MECÁNICA MOLECULAR (MM)

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1 MECÁNICA MOLECULAR (MM)
MÉTODO DE CÁLCULO DISEÑADO PARA OBTENER ENERGÍAS Y ESTRUCTURAS DE LAS MOLÉCULAS. MÉTODO ESTÁNDAR EN QUÍMICA TEÓRICA. FUNDAMENTO Y APLICABILIDAD DIFERENTES A MECÁNICA CUÁNTICA: Conceptos de enlace, ángulo, diedro e interacciones no enlazantes. Fundamentos de espectroscopía vibracional. Formulismo mecánico-clásico. Eficiente para sistemas moleculares extensos. El cálculo de la energía potencial y la geometría de una molécula se lleva a cabo utilizando los llamados CAMPOS DE FUERZA: conjunto de ecuaciones (formulismo mecánico-clásico) las cuales se derivan empíricamente. La Mecánica Molecular es un método de cálculo diseñado para obtener energías y estructuras de moléculas. El método surge de las nociones simples de enlaces, ángulos y diedros y la idea básica es que estos poseen valores naturales a los cuales las moléculas ajustan sus geometrías en los casos simples. Para moléculas complejas, el efecto de las interacciones de no enlace provoca una deformación de las mismas con respecto a los valores de equilibrio normales, pero de manera predecible. El método surge en la década del 30 del siglo pasado pero no adquiere relevancia hasta el desarrollo de los computadores (a partir de la segunda mitad del siglo pasado). El cálculo de la energía potencial (y otras propiedades como geometría, calores de formación, espectros, etc.) de una molécula se lleva a cabo utilizando los llamados campos de fuerza (force fields) que son un conjunto de ecuaciones cuya forma es familiar a la mecánica clásica, y los cuales se derivan empíricamente.

2 APROXIMACION DE BORN-OPPENHEIMER
Ecuación de Schrödinger Aproximación de las partículas independientes MECÁNICA CUÁNTICA  a partir de una configuración nuclear fija se estudia el movimiento electrónico. MECÁNICA MOLECULAR  se estudia el movimiento de los núcleos y los electrones no se tratan explícitamente. Se asume que se distribuyen óptimamente alrededor de los núcleos. La energía de la molécula en el estado electrónico fundamental es una función de las posiciones nucleares. Superficie Born-Oppenheimer = superficie potencial de MM Es la “superficie” multidimensional que describe la energía de la molécula en términos de las posiciones nucleares. En mecánica molecular esto se llama superficie de energía potencial. Ej: confórmeros de n-butano La superficie de Born-Oppenheimer es la superficie multidimensional (hiperficie) que describe la energía de la molécula en términos de las posiciones atómicas. Ej. Butano, superficie energética vs rotación alrededor del enlace central. 3 mínimos (anti y 2 gauches) separados por máximos.

3 Debido a la íntima conexión entre la estructura y la energía, los cálculos de Mecánica Molecular siempre involucran a ambas. Para encontrar la estructura, necesariamente se debe examinar la energía para ubicar donde se encuentra el mínimo de ésta última. 1: El mínimo (absoluto) de la superficie de energía potencial describe la estructura de una molécula. 2: Una molécula es una mezcla de estructuras en diferentes mínimos de energía (mínimos locales) siguiendo una distribución de Boltzmann. 3: Los átomos están sujetos a vibraciones, es decir, las estructuras no son estáticas. 4: la agitación térmica permite a las moléculas saltar barreras de activación y moverse entre mínimos energéticos.

4 MM (Química Teórica) vs EXPERIMENTO
La Mecánica Molecular está basada en datos experimentales Los campos de fuerza han sido diseñados para reproducir las estructuras vibracionales promedio a temperatura ambiente (obtenidas por ejemplo de experimentos de rayos X). ¿Por qué el interés en la Mecánica Molecular? MOTIVOS PRÁCTICOS imposibilidad o extrema dificultad en realizar el experimento. necesidad de muestras grandes. Un cálculo de MM lleva generalmente unos minutos ….pero.... Problema de confiabilidad de MM. El uso indiscriminado del método lleva a errores importantes. Causa: El método de Mecánica Molecular es empírico, es decir que se derivan las ecuaciones de potencial y los parámetros mediante el ajuste a los datos experimentales: la transferencia no es ilimitada aún en las mejores situaciones. Si el método de MM específico se utiliza para estudiar situaciones para las cuales no fue parametrizado (optimizado), probablemente arroje resultados incorrectos. En la actualidad, la mayoría de los métodos MM estandares poseen una aplicabilidad bastante extendida, aun así, no son “todo-propósito”.

5 Si usamos las ecuaciones y los parámetros en otras situaciones donde estemos interpolando resultados, entonces podemos confiar en los mismos. Si queremos extrapolar las ecuaciones a áreas más allá de donde fueron testeadas…la confiabilidad es dudosa. Hablamos de la capacidad de transferir (transferability) la forma funcional y los parámetros. Esta es una característica importante de los campos de fuerza. La posibilidad de transferir los parámetros es evidentemente importante si queremos usar el campo de fuerza para hacer predicciones. CÁLCULOS DE MECÁNICA CUÁNTICA VS MECÁNICA MOLECULAR MECÁNICA CUÁNTICA: Más apropiado para el cálculo de propiedades moleculares. No requiere (en general) de información experimental. Aplicabilidad restringida: pequeñas moléculas (algo mayores con Métodos Semiempíricos y Funcionales de la Densidad). Apropiados para estudiar nuevas moléculas (incluyendo estructuras de transición). Cálculos costosos computacionalmente (tiempo = $$$).

6 CAMPOS DE FUERZA MECÁNICA MOLECULAR:
A menudo resultados menos confiables que los obtenidos por métodos de mecánica cuántica (poca exactitud). Requiere información experimental (y/o de mecánica cuántica!!!). Mucho mayor aplicabilidad: macromoléculas (miles de átomos) -Apropiados para estudiar moléculas estables de clases ya estudiadas -Cálculos “baratos” computacionalmente. CAMPOS DE FUERZA “Mecánica Molecular es el método de cálculo de campos de fuerza” Un punto importante que debemos tener en mente es que los campos de fuerza son empíricos, lo que implica que no hay una forma “correcta” para un campo de fuerza. Los campos de fuerza que se emplean en Mecánica Molecular, fueron desarrollados originalmente en una forma físicamente más rigurosa a partir del análisis vibracional. Si se usa un método de MM parametrizado para el caso en estudio, a menudo el resultado es al menos de la misma calidad que un cálculo STO-3G, requiriendo un tiempo mucho menor.

7 Formalismo de espectroscopía vibracional n átomos 3n coordenadas xi
Vo:mínima energía potencial x0: coordenadas de mínima energía Como la molécula está en un mínimo energético: el primer término V0 se toma como cero. La derivada primera de la energía también es cero. la energía potencial depende del tercer término. Dentro de la aproximación armónica y sustituyendo las derivadas segundas por sus símbolos característicos, fij, se llega a: Suponer una molécula con n átomos, 3n coordenadas, xi deformada de su geometría de mínima energía Vo y coordenadas xo. El potencial resultante se escribe como una serie de Taylor. El término de primer orden se puede despreciar si se está cerca del mínimo. Para desplazamientos pequeños se pueden despreciar los términos luego del cuadrático (aproximación armónica) Si sólo se consideran los términos donde i = j, es decir de la diagonal de la matriz de constantes de fuerza, se obtiene la clásica ley de Hooke, es decir un conjunto de osciladores armónicos desacoplados. En caso de desplazamientos más grandes, la aproximación armónica no tiene validez por lo que puede ser necesario incluir un termino cúbico también. campo de fuerza armónico

8 La relación anterior define un sistema de osciladores armónicos acoplados.
MATRIZ DE CONSTANTES DE FUERZA: i=j: elementos diagonales. ij: elementos fuera de la diagonal (off-diagonal) Matriz diagonal: Ley de Hooke (osciladores armónicos desacoplados) La ley de Newton provee con la relación entre las constantes de fuerza y las frecuencias de vibración: Coordenadas cartesianas Coordenadas internas Coordenadas normales: modos normales de vibración En espectroscopía vibracional, a partir de las frecuencias del espectro, se calculan las constantes de fuerza, en Mecánica Molecular se sigue el procedimiento inverso, se tiene un campo de fuerza dado y se calculan a partir del mismo las frecuencias vibracionales.

9 CAMPOS DE FUERZA ESPECTROSCÓPICOS
¿Cuál es el problema para determinar el campo de fuerza molecular a partir de las frecuencias en un análisis vibracional? Hay muchas más constantes de fuerza que frecuencias para una molécula dada. Soluciones Análisis de espectros de moléculas sustituidas isotópicamente, de manera de obtener más frecuencias sin introducir constantes de fuerza adicionales. Despreciar las constantes de fuerza off-diagonal de la matriz! CAMPOS DE FUERZA ESPECTROSCÓPICOS Campo de fuerza central Definido en términos de distancias interatómicas (sin discriminar entre átomos enlazados o no). Diagonal (se desprecian los términos cruzados). Carente de significado químico. Ecuación diferencial de oscilador armónico: se deriva la relación. A partir de la matriz de constantes de fuerza y cálculo del determinante (diagonalización) se hallan las frecuencias raiz(lambda/2pi). Se utilizan tanto coordenadas cartesianas como coordenadas internas (6 grados de libertad menos). De interés para la espectroscopia son las coordenadas normales, combinaciones lineales de coordenadas internas. La ventaja es que trabajando con estas coordenadas, todos los elementos off-diagonal de la matriz desaparecen, y se obtienen los llamados modos normales de vibración de la molécula (3n -6), las direcciones en las cuales los átomos vibran en fase con las 3n-6 frecuencias. Las ctes. off-diagonal en su mayoría son de muy pequeña magnitud por lo en principio podrían despreciarse. El campo de fuerza central supone que las fuerzas sobre los átomos actúan entre todos los pares, sin importar si están formando un enlace o no. Sólo es razonable para cristales pero no para moléculas orgánicas comunes.

10 Campo de fuerza de valencia
Definido en términos de coordenadas internas: enlaces, ángulos y diedros. Diagonal. Las fuerzas actúan tanto paralela como perpendicularmente a los enlaces entre átomos restaurando los valores de equilibrio correspondientes: El inconveniente de los campos de fuerza diagonales es que sus constantes de fuerzas no son TRANSFERIBLES. Solución: Recuperar algunas constantes de fuerza. Se sabe que las constantes off-diagonal no despreciables son aquellas que tienen que ver con coordenadas que “terminan” en un mismo átomo o en átomos contiguos. Incorporar términos adicionales al campo de fuerza (Urey-Bradley) La transferibilidad de los parámetros significa que el mismo set de parámetros puede ser usado para una serie de moléculas relacionadas en vez de tener que definir un nuevo set de parámetros para cada molécula. La falta de transferibilidad en los campos de fuerza diagonales se debe al desprecio de las ctes. de fuerza fuera de la diagonal que representan físicamente interacciones átomo-átomo. En particular, las interacciones no enlazantes son de suma importancia en la adopción de una geometría determinada por parte de una molécula. La dificultad que plantea incorporar algunos de los términos off-diagonal en el campo de fuerza es que nuevamente se necesitan evaluar familias de moléculas para obtener todas las ctes. de fuerza, aunque lo mismo sucede para el campo de fuerza de Urey-Bradley (al incluir más términos).

11 Campo de fuerza Urey-Bradley
Este campo de fuerza tiene en cuenta interacciones no enlazantes (1,3-no enlazantes) entre átomos unidos a un átomo en común. Posee un carácter de transferencia mucho mayor a los anteriores. Los términos lineales tienen el efecto de trasladar la parábola de la función potencial a lo largo de las abscisas sin cambiar la constante de fuerza. Esto permite la transferibilidad de los parámetros hacia otras moléculas distintas a la cual se le hizo el espectro. El problema con la EV es que la geometría de equilibrio se considera siempre como la coordenadas internas observadas en una molécula dada. En mecánica molecular, esto no sucede así, ya que los términos son parámetros ajustables y se usan abundantemente las interacciones no enlazantes. Ej: hexametil-etano (enlace central) Las interacciones no enlazantes en MM son en general de tipo 1-4 pues las 1-3 se incluyen en los términos covalentes. En Mecánica Molecular, también existen campos de fuerza similares (de tipo valencia y de tipo Urey-Bradley).

12 CAMPO DE FUERZA TIPO DE MM
términos especiales Mecánica Molecular, en contraste con Mecánica Cuántica, necesita información suplementaria a la ecuación de cálculo de potencial: concepto de “tipos de átomos” El tipo de átomo es algo más que el número atómico, contiene también información sobre la hibridación de cada átomo. Los valores de referencia para una coordenada particular van a depender del tipo de átomo. Además, en ocasiones, los tipos de átomos denotan el ambiente alrededor del átomo (ej: carbono carboxílico, carbonílico, etc., en MM3, GROMOS, AMBER).

13 BOND STRETCHING Y ANGLE BENDING
El modelo MM concibe a los átomos en las moléculas como pequeñas “bolas” con determinada masa unidos entre sí por “resortes”, los cuales actúan restaurando los valores “naturales” de distancias y ángulos. La aproximación más elemental es usar la ley de Hooke (aproximación armónica). La aproximación armónica es generalmente válida aunque en algunas situaciones es deseable representar efectos anarmónicos que puedan deformar las coordenadas: Función de Morse Angel bending y bond stretching son denominados los términos “fuertes” del campo de fuerza pues es necesaria mucha energia para modificar el estado de referencia de la coordenada. De es la profundidad del mínimo energético y ya incluye la masa y la frecuencia de vibración. La función de Morse no es muy utilizada pues es costosa computacionalmente debido al término exponencial y requiere de tres parámetros. El termino cúbico es menos costoso de calcular y describe bastante bien la curva de potencial real de un enlace, aunque a distancias muy pequeñas tiene el problema de que se invierte! Puede provocar la ruptura de enlaces si la geometría de partida es poco adecuada. Para angle bending está el ejemplo de los cicloalcanos: ciclobutano, ciclopentano

14 De: profundidad del mínimo energético
l0: valor de referencia del enlace. La función de Morse no es muy utilizada porque es costosa computacionalmente debido al término exponencial y además requiere de tres parámetros. Inclusión de término cúbico El término cúbico es menos costoso de calcular. Describe bastante bien la curva de potencial real de un enlace. A valores lejanos del de referencia se invierte!!! Los ángulos diedros y las interacciones no enlazantes son más débiles que las covalentes y son las que causan las mayores variaciones en la geometría y energía. Los términos de torsión están relacionados con las interacciones 1-4. La multiplicidad da el número de mínimos en la función cuando el enlace se rota en toda la circunferencia. A veces se incluye una fase que es la que indica en que valores se da el mínimo. Por defecto vale 0. Para un doble enlace, la fase es 180 grados o alternativamente se cambia el signo en la ecuación.

15 DIEDROS PROPIOS (TORSIÓN)
En angle bending, no es tan común utilizar otros tipos funcionales que Hooke. En caso de deformaciones grandes, es posible subsanarlo con interacciones no enlazantes apropiadas o introduciendo un set de parámetros distintos DIEDROS PROPIOS (TORSIÓN) Surgen por la incapacidad de reproducir barreras energéticas en el etano, sólo con interacciones covalentes y no enlazantes típicas (van der Waals). Los potenciales de torsión siempre se expresan como funciones trigonométricas del tipo: w = ángulo de torsión n = multiplicidad. Da el número de mínimos cuando el enlace se rota 360º. Vn = es la “altura de la barrera” En general, para una coordenada, se usa uno o dos términos de la sucesión.

16 Ej: V1 y V2 en alcanos, V4 en alquenos
etano eteno Para coordenadas involucrando diferentes sustituyentes y específicamente heteroátomos se utilizan combinaciones de términos con diferentes multiplicidades. Ej: V1 y V2 en alcanos, V4 en alquenos DIEDROS IMPROPIOS También conocidos como out of plane (fuera del plano) En principio podrían representarse de la misma forma que los diedros propios (multiplicidad 2) pero en general se prefiere representarlos aparte. Se representan con un término tipo Hooke al igual que angle bending y bond stretching. Esto introduce una fuerza de restauración que impide que el grupo se mueva fuera del plano. Ej: ciclobutanona, benceno, estructuras aromáticas en general Otro ejemplo de introducción de términos con baja multiplicidad es en el caso de 1,2 difluoretano y en los torsionales involucrando COCO. En el primer caso hay un fenómeno de hiperconjugación que hace preferir la forma gauche sobre la anti (término V2) y en el segundo caso hay un efecto anomérico que también hace preferir la forma gauche (resonancia). Se definen diedros impropios cuando se quieren mantener ciertos grupos en un mismo plano. La ciclobutanona, mantiene el oxígeno carbonílico en el mismo plano del ciclo a pesar de la evidente tensión estructural pues se compensa con el enlace pi. Al sacar el oxígeno del plano aumenta en gran medida la energía del enlace pi (mucho más que la eventual relajación en el sistema sigma).

17 INTERACCIONES NO ENLAZANTES INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS
No dependen de relaciones de enlace específicas. Son interacciones “a través del espacio”. Inter o intra moleculares Dos tipos básicos: Electrostáticas. Van der waals INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS Expansión de multipolo central (carga, dipolo, cuadrupolo, etc.) Las interacciones no enlazantes como ya se mencionó, juegan un rol muy importante en la determinación de la geometría molecular. Los elementos electronegativos van a atraer electrones más fuertemente que los menos electronegativos lo que lleva a una distribución desigual de la carga en la molécula. El enfoque de expansión de multipolo no se va a detallar. Consiste en calcular las interacciones electrostáticas basado en momentos eléctricos o multipolos. Para una molécula interesa el primer momento eléctrico distinto de cero: Moléculas iónicas - carga Moléculas polares no cargadas- dipolo Moléculas no polares no cargadas- cuadrupolo u octopolo Cada momento eléctrico se puede representar con una apropiada distribución de cargas: Carga = 1 carga Dipolo= dos cargas a cierta distancia Cuadrupolo= cuatro cargas (distribución simétrica no esférica) Octopolo= ocho cargas El cuadrupolo es un tensor de orden 2, con nueve componentes (matriz 3X3) El dipolo es un tensor de orden 1- vector La interacción entre dos distribuciones de carga se representa entonces como una serie infinita que incluye interacciones carga-carga, carga-dipolo, dipolo-dipolo, carga-cuadrupolo, dipolo-cuadrupolo, etc. Los momentos eléctricos se pueden obtener de cálculos químico cuánticos o del experimento La restricción formal es que las moléculas deben estar separadas por una distancia mayor que la suma de las dos distancias entre el centro de cada molécula y la parte más lejana de su distribución electrónica. Las esferas no deben interceptarse. El primer término distinto de cero es el que domina el potencial electrostático (y la interacción). Ventajas: eficiente, menos cantidad de cálculos Desventajas: Poca aplicabilidad. Las moléculas deben estar separadas por distancias mayores a sus dimensiones moleculares. No se puede aplicar a interacciones intramoleculares!

18 Cargas puntuales atómicas
La interacción electrostática entre dos moléculas (o entre diferentes partes de la misma molécula) puede calcularse como la suma de las interacciones entre pares de cargas puntuales utilizando la Ley de Coulomb. Ventaja: aplicabilidad general Desventajas: mayor tiempo de cálculo necesidad de determinar cargas puntuales Cálculo de cargas puntuales A partir de los momentos eléctricos y la geometría Reproducción de propiedades termodinámicas calculadas (MonteCarlo y Dinámica Molecular) A partir de Mecánica Cuántica Método de Mulliken. A partir del potencial electrostático. Método de Bader. 4) Para moléculas grandes, uso de valores derivados de fragmentos más pequeños. La ventaja de definir las cargas centradas en el núcleo es que la fuerza electrostática va a actuar directamente sobre el núcleo (minimización de energía, MD, etc). El inconveniente es que supone una distribución esférica de la densidad de carga alrededor del núcleo, lo cual no siempre es cierto. Ej: H, lone pairs, etc. Aunque en general, las cargas puntuales coinciden con la posición de los núcleos, en ocasiones es necesario definir centros no atómicos. Ej: molécula de nitrógeno Si se conoce la geometría de la molécula y sus momentos eléctricos, se pueden derivar las cargas. Ej: en HF, para reproducir el momento dipolar (conocido), se ubican dos cargas iguales y opuestas de un valor determinado a partir de la distancia de enlace. Idem para metano, cada H tiene un cuarto de carga del C (sentido contrario), y a partir de las distancias y ángulos se determina el valor adecuado. El método 2 de determinación de cargas es eficiente para moléculas simples. El problema con QM es que como las cargas no son directamente observables, no se pueden derivar sin ambigüedad de la función de onda. El modelo de Mulliken de cálculo de cargas no es del todo satisfactorio pues no se derivan de manera de reproducir propiedades que determinan como interaccionan las moléculas (ej: potencial electrostático) sino de la constitución misma de la molécula. El potencial electrostático se obtiene directamente de la función de onda pues es una magnitud observable. Es necesario calcular el set de cargas que den lugar a ese potencial. Se sigue un procedimiento iterativo de cuadrados mínimos de manera que el valor del potencial calculado (según las cargas asignadas) coincida con el valor observado.

19 INTERACCIONES DE VAN DER WAALS
Surgen de la imposibilidad de explicar las desviaciones del comportamiento de gases ideales sólo con las interacciones electrostáticas. La interacción de van der Waals resulta de la contribución de dos componentes: fuerzas de atracción (dispersión de London) fuerzas de repulsión La interacción de van der waals resulta de la contribución de dos componentes: Fuerzas de repulsión y fuerzas de atracción. Las fuerzas de dispersión pueden explicarse con MC. Se debe a un dipolo instantáneo que se produce durante las fluctuaciones en las nubes electrónicas. Un dipolo instantáneo en un átomo da lugar a un dipolo inducido en otra átomo ocurriendo un efecto inductivo de atracción. En el modelo de Drude (explicación de fuerzas de dispersión), hay dos moléculas, cada una con una carga q y otra carga –q, separadas por r. –q tiene un movimiento armonico (w) simple alrededor del eje z con centro en q. K es la constante de fuerza del oscilador y m la masa de la carga oscilante. Z es la separacion entre las dos cargas de cada molécula. Clásicamente se obtiene la ley de Hooke y cuánticamente la ecuacion de Shroedinger para un oscilador armonico. Al introducir la segunda molécula, hay una interacción entre los dos dipolos que depende de la sexta potencia de la distancia. Si se generaliza para todos los momentos eléctricos, se obtiene una expansión con coeficientes negativos, es decir, una interacción atractiva. Fuerzas de atracción: Modelo de Drude Dos dipolos interaccionando entre sí. Ecuación de Schrödinger para el oscilador armónico.

20 La energía de interacción entre los dipolos es:
Considerando todos los momentos eléctricos: Fuerzas de repulsión: Fuerzas de intercambio La componente repulsiva también tiene un origen mecánico cuántico en términos del principio de exclusión de Pauli. El efecto del intercambio es reducir la repulsión electrostática entre pares de electrones prohibiendo que se encuentren en la misma región del espacio (la región internuclear). La reducción de la densidad electrónica en la región internuclear provoca la repulsión entre los núcleos que ahora están parcialmente desblindados. A distancias cortas, la repulsión varía según 1/r pero a mayores distancias decae exponencialmente según exp(-2r/a0), donde a0 es el radio de Bohr.

21 Modelo de Lennard-Jones:Potencial 12-6
= diámetro de colisión, es la separación para la cual la energía es cero. = profundidad del pozo Alternativamente: rm = distancia correspondiente al mínimo de la función El principio de Pauli prohíbe que dos electrones tengan el mismo conjunto de números cuánticos. La interacción repulsiva se da entre electrones con igual spin, de manera que se llama fuerzas de intercambio o superposición. El efecto es reducir la repulsión entre pares de electrones de manera de prohibir que se encuentren en la misma región espacial (región internuclear). La reducción de densidad electrónica en la región provoca la repulsión entre los núcleos, ahora parcialmente descubiertos. Ao es el radio de Bohr. Dada la gran cantidad de interacciones de van der waals a calcular para una molécula, es necesario un modelo de las mismas simple. El diámetro de colisión es la separación para la cual la energía es 0. Rm es igual a la suma de los radios de van der waals de los átomos correspondientes. No existen argumentos teóricos de peso para el exponente 12 en la parte repulsiva de la interacción. Ecuación de Buckingham Parámetro adicional a Se invierte a distancias muy pequeñas (fusión nuclear!)

22 Aproximaciones en la evaluación de las interacciones de van der Waals
SISTEMAS POLIATÓMICOS Para sistemas con diferentes tipos de átomos, se van a necesitar calcular interacciones de van der Waals entre diferentes átomos. Los parámetros para las interacciones “cruzadas” se derivan de las interacciones “puras” (entre átomos iguales): Reglas de Lorentz-Berthelot RAA = ½ rmAA, RBB = ½ rmBB Como ya se mencionó antes en las interacciones electrostáticas, suponemos que los electrones se distribuyen isotrópicamente siguiendo una simetría esférica alrededor del núcleo lo cual no siempre es cierto. En algunos campos de fuerza, los sitios de interacción no siempre están en los núcleos. Para el H, el centro de interacción no enlazante está corrido en la dirección del enlace con el correspondiente átomo También se supone que la naturaleza de las fuerzas intermoleculares (para las cuales se describió primero la interacción) es similar a las fuerzas intramoleculares. Los potenciales 1,4 a menudo se escalan hacia abajo por un factor de 1,5-2,0 del valor arrojado por Lennard-Jones y Coulomb. La razón es que parte de la interacción está contenida en los términos de torsión. Todas las interacciones no enlazantes caen dentro del problema de “muchos cuerpos” o multi-body por lo que estrictamente no es correcto representarlas como una suma de interacciones de a pares. Para subsanar esto, lo que se introduce es una interaccion de a pares “efectiva”, es decir, dentro de los terminos de cálculo de energia, se introducen efectos de tipo multi-cuerpo Aproximaciones en la evaluación de las interacciones de van der Waals Distribución esférica de electrones alrededor del núcleo. Fuerzas intermoleculares semejantes a fuerzas intramoleculares. Potencial evaluado de a pares.

23 TÉRMINOS ESPECIALES EN EL CAMPO DE FUERZA
Enlaces de H Algunos campos de fuerza tratan explícitamente los enlaces de hidrógeno en las moléculas. Es común el uso de potenciales similares a Lennard-Jones: Generalmente, los campos de fuerza no tratan explícitamente este tipo de interacción sino que ya son implícitamente tenidas en cuenta en las interacciones no enlazantes. Concepto de “United atoms” El número de interacciones no enlazantes aumenta con el cuadrado del número de sitios presentes. La manera de reducir el número de interacciones es incluir algunos de los átomos (usualmente los H) dentro de otros átomos a los cuales están enlazados. Por ejemplo: un grupo metilo puede modelarse como un único “united atom”. Se agrega un término en la interacción entre el átomo dador y el átomo aceptor del enlace de H. Existen otras funciones para representar la interacción un poco más complejas que tienen en cuenta además aspectos geométricos del enlace de H (distancia a los centros, ángulos, etc.) En general, los H polares que intervienen en formación de enlaces de H son representados explícitamente en el campo de fuerza y no subsumidos a otros átomos como los H apolares. Un inconveniente del uso de united or extended atoms es la pérdida de quiralidad en centros quirales. Ej: proteínas donde puede haber inversión de quiralidad en el c-alpha aminoacídico. Se soluciona con un diedro impropio (N-C-Calp-R). También habría que tener en cuenta a los H suprimidos en el cálculo de interacciones de van der waals. Las interacciones electrostáticas no sólo tienen lugar entre cargas permanentes de las moléculas sino que también se dan a partir de cambios en la distribución de cargas de una molécula causados por campos externos. Esto es la denominada polarización. Un campo eléctrico externo a la molécula va a producir un dipolo en ésta. A su vez, el dipolo de una molécula puede inducir un dipolo en otra molécula ya que el dipolo de por si genera un campo eléctrico. Polarizabilidad = efecto cooperativo El cálculo de polarizabilidad es caro computacionalmente y sólo se incluye en el campo de fuerza si hay razones suficientes para hacerlo, como en el caso de soluciones iónicas.

24 Polarizabilidad mind = aE = dipolo inducido, a =polarizabilidad, E = campo eléctrico La energía de interacción entre el dipolo y el campo es: V(a,E) = -1/2(aE2) La polarización es un efecto cooperativo. MM  puede incluir polarización a nivel atómico: Inducción de dipolos en cada átomo a partir del campo eléctrico en cada átomo generado por el resto.

25 Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas.
Términos cruzados Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas. Más importantes en campos de fuerza espectroscópicos. Stretching-bending Torsion-bending Como se recordará, los campos de fuerza MM tienen la característica de transferibilidad de parámetros e incluyen naturalmente las interacciones no enlazantes al contrario de los campos de fuerza EV. Aun así, en algunos casos es preferible utilizar términos cruzados de stretching-stretching, stretching-bending, stretching-torsion, bending-torsion, etc. Ejemplo típico: alargamiento de enlaces al disminuir el ángulo y ring puckering. Ciclobutano: si no se consideran las interacciones 1,3, es razonable agregarlo. Stretching-torsion

26 PARAMETRIZACIÓN DE LOS CAMPOS DE FUERZA
Asignación de valores a todos los parámetros utilizados en el campo de fuerza: constantes de fuerza, coordenadas de mínima energía, parámetros de van de Waals, etc. Fuentes para parametrización Experimentales (estructurales y energéticas) - Datos de Espectroscopía Vibracional (moléculas simples para bond stretching, angle bending y torsión) -Scattering para van der Waals Teóricas (cálculos de Química Cuántica ab initio) -Bond stretching, angle bending y torsión -Potencial electrostático para cargas Métodos de optimización de parámetros: Ensayo y error. Método de mínimos cuadrados (Lifson SCFF). Luego de un inicio donde hubo que determinar las formas funcionales que intervienen en el campo de fuerza, estas quedaron más o menos fijas, y el grueso del trabajo se centro en asignar valores a los parámetros. Hoy en día, ahí es donde radican las mayores diferencias entre los distintos campos de fuerza, y tienen que ver con la información utilizada para la parametrización. En el método de prueba y error, se van modificando los parámetros de manera de que los resultados del campo de fuerza reproduzcan los resultados experimentales o teóricos usados como fuente. En general, se va haciendo de a etapas, primero trabajando sobre los grados de libertad “duros” (ángulos y enlaces) y luego sobre los “blandos” (non bonding y torsionales). A menudo es demasiado complejo llevarlo a cabo si la cantidad de parámetros es muy grande. El método SCFF, self consistent force field, usa cuadrados mínimos para determinar los parámetros que se ajusten óptimamente a los datos. Es un método sistemático que en general da resultados mejores y en menos tiempo que el método manual. Tiene dos problemas: Los variables a optimizar deben estar en las mismas unidades, lo cual no es cierto en este caso, por lo que se deben ponderar los diferentes errores para cada caso, a cuanto equivale un error de una distancia en un ángulo o un diedro. Segundo, los datos deben ser funciones lineales de los parámetros. Ya vimos la forma de los campos de fuerza, la cual dista de la linealidad. Se deben hacer transformaciones. Para eso se introduce el término de derivadas primeras en la ecuación auto-consistente. Se relacionan las propiedades de la molécula con el campo de fuerza por medio de un polinomio de Taylor truncado luego del termino de orden 1.

27 Dy = vector de diferencias entre los datos calculados y observados.
x = vector de parámetros del Campo de Fuerza Z= matriz de derivadas de cada propiedad con respecto a cada parámetro. El procedimiento es iterativo de manera de minimizar la suma de los cuadrados de las diferencias Dy2. Se asignan los valores a los parámetros. Se calculan las propiedades con este set de parámetros y se obtienen las diferencias con respecto a los valores observados. Se calculan las derivadas primeras de cada propiedad con respecto a cada parámetro. Se obtiene un nuevo set de parámetros y se vuelve al paso 2 del ciclo. El procedimiento es iterativo de manera de minimizar la suma de los cuadrados de las diferencias DeltaY2: Se asignan valores a los parámetros Se calculan las propiedades con este set de parámetros y se obtienen las diferencias con respecto a los valores observados. Se calculan las derivadas primeras de cada propiedad con respecto a cada parámetro Se obtiene el nuevo set de parámetros y se vuelve al paso 2 del ciclo De ser posible interesa que un campo de fuerza sea lo más global posible, es decir que sus parámetros posean un grado de transferibilidad muy alto.

28 Campos de fuerza de uso común:
En Mecánica Molecular es clave que los parámetros posean un grado de transferencia muy alto. Campos de fuerza de uso común: MM2/MM3: compuestos orgánicos en general. AMBER: Assisted Model Building with Energy Refinement. Parametrizado para polipéptidos, proteínas y ácidos nucleicos. OPLS: Optimized Potential for Liquid Simulation. Diseñado para modelar líquidos. GROMOS: Gronigen Molecular Simulation. Se usa para predecir el movimiento dinámico de las moléculas y los líquidos. También se usa para modelado biomolecular. CHARMM: Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics. Diseñado originalmente para proteínas y ácidos nucleicos. Ahora se aplica a biomoléculas, dinámica molecular, solvatación, etc.