QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas

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1 QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas
BOLILLA 7: Metabolismo de lípidos. Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Regulación. Requerimiento energético. Elongación de ácidos grasos. Desaturación de ácidos grasos. Acidos grasos esenciales. Biosíntesis de triacilglicéridos, fosfoglicéridos: precursores y enzimas. Metabolismo del colesterol. Regulación. Excreción.

2 METABOLISMO INTERMEDIO
Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar en las células y tejidos.

3 QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas
Ácidos biliares

4 La síntesis de Ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citosol celular.
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas Cuando la ingesta de lípidos supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de TG. Los restos de Acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de cadenas carbonadas de algunos aminoácidos, pueden utilizarse para sintetizar Acidos Grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como Triglicéridos, o sintetizar Fosfolípidos. La síntesis de Ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citosol celular. La elongación de Ac. Grasos preexistentes se realiza en el sistema microsomal del RE liso y, en menor medida, en las mitocondrias.

5 Sintesis de ácidos grasos
Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Ácidos Grasos CITOSOL GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos Carbohidratos Piruvato Cuerpos cetónicos cetogénesis b-oxidación MITOCONDRIA Acetil-CoA Citrato Oxalacetato Ácidos grasos Acil-CoA Acil- Carnitina

6 Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos
En animales es muy activa en hígado y glándula mamaria La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL, en plantas en los CLOROPLASTOS. Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción: NADPH Es activa cuando el aporte energético es superior a las necesidades de la células

7 SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS Síntesis de ácidos grasos
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias. Síntesis de ácidos grasos Citrato liasa Citrato sintasa (CK)

8 Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: I) Formación de malonil-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC). II) Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintasa (AGS).

9 I) Formación de malonil-CoA
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas I) Formación de malonil-CoA Es una carboxilación que requiere HCO3- como fuente de CO2. Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de Acs. Grasos. HCO3-

10 II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS)
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas II) Reacciones de la Acido graso sintasa (AGS) Síntesis de ac. grasos de hasta 16 C. La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: - Acetil transferasa (AT) - Malonil transferasa (MT) - Enzima condensante (KS) con un resto de cisteína (Cys-SH). Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: - Cetoacil reductasa (KR) - Hidroxiacil deshidratasa (HD) - Enoil reductasa (ER) Posee la porción transportadora de acilos ACP. Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la enzima: - Tioesterasa o Deacilasa. Una subunidad de AGS 10

11 COMPLEJO MULTIENZIMATICO ACIDO GRASO SINTASA

12 Esquema Complejo AGS en animales
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas Esquema Complejo AGS en animales Hidratasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Tioesterasa Cetoacil sintasa Cetoacil reductasa ACP Subunidad I  4´Fosfo panteteína  Cisteína   SH SH SH SH   4´Fosfo panteteína Cisteína   Subunidad II Cetoacil sintasa ACP Acetil Transacilasa Tioesterasa Malonil Transacilasa Hidratasa Cetoacil reductasa Enoil reductasa

13 1- Transferencia de acetato.
Una molécula de Acetil-CoA ingresa y la Acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS) liberando la CoA-SH.

14 2-Transferencia de malonilo.
El Malonil-CoA formado en la reacción de la ACC, ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la Malonil transferasa (MT) liberando CoA-SH. 14

15 b-cetoacil-ACP reductasa 3-OH-acil-ACP deshidratasa
1º CICLO Ez. condensante b-cetoacil-ACP Acetil-EC + Malonil-ACP HS-EC + CO2 Condensación NADPH NADP+ D-3-OH-butiril-ACP b-cetoacil-ACP b-cetoacil-ACP reductasa 1° Reducción D-3-OH-butiril-ACP D2 butenoil-ACP 3-OH-acil-ACP deshidratasa Deshidratación NADPH NADP+ D2 butenoil-ACP Butiril-ACP Enoil-ACP reductasa 2° Reducción

16 b-Cetoacil-reductasa
CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H CH3-CH-CH2-C-SACP+NADP+ O O OH O Acetoacetil-S-ACP b-3-Hidroxibutiril-S-ACP ═ ─ b-3-Hidroxiacil-deshidratasa CH3-CH-CH2- C- SACP CH3- CH=CH-C - SACP OH O H2O O b-3-Hidroxibutiril-S-ACP 2 trans butenoil ACP 2 trans -enoil-reductasa CH3 –CH=CH–C-SACP + NADPH + H CH3-CH2-CH2-C-SACP+NADP+ O O 2 trans butenoil ACP Butiril-S-ACP ═ ═

17 Butiril-EC + Malonil-ACP
ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO Butiril-EC + Malonil-ACP b-cetoacil-ACP 6 C 2º CICLO 17

18 Tioesterasa o Deacilasa
QUIMICA BIOLOGICA Lic. y Prof. en Ciencias Biológicas Enzima condensante β-cetoacil-ACP reductasa 3-OH-acil-ACP deshidratasa Enoil-ACP reductasa Hexanoil-ACP Malonil-CoA 2do. ciclo CITOSOL Palmitoil-ACP 5 Malonil-CoA 3ro.- 7mo. ciclo Tioesterasa o Deacilasa Palmitato (16C) + ACP-SH H2O

19 ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSINTESIS DE ACIDO PALMITICO
Cuales carbonos son aportados por el carbonilo de malonato?? Quien aporta los carbonos 15 y 16?? 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH La biosíntesis ocurre de derecha a izquierda o de izquierda a derecha?? CUANTAS ACETIL-CoA SE NECESITAN COMO TAL?? Y CUANTAS PARA SINTETIZAR MALONIL-CoA 1 ACETIL-CoA y 7 MALONIL-CoA

20 Balance de la Biosíntesis
Biosíntesis de malonil-CoA 8 Acetil-CoA ATP NADPH H+ Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi NADP H2O

21 BIOSINTESIS DE LIPIDOS EN VEGETALES
CLOROPLASTOS PROPLASTIDIOS HOJAS, TALLOS Y RAICES: LIPIDOS DE MEMBRANAS

22 LIPIDOS DE RESERVA PROPLASTIDIOS

23 CLOROPLASTOS Biosínteis lipidos membranas

24 ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS
Citrato + Insulina Citrato liasa + Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Glucagón, Adrenalina - Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I - Palmitoil-CoA

25 polimérica, filamentosa
REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS Insulina (+) Fosfatasa Pi P ACC fosforilada monomérica (inactiva) ACC desfosforilada polimérica, filamentosa (activa) Quinasa ATP ADP Glucagón y Adrenalina (+)

26 REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
+ H+ ATP ADP + Pi + HCO3- Acetil-CoA carboxilasa biotina Acetil-CoA Malonil-CoA En Vegetales (+) por aumento de pH y [Mg] en el estroma, proceso que se produce durante la iluminación de la planta. En Bacterias (+) por nucleótidos de guanina que coordinan el crecimiento celular en la formación de membranas. Citrato Forma filamentosa Dímero Acetil-CoA carboxilasa Inactiva Ac.G. de cadena larga Activa

27 REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS
- Regulacion de la ACC a nivel transcripcional (ADN-ARN) La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono, supera las necesidades energéticas de la célula, en consecuencia el acetil CoA que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis de ácidos grasos. b) una dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) inhibe la síntesis de la ACC y disminuye la formación de ácidos grasos. 27

28 RELACION DEGRADACION-BIOSINTESIS
b-Oxidación Biosíntesis ACP NADPH + H+ FAD Deshidroge-nación Reducción ACP Hidratación Deshidratación ACP Configuración L Configuración D NADPH + H+ Deshidroge-nación Reducción NAD+ ACP Rotura tiolítica Condensación ACP Acetil-CoA Malonil-CoA Acetil-CoA CoA ó ACP

29 Desaturación Elongación (Solo en plantas) Síntesis de Acs. Grasos de cadena más larga (18C y más) y de Acs. Grasos insaturados. Acidos grasos esenciales

30 Elongación de Acs. Grasos
Sistema microsomal (RE liso) Palmitato + CoA-SH Palmitoil-CoA Tioesterasa (palmitoil-CoA, 16C) (estearoil-CoA, 18C) Elongasa Deshidratasa Reductasa Reductasa

31 Elongación de Acs. Grasos
deshidratasa Elongación de Acs. Grasos Sistema mitocondrial

32 Desaturación Elongación (Solo en plantas) Síntesis de Acs. Grasos de cadena más larga (18C y más) y de Acs. Grasos insaturados. Acidos grasos esenciales

33 Síntesis de ácidos grasos insaturados
- Sistema de transporte electrónico en la membrana del RE liso Δ9-desaturasa C16 palmitoil-CoA C16 Δ9-palmitoleil-CoA

34 Desaturación Elongación (Solo en plantas) Síntesis de Acs. Grasos de cadena más larga (18C y más) y de Acs. Grasos insaturados. Acidos grasos esenciales

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36 Funciones de los lípidos
QUIMICA BIOLOGICA Lic. en Biol. Molec. e Ing. en Alim. Funciones de los lípidos Fuente de reserva energética (Triglicéridos) Componentes de membranas (Fosfolípidos y Colesterol) Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas) Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de fosfatidil inositol) Ancladores de proteínas

37 Biosíntesis de triglicéridos (Fraccion microsomal del RE liso)
GLU VG (Tej. Adiposo) GLICEROL GQ ATP ADP (hígado, riñón, intestino, gl. mamaria) Triglicéridos Fosfoglicéridos

38 Unión del grupo de cabeza polar (serina, colina, etanolamina, etc.)
Ac. Fosfatidico fosfatasa Acil transferasa Unión del grupo de cabeza polar (serina, colina, etanolamina, etc.) Triacilglicerol Fosfoglicéridos Biosíntesis de Triglicéridos

39 Bibliografia Bibliografía Complementaria
1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- MURRAY R y col., “Bioquimica de Harper”, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997). Bibliografía Complementaria 1- CAMPBELL Y FARREL, “Bioquimica”, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005). 2- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).