Dra. Vanessa Solís Sánchez

Presentación del tema: "Dra. Vanessa Solís Sánchez"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. Vanessa Solís Sánchez
Serotonina Dra. Vanessa Solís Sánchez

2 Historia

3 Receptores Serotonina 700-750 millones de años Evolución progresiva
Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina Serotonina Molécula de señalización muy antigua Presente en eucariotas unicelulares Drosophila melanogaster Planaria Paramecium

4 Serotonina: Descubrimiento
Células enterocromafines (mucosa GI) Extracto Provoca contracción del músculo liso Sangre Provoca vasoconstricción en el proceso de coagulación Purifica y cristaliza: SER SERUM TONIN TONO VASCULAR Elucida Estructura ENTERAMINA SEROTONINA 1948

5 Liberación, almacenamiento y metabolismo

6 Síntesis La triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.

7 Serotonina - Metabolismo
5-HT Degradación (MAO  5-HIAA)

8 Serotonina - Acción OH N LEC G A B LIC 5-HT 1 - 7

9 Células enterocromafines de todo tubo digestivo. Plaquetas.
Almacenamiento Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC. Células enterocromafines de todo tubo digestivo. Plaquetas. Metabolismo. La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO) Compuestos psicoticomiméticos endogenos.

10 Liberación * En SNC liberado por estímulos neuronales. * En TD liberación mecánica.

11 Serotonina - Acción SNC 5-HT1 SNC 5-HT2 SNC 5-HT3 Sensación calma
 temperatura Dolor y urticaria SNC 5-HT2 Ansiedad  temperatura Anti-bulimia Disfunción sexual SNC 5-HT3 Náusea Quimiorreceptores Falta apetito

12 -Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3
* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular. * Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina. -Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7 -Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3

13 AMPc

14 Tipos de sub unidades

15 Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa.
5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas. 5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

16 Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros. 5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas. 5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC. 5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.

17 Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones.
Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes. Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas. En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.

18 Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp
Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.

19 Efectos sistémicos y tisulares:
La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula pineal. Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico. Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes. Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario. La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.

20 Efectos en vías respiratorias:
Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial. Facilita la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor. La serotonina también puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.

21 Efectos en sistema cardiovascular:
La serotonina causa directamente la contracción del músculo liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos. También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3 Respuesta de la presión arterial trifásica. Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles a la acción vasoconstrictora de la serotonina. Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el llenado capilar causa rubor**SC. Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC. Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de superficie 5-HT2

22 Efectos en aparato gastrointestinal:
Poderoso estimulante del músculo liso gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2. La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad. Diarrea grave**SC.

23 Efectos en sistema nervioso central:
La serotonina cuenta con funciones cerebrales de: *Sueño *Función cognitiva *Percepción sensitiva *Actividad motora *Regulación de la temperatura. *Nocicepción. *Apetito. *Comportamiento sexual. *Secreción de hormonas.

24 Receptores serotoninérgicos

25 Agonistas de los receptores de 5-HT
Agonistas selectivos Triptanos Cisaprida Buspirona  5-HT 1 A (ansiolítico no BZ) Dexfenfluramina  5-HT (supresor del apetito, tóxico) Agonista parcial Tegaserod Agonistas de los receptores de 5-HT

26 Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña
La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población M. común (con aura) M. clásica (sin aura) Aura clásica Aura prolongada Aura de inicio agudo Migraña sin cefalalgia Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña

27 Triptanos Fármaco Vía de administración Cp max. (h) Biodisponibilidad
Vida media Metabolismo Excreción Naratriptán Oral 2-3 70% 6h* 30% Hepático CYP450 Orina 70% sin cambio Vida media mas larga Rizatriptán -Oral -Dosificador 1-1.5 45% 2h Hepático MAO Zolmatriptán Nasal 1.5-2 40% 2-3h** Metabolito activo de misma vida media Sumatriptán Subcutáneo 1-2 .15 14-17% 97% 1-2 h Triptanos

28 Mecanismos de acción (dos hipótesis)
1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1D en la terminal nerviosa presináptica NC V  inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores 2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas Mecanismos de acción (dos hipótesis)

29 Efectos adversos escozor/ardor leve transitorio Vía oral: Vía nasal:
Parestesias Rubor Nausea Mareos Astenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula) Fatiga Somnolencia Vía nasal: Sabor amargo Vía subcutánea: 83% de Px. dolor escozor/ardor leve transitorio Efectos adversos

30 -Px con hipertensión no controlada
Contraindicaciones -Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica) -Px con hipertensión no controlada -Px. daño renal/hepático (naratiptán) Interacciones terapéuticas IMAO excepto naratriptán ** se pueden requerir varias dosis ** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

31 Cisaprida Actúa sobre los receptores 5-HT 4
Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad A: VO M: hepática CYP3A4 Vida media: 6h E: orina, heces; % sin cambio Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago cefalea Contraindicaciones: embarazadas Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos

32 Interacciones: Antibióticos (eritromicina)
Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol) Warfarina Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina, haloperidol) ADT Antipsicóticos

33 Tegaserod Agonista parcial de 5-HT4 Tx SII, estreñimiento crónico
A: VO IV M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP Vida media: 12h E: renal Efectos adversos: diarrea flatulencias dolor abdominal Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco - daño renal/hepático* -embarazo*

34 Antiserotoninérgicos

35 Antagonistas de los receptores 5-HT
5-HT1c - Ketanserina 5-HT2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ritanserina 5-HT3 - Ondansetron Sibutramina - Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y dopamina

36 Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos) Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal Fenoxibenzamina

37 Efectos farmacológicos
- VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.

38 Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

39 Ciproheptadina Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁)
Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide Ciproheptadina

40 Efectos farmacologicos
- Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso

41 Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma Interdependencias - Inhibidores de la MAO

42 Ketanserina Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2
*También bloquea H₁ y α₂ Absorción: VO Metabolismo: Hepático. V½: hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido Eliminacion: Renal Ketanserina

43 Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores

44 De venta disponible en Europa
Actualmente en EUA no ha sido aprobado

45 Ritanserina (ritanserin)
Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión.. * Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos. Ritanserina (ritanserin)

46 Ondansetrón Antagonista del receptor 5-HT3 Administración; Oral , IV.
Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6 Eliminacion: Renal y hepatica Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.

47 Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento.
Contraindicaciones; Embarazo Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina

48 Antiserotonérgicos inespecíficos
*Antipsicóticos atípicos (perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos) Tx esquizofrenia Antiserotonérgicos inespecíficos Clozapina Risperidona Quetiapina Olanzapina Ziprasidona *Antiserotonérgicos inespecíficos Ciproheptadina Metisergida Pizotifeno

49 Depresión Antidepresivos Amitriptilina. Amoxapina. Doxepina.
Imipramina notriptilina Tricíclicos (ADT) Isocarboxacida. Fenelzina tranylcypromina Inhibidores de la Monoaminooxidada IMAO Antidepresivos Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS Fluoxetina. Sertralina. Paroxetina. Fluvoxamina Citalopram

50 ISRS Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina
Mecanismo de acción no selectivo para un subtipo Efectos diversos Clínica: Ansiedad, Obsesivo-Compulsivo, Depresión, Bulimia Adversos: náusea, sedación, cefalea?, insomnio

51 Reacciones Adversas Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS
Sequedad de boca. Náuseas. Diarrea. Sudoración. Cefaleas insomnio Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS