2003) Despliegue alarmanate de resistencia a los medicamentos tradicionales

4

5 Resistencia a Medicamentos tradicionales para combatir la Malaria (2003)

6 Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos: Fenotiazina-4-onas J. Med. Chem., 1997, 40,

7 Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos: Floxacrine Belg. Patent , Hoechst, Feb. 13, 1975. Kesten, S.J., et. al. J. Med. Chem., 1992, 35,

8 Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:

9 Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
Primeros Inhibidores no-peptídicos de Falcipaína

10 Diseño y Síntesis de Nuevos Fármacos Antimaláricos:
Síntesis de 1-Aril -4H- 1,4-Benzotiazinas Sustituídas (USB-S1, 1998)

11 Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas :
Phosp. Sulfur and Silicon, 1998, , 53-61

12 Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas:
Phosp. Sulfur and Silicon, 2000, 156, Magn. Res. Chem., 2000, 8,

13 Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Asistida por Microondas
López, S.E.; Salazar, J.; Rebollo, O.; Restrepo, J. J. Heterocycl. Chem.,2005, 42,

14 Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Desulfonación inesperada
Phosp. Sulfur and Silicon., 2001, 175, 87-97

15 Proyecto de Grado Lic. Química: Bianca Pérez (2006)
Síntesis de 4H-1,4-Benzotiazinas sustituídas: Hidrólisis del éster Proyecto de Grado Lic. Química: Bianca Pérez (2006)

16 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
Lic. Edgar A. Valverde

17 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico

18 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico

19 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico

20 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico

21 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
Análogos Deoxo de Isoquina Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB)

22 Síntesis de nuevas 4-aminoquinolinas con potencial antimalárico
Activitidad excelente en ratones infectados con Plasmodium Yoelli. Muy buena actividad inhibitoria De la -hematina Análogos Deoxo de Isoquina Lic. Edgar A. Valverde (resultados sin publicar) Colaboración en la Evaluación Biológica: -Prof.a. Lilian Spencer (Dep. Biología Celular, USB) - Prof. Timothy Egan (University of Cape Town, South-Africa)

23 Diseño y síntesis de derivados 1,4-Ftalacinas con potencial actividad Antichagas y Anti-Leishmania
Análogos Deoxo de I1,4-ftalacinas Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral en curso, USB) Colaboración en la Evaluación Biológica y Análisis de RMN: -Dr. Xenón Serrano (IDEA) -Dr. Jaime Charris (Facultad de Farmacia, UCV)

24 Diseño y síntesis de compuestos con potencial actividad anticancerígena
Synthesis of 2-aryl-4(3H)-quinazolines: potential cytotoxic-antitumoral compounds 2-aryl-4(1H)-quinolones 2-aryl-4(3H)-quinazolinones Potent Cytotoxic-antitumoral activity, Inhibitor of Tubulin Polymerization J. Chem. Res. (S), 2000, Heterocycl. Commun., 2001, 5,

25 (Polimnia fructicosa)
1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives 4(3H)-Quinazolinones Cytotoxic Activity Flavones Centaureidine (Polimnia fructicosa) Microtubule polymerization Inhibitors

26 1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide derivatives: Isosteric change
Restrepo, J.; Pérez. Y.; Salazar, J.; Charris, J.; Arvelo F.; López, S.E. Heterocycl Commun, 2006, 5, 341.

27 Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-benzothiadiazines López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J.; Salazar, J.; Charris, J.. J. Fluorine Chem. 2007, 128, 566. Review: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. J. Chem. Res., 2007, 497.

28 X= Br, Cl, F Restrepo, J; Ortiz, S.; Salazar, J; López, S.E. Phosp. Sulfur Silicon, 2011

29 Entry Base Amine (equiv) Solvent Temp (°C) Time (h) Yield (%) 1 K2CO3 1.5 DMF 110 30 - 2 DMAc 3 DMSO 4 K3PO4 100 24 < 10 5 None 90 20 80

30

31 Dr. Helen Restrepo

32 Colchicine Binding Pocket

33

34 Química Organofluorada: ¿Por qué Flúor?
. F: Elemento más electronegativo de la Tabla Periódica . Ocupa el lugar número 13 entre los elementos mas abundantes de la Tierra . Es el Halógeno más abundante . Sólo se conocen 12 productos naturales organofluorados versus 3500 compuestos naturales organohalogenados conocidos. . F disponible en la naturaleza….. Posee una baja solubilidad: Agua de mar (1,3 ppm F- vs. 19,000 ppm Cl-) O´Hagan, D.; Schaffrath, C.; Cobb, S.L.; Hamilton, J.T.G, Murphy, C.D. Nature, 2002, 416, 279 Flúor: Un sustituyente común en compuestos sintéticos con actividad biológica

35 Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal
20-25% de las moléculas utilizadas como principios activos farmacéuticos Contienen al menos un (1) átomo de Flúor en su Estructura Purser, S.; Moore, P.R.; Swallow, S.; Gouverneur, V. Chem. Soc. Rev., 2008, 37, . Ocurrencia of Flúor como sustituyente en Productos Farmacéuticos Comerciales se incrementó de un 2% (1970) a 20% (2006) . 30% en Productos Agroquímicos (2006). . En EEUU: 09 de 31 fármacos aprobados por la FDA in 2002 fueron compuestos con al menos 01 átomo de F en su estructura Isambor, C.; Hagan, D.O. J. Fluorine Chem., 2006, 127, 303.

36 Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (1-3 átomos de F)
Efavirenz (Bristol-Myers Squibb; CF3, antiviral HIV) Análogo de la Epotilona B (26,26,26-F3-12,13-Desoxiepotilona B ; CF3, anticancerígeno) Derivados del ácido shikímico (CHF o CF2, antibacterianos) 14-valerato de N-trifluoroacetil- doxorubicina (CF3, anticancerígeno)

37 Compuestos Organofluorados con Uso Medicinal (6-9 átomos de F)
Torcetrapib (Pfizer; potente inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol; posee 2 grupos CF3)

38 Efecto Estérico del Grupo Trifluorometilo
. Flúor: Radio de van der Waals superior en 20% al del Hidrógeno . Grupo CF3: volumen estimado basándose en la comparación de las barreras rotacionales a lo largo del eje bifenilo de diversos bifenilos 1,1´-sustituídos Figura 2. Barreras Rotacionales en torno al eje de bifenilos 13a-c y 14a-b. Leroux, F. ChemBioChem, 2004, 5,

39 Efecto Lipofílico del Grupo Trifluorometilo
grupo bis-trifluorometilfenilo mejora la penetración a través de la barrera hematoencefálica Aprepitant (Emend®, Merck; antiemético usado en quimioterapia, antagonista del receptor de neurokinina 1) Humphrey, J. M. Curr. Top. Med. Chem., 2003, 3, 1423–1435.

40 Puente de Hidrógeno con F:
Efecto sobre afinidad en receptores biológicos Cantacuzene, D.; Kirk, K. L.; McCulloh, D. H.; Creveling, C. R. Science, 1979, 204,

41 Efecto sobre el Metabolismo de Fármacos
Figura 10. Bloqueo de la hidroxilación aromática con sustituyentes fluorados

42 Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Síntesis de 2-trifluorometil-4(1H)-quinolonas 1-(aril sustituídas) utilizando cloruros trifluoroacetimidoilo J. Fluorine Chem. 2003, 120, 71-75

43 Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
¿Uso Potencial Agroquímico?

44 Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
J. Fluorine Chem., 2003, 124,

45 Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
¡Un solo paso! Lic. Angel Romero (Tesis Doctoral USB, en curso)

46 Grupo CF3: Experiencia en el Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Polyphosphoric acid Trimethylsilyl Ester: Useful Reagent for the preparation of trifluoromethyl substituted 1,2,4-benzothiadiazines a) López, S.E.; Pérez, Y.; Restrepo, J. ; Salazar, J. ; Charris, J. J. Fluorine. Chem., 2007, 128, ; b) Review Trifluoroacetylation in Organic Synthesis: López, S.E.; Restrepo, J.; Salazar, J. Curr. Org. Synth., 2010, 7,

47 Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Nuevos Agentes Trifluoroacetilantes Proyecto de Grado: Br. Tania Aguilera (Lic. Química,USB, en curso)

48 Grupo CF3: Nuevos Proyectos Lab. de Química Medicinal y Heterociclos
Síntesis de 2-trifluorometil-3-benzoil-indoles como Posibles fármacos citotóxicos-antitumorales Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 48, 5041 Proyecto de Grado: Br. Ehider Polanco (Lic. Química,USB, en curso)

49 Laboratorio de Química Medicinal y Heterociclos
Pregrado: Maria V. Godoy Carlos Canelón Edgar Valverde José Camacho Cicerón Yanez Oscar Rebollo Daniela Marcano Carolina Narvaez Henry Mora Audrye Martinez Alejandro Tse Ruth Molina Patricia Martínez Mariana Ferrer Henry Salazar Verónica Duran Claudia Machuca Luiney Sepúlveda Mónica Rosales Bianca Pérez COLABORACIÓN Prof. Jose Salazar (Dep. Chemistry, USB),Prof. Neudo Urdaneta (Dep. Chemistry, USB), Prof. Jaime E. Charris (Fac. Pharmacy, UCV), Prof. Jorge Angel (Dep. Chemistry, LUZ), Prof. Julio Herrera (USB), Prof. Diana Ajami (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Mary Gonzatti (Dep. Cellular Biology, USB), Prof. Lilian Spencer (Dep. Cellular Biology, USB), Dr. Xenón Serrano (IDEA), Dr. Francisco Arvelo (IDEA), Dr. Fernando Giannini (Fac. Pharmacy & Biochem., UNSL, Argentina), Prof. Timothy Egan (Univ. Capetown, South-Africa), National Institute of Health (Bethesda, USA), Prof. Victor Sniekus (Queen´s University, Canada), Prof. Erik Van der Eycken (KU Leuven, Bélgica) Post-Grado: Monica Rosales (MSc, 2002) Ligia Llovera (MSc, 2009) Helen Restrepo (Dr, 2010) Angel Romero (Dr, en curso) Financiamiento: Decanato de Investigacion y Des., USB FONACIT (Caracas, Venezuela) Erasmus Mundus Ánimo Chevere program

50 ¿Preguntas? !Gracias!