Biomateriales y Biocompatibilidad

Presentación del tema: "Biomateriales y Biocompatibilidad"— Transcripción de la presentación:

1 Biomateriales y Biocompatibilidad
I° Jornadas de cooperación – Escuela de Ingeniería Biomédica de la Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales de la U.N.C. y Área de Ingeniería del Hospital Municipal de Urgencias Aplicación de la Ing. Biomédica en la Medicina actual 10 de Octubre de 2014 Dr. Ing. Carlos Oldani Profesor Titular Cátedra de Biomateriales Director del LabMat

2 Soporte de prótesis ocular
BIOMATERIALES Lente intraocular Placa craneana Prótesis de cadera Herramental quirúrgico Soporte de prótesis ocular

3 Biomaterial Un biomaterial es un material destinado a formar una interfase con los sistemas biológicos para evaluar, medicar, aumentar o reemplazar cualquier tejido, órgano o función del cuerpo humano.

4 Biocompatibilidad Capacidad de un material para no dañar ni degradar el medio biológico en el cual se encuentra ubicado.

5 En el LabMat se está trabajando en diferentes líneas:
Titanio Magnesio Nitinol Selección de materiales Ti poroso, con GP y Ti-HA para implantes Mg para soportes biodegradables Extractor de trombos Útero y Esófago

6 Aleaciones de titanio obtenidas por pulvimetalurgia
VENTAJAS DE LA POROSIDAD: Disminución de la rigidez para asimilarlo al comportamiento del hueso y disminución del stress-shielding (osteopenia asociada al uso de implantes protésicos) Mejora en la posibilidad de oseointegración Porosidad: Tamaño – Forma - Interconectividad

7 Titanio puro sinterizado
Ti poroso Polvo de TiH2 Aplicaciones: IMPLANTES BIOFUNCIONALES Titanio puro sinterizado Poros

8 Ti con gradiente de porosidad (GP)
Aplicaciones: IMPLANTES BIOFUNCIONALES

9 Ti-HA Composite bioactivo Ti-10HA Aplicaciones:
IMPLANTES BIOFUNCIONALES Y BIOACTIVOS

10 MAGNESIO: MATERIAL BIODEGRADABLE
Ventajas: Reparación menos invasiva Ayuda temporal Absorción Eliminación completa

11 Mg Rápida biodegradación
Potencial candidato para aplicaciones temporales Mg Rápida biodegradación Pérdida de propiedades mecánicas Causa: También saqué desventajas. Ya que se tiene solo una desventaja y es la rápida biodegradacion, eso lo menciono oral Agresividad del medio Tendencia a oxidarse 11

12 Demorar la biodegradabilidad del Mg
Consecuencias: Pérdida de efectividad como implante. Rápida Producción de H2. Alcalinización local. Solución: Demorar la biodegradabilidad del Mg - Aleaciones - Tratamientos Superficiales

13 NITINOL Aleación con memoria de forma super-elasticidad

14 APLICACIÓN ESTUDIADA :
Actuador termomecánico para la recuperación de trombos de la arteria femoral

15 Optimización y evaluación de un dispositivo recuperador de trombos
APLICACIÓN ESTUDIADA : Optimización y evaluación de un dispositivo recuperador de trombos Ensayo in-vivo del dispositivo (rata)

16 SELECCIÓN DE MATERIALES
Fijación por suturas Modelo Provisorio de útero Material: SILICONA Utero Rebaba

17 SELECCIÓN DE MATERIALES
Balones, anillos y tuberías: Silicona Cuerpos de válvulas: PTFE Resortes y bolillas: acero 316L Paredes del esófago: tela de PTFE recubierta por Siliconas

18 BIOCOMPATIBILIDAD

19 Biocompatibilidad ANMAT Ámbito Nacional
(Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) TM Res 4306/1999 Requisitos Esenciales de Seguridad y Eficacia de Productos Médicos

20 “Biological Evaluation of Medical Devices”
Biocompatibilidad Ámbito Internacional ISO 10993 “Biological Evaluation of Medical Devices”

21 Cuando es necesario realizar un ensayo de biocompatibilidad?
Biocompatibility data of one kind or another is almost always required for devices that have significant tissue contact Cuando es necesario realizar un ensayo de biocompatibilidad? Diagrama de flujo – ISO

22 La norma ISO 10993-1 divide los dispositivos médicos en tres categorías principales:
dispositivos superficiales, dispositivos de comunicación externa y dispositivos implantables. Cada categoría es luego dividida en subcategorías de acuerdo al tipo de contacto a que está expuesto el paciente: contacto limitado (< 24 horas), contacto prolongado (24 horas a 30 días) y contacto permanente (> 30 días)

23 ISO 10993-1 – Selección de los ensayos.
Consideraciones generales Recopilación de datos sobre el material que compone el dispositivo Análisis in vitro Ensayos in vivo The overall process of determining the biocompatibility of any medical device involves several stages. One should begin by collecting data on the materials comprising the device, then perform in vitro screening (often only on components of the device), and finally conduct confirmatory in vivo testing on the finished device. It is essential to make sure that the finished device is challenged to ensure that human use of the device does not result in any harmful effects. The primary goal of a biocompatibility screening program is the protection of humans. However, since animal testing is necessary for many biocompatibility tests, a secondary goal is to eliminate unnecessary testing and minimize the number and exposure of test animals. With this in mind, it is important to conduct research beforehand to document all relevant data on the component materials of the device and on similar devices with an established clinical history. Existing data may be sufficient to demonstrate biological safety of parts or of the entire device, thus precluding the need to conduct certain tests.

24 Laboratorio de Biocompatibilidad Universidad Nacional de Córdoba
Laboratorio Multidisciplinario Caracterización Física – Ensayos Mecánicos (Dr. Carlos Oldani) Caracterización Química (Ing. Laura Reyna) Evaluación Biológica (Dra. Nancy Salvatierra) Citotoxicidad Sensibilización Irritabilidad Implantación

25 Ensayos de caracterización
Caracterización química, físico-mecánica y topológica – ISO , 19 Identificación y cuantificación de los productos de degradación de productos sanitarios poliméricos, cerámicos y metálicos – ISO – 9, 13, 14, 15

26 LabMat Ensayos mecánicos Ensayos de caracterización mecánica y física de materiales, para cumplir con la norma ISO 10993 Máquina de Tracción ( kg) Tracción/compresión/flexión de plásticos (1.000 kg) Tracción de hilos (50 kg) Máquina para Impacto de materiales plásticos Cámara de UV para degradación Ensayo de Ignición Dureza Shore A Metalografía

27 Máquina de tracción de elastómeros
Máquina de ensayo de impacto Máquina de tracción de hilos y muestras pequeñas

28 FATIGA y DESGASTE (en preparación)
EQUIPOS PARA ENSAYOS DE TEJIDOS BLANDOS

29 ISO 10993-18 Identificar la naturaleza de los materiales
Composición (aditivos, residuos, proceso de limpieza, etc.) Predecir la respuesta biologica Evaluación del potencial de dispositivo para liberar sustancias o productos de degradación debido al proceso de fabricación Cambios en el material de construcción que son debidos al proceso de fabricación o control insuficiente de proceso Posible reducción de la experimentación con animales

30 Ruptura del enlace químico debido a procesos hidrolíticos u oxidativos
Enzimas y proteinas pueden alterar la tasa y naturaleza de la degradación. Ultraviolet cleavage of chemical bonds. Radiación Gamma puede fragilizar, descolorar e inestabilidad térmica Degradación de metales inducida por impurezas

31 Términos DEGRADACIÓN LIXIVIACIÓN EXTRACCIÓN NUEVOS COMPUESTOS
COMPUESTOS QUIMICOS DEL PM REMOVIDOS DURANTE EL USO COMPUESTOS QUIMICOS REMOVIDOS INTENCIONALMENTE

32 DEGRADACION DE METALES
ISO SOLUCIONES ELECTROLÍTICAS ARTIFICIALES SALIVA PLASMA CELDA ELECTROLITICA CONDICIONES DE TEMPERATURA Y pH CONTROLADA

33 DEGRADACION DE POLIMEROS
DEGRADACION EN TIEMPO REAL 37 °C USO PROLONGADO 1, 3, 6, 12 meses USO LIMITADO 30 días. DEGRADACION ACELERADA 70 °C USO PROLONGADO 2 a 60 días USO LIMITADO 2 a 7 días

34 Información a tener en cuenta
Datos provenientes de presentaciones previas Selección del material Procesos de fabricación Composición química del/los materiales Naturaleza del contacto con el paciente Métodos de esterilización If data is available from a previous submission, consider the following points as you apply it to your current device. You will need to perform confirmatory testing if there are significant changes in any of these areas.

35 Ensayos biológicos Ensayos biológicos: pasos mas críticos en la evaluación de la biocompatibilidad de un material.

36 Ensayo de citotoxicidad cuantitativo: Ensayo de MTT
The MTT Cytotoxicity Test measures the viability of cells by spectrophotometric methods. This colorimetric method measures the reduction of the yellow, water-soluble MTT (3-4,5 dimethyl-thiazol-2-yl) – 2,5-diphenyl tetrazolium bromide by mitochondrial succinate dehydrogenase. A minimum of four concentrations of the test material are tested. This biochemical reaction is only catalyzed by living cells. Ensayo de citotoxicidad cuantitativo: Ensayo de MTT

37 Ensayos de sensibilización - Ensayo de nódulo linfático local
Ensayos biológicos The Murine Local Lymph Node Assay (LLNA) determines the quantitative increase in lymphocytes in response to a sensitizer. If a molecule acts as a skin sensitizer, it will induce the epidermal Langherhans cells to transport the allergen to the draining lymph nodes, which in turn causes T-lymphocytes to proliferate and differentiate. This method may only be used for chemicals that come into direct contact with intact skin or are transported through the skin. Additionally, this method can only reliably detect moderate to strong sensitizers. From an animal welfare perspective, this test is preferable to the Guinea Pig Maximization or the Closed Patch Test, and it allows for faster turnaround time. However, if a negative result is seen in the LLNA test, a Guinea Pig Maximization test must be conducted The Guinea pig maximisation test (GPMT) is an in vivo test to screen for substances the cause human skin sensitisation (i.e. allergens). It was first proposed by B. Magnusson and Albert Kligman in 1969[1] and described in their 1970 book Allergic Contact Dermatitis in the Guinea Pig[2] The test animals are exposed intradermally to the test material, along with an adjuvant to enhance the immune reaction of the guinea pig. The guinea pigs are then a short while later exposed to a lower concentration of the test material, and their allergic reaction, if any, measured. 15% of guinea pigs must show a reaction for the test to be considered positive. 20 animals would typically be used to ensure against false negative results. Parche cerrado dispositivos que estan en contacto con piel sana unicamente. Ensayos de sensibilización - Ensayo de nódulo linfático local

38 Ensayos de irritación Ensayo de Irritación intradérmica
Inyección intradermica Presencia de eritema y edema Ensayo de irritación de piel primaria Aplicación directa sobre la piel Presencia de eritema y edema luego de las 24 hs Ensayo de irritación de las membranas mucosas. These tests estimate the local irritation potential of devices, materials or extracts, using sites such as skin or mucous membranes, usually in an animal model. The route of exposure (skin, eye, mucosa) and duration of contact should be analogous to the anticipated clinical use of the device, but it is often prudent to exaggerate exposure conditions somewhat to establish a margin of safety for patients. 1This procedure is recommended for devices that will have externally communicating or internal contact with the body or body fluids. It reliably detects the potential for local irritation due to chemicals that may be extracted from a biomaterial 2test should be considered for topical devices that have external contact with intact or breached skin. 3. Tests are recommended for devices that will have externally communicating contact with intact natural channels or tissues. These studies often use extracts rather than the material itself. Some common procedures include vaginal, cheek pouch and eye irritation studies. Ensayos de irritación

39 Ensayo de toxicidad sistemica aguda
Inyección endovenosa o intraperitoneal en ratones Presencia de eritema y edema Ensayo de pirogenicidad Pirogenicidad en conejos Ensayo de toxicidad subcrónica. By using extracts of the device or device material, the Acute Systemic Toxicity test detects leachables that produce systemic (as opposed to local) toxic effects. 2. The Material Mediated Pyrogen test evaluates the potential of a material to cause a pyrogenic response, or fever, when introduced into the blood . Rabbits have a similar pyrogen tolerance to humans, so by observing a change in body temperature in rabbits it is possible to make a determination of the presence of pyrogens. This method can detect non-bacterial endotoxin pyrogens as well as bacterial endotoxins. 3. Tests for subchronic toxicity are used to determine potentially harmful effects from longer-term or multiple exposures to test materials and/or extracts during a period of up to 10% of the total lifespan of the test animal (e.g. up to 90 days in rats). Actual use conditions of a medical device need to be taken into account when selecting an animal model for subchronic toxicity. Appropriate animal models are determined on a case-by-case basis. Toxicidad sistémica

40 Genotoxicidad in vitro In vivo Implantación Histopatología Hemocompatibilidad 1. Genotoxicity evaluations use a set of in vitro and in vivo tests to detect mutagens, substances that can directly or indirectly induce genetic damage directly through a variety of mechanisms. This damage can occur in either somatic or germline cells, increasing the risk of cancer or inheritable defects. A strong correlation exists between mutagenicity and carcinogenicity. ISO specifies an assessment of genotoxic potential for permanent devices and for those with prolonged contact (>24 hours) with internal tissues and blood. Extracorporeal devices with limited contact (<24 hours) may require a genotoxicity evaluation. Generally, devices with long-tem exposure require an Ames test and two in vivo methods, usually the Chromosomal Aberration and Mouse Micronucleus tests. Devices with less critical body contact may be able to be tested using only the Ames test. 2. implant studies are used to determine the biocompatibility of medical devices or biomaterials that directly contact living tissue other than skin (e.g. sutures, surgical ligating clips, implantable devices, etc.). These tests can evaluate devices, which, in clinical use, are intended to be implanted for either short-term or long-term periods. Implantation techniques may be used to evaluate both absorbable and non-absorbable materials. The dynamics of biochemical exchange and cellular and immunologic responses may be assessed in implantation studies, especially through the use of histopathology. Histopathological analysis of implant sites greatly increases the amount of information obtained from these studies 3. Materials used in blood contacting devices (e.g. intravenous catheters, hemodialysis sets, blood transfusion sets, vascular prostheses) must be assessed for blood compatibility to establish their safety. In practice, all materials are to some degree incompatible with blood because they can either disrupt the blood cells (hemolysis) or activate the coagulation pathways (thrombogenicity) and/or the complement system. Otros ensayos

41 Gracias !

42 Matriz para evaluación biológica

43 Matriz para evaluación biológica

44 NORMA ISO 10993 Hoja 1 de 3 Parte 1: Evaluation and testing (2009)
Parte 2: Animal welfare requirements (2006) Parte 3: Test for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (2003) Parte 4: Selection for tests for interactions with blood (2002) Parte 5: Test for in vitro cytotoxicity (1999) Parte 6: Test for local effects after implantation (2007) Parte 7: Ethylene oxide sterilization residuals (2008) Parte 8: Selection and qualification of reference materials for biological tests (2000)

45 NORMA ISO Hoja 2 de 3 Parte 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (1999) Parte 10: Test for irritation and delayed-type hypersensivity (2002 / Amd 1:2006) Parte 11: Test for systemic toxicity (2006) Parte 12: Sample preparation and reference materials (2007) Parte 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (1998) Parte 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (2001) Parte 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (2000)

46 NORMA ISO Hoja 3 de 3 Parte 16: Toxicokinetic Study Design for Degradation Products and Leachables (1997 R2003) Parte 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (2002) Parte 18: Chemical characterization of materials (2005) Parte 19: Physico-chemical, mechanical and morphological characterizationm (2006) Parte 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices (2006)