Estudios clínicos de prevención de cáncer en América Peter Greenwald, M.D., Dr. P.H. División de Prevención de Cáncer Instituto Nacional de Cáncer NIH,

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1 Estudios clínicos de prevención de cáncer en América Peter Greenwald, M.D., Dr. P.H. División de Prevención de Cáncer Instituto Nacional de Cáncer NIH, DHHS

2 Prevención de cáncer de pulmón Formas de Salud Pública  costo/impuestos Ambiente libre de humo de tabaco Youth Dejar de fumar en adultos Vacuna anti-nicotina

3 Fumadores actuales/antiguos con displasia bronquial N=112 Anethole Dithiolethione 25 mg TID Resultados:  nuevas lesiones Sin regresión de las lesiones existentes Prevención de cáncer de pulmón Estudio Fase IIb de Anethole Dithiolethione en Displasia Bronquial (# sitios/grado) Lam et al., 2002 Placebo Segunda broncoscopía a los 6 meses

4 Prevención del cáncer de mama

5 Prevención del cáncer de mama Perfil Factores de riesgo del estilo de vida Estudios de prevención Prioridad de biomarcador de punto final/ ER negativo

6 Lubet,2000 Prevención de cáncer de mama Factores de riesgo para cáncer de mama Aumento de peso en la vida adulta/obesidad Use de estrógenos y pregesterona Uso de alcohol

7 Prevención de cáncer de mama Perfil Factores de riesgo del estilo de vida Estudios de prevención Prioridad de biomarcadores de punto final/ER negativo

8 13,388 TamoxifenPlacebo Prevención de cáncer de mama Estudios de prevención de cáncer de mama (BCPT) Reclutamiento

9 Prevención de cáncer de mama Estudio de prevención de cáncer de mama (BCPT) E ventos entre participantes Número de eventos BeneficiosRiesgos Ca de mama invasivo Ca de mama no invasivo Fracturas Ca de endometrio Eventos vasculares

10 Mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis (n=7,705) Placebo (n=2,576) Raloxifene 60 mg/d (n=2,557) Raloxifene 120 mg/d (n=2,572) Intervención por 3 años Punto de corte primario: Fracturas Punto de corte secundario: Ca de mama Cummings et al., 1999 Prevención de cáncer de mama Estudio de evaluación de múltiples resultados de Raloxifene (MORE) Reclutamiento

11 PlaceboRaloxifene Riesgo Relativo (Intervalo de confianza) Ca de mama Tasa por 1,000 Mujeres-años 27 3.6 13 0.9 0.24 (0.13-0.44) Cummings et al., 1999 Prevención de cáncer de mama Estudio MORE Resultados: Ca de mama invasivo

12 Riesgo elegible Mujeres postmenopáusicas n=19,000) Tamoxifen 20 mg/d X 5 años Raloxifene 60 mg/d X 5 años NSABP, 1999 Prevención de cáncer de mama Estudio clínico de Tamoxifen y Raloxifene (STAR) Reclutamiento

13 Prevención de cáncer de mama Tercera generación de inhibidores/inactivadores de la Aromatasa AnastrozoleLetrozole NCCN Androstenedione O O Exemestane Inhibidores no esteroideos O CH 2 O CN NC CH 3 N N N Inactivador esteroideo Substrato andrógeno NN N

14 14* 3328 Resultados: Ca de mama contralateral Mujeres postmenopaúsicas con ca de mama invasivo estadios I y II Cirugía  radioterapia  quimioterapia Anastrozole 1 mg/d + Tamoxifen Placebo 3125 Anastrozole Placebo + Tamoxifen 20 mg/d 3116 Anastrozole 1 mg/d + Tamoxifen 20 mg/d 3125 Prevención de cáncer de mama Estudio ATAC (‘ARIMIDEX’, TAMOXIFEN, A (solo) O en Combinación ) * 58%  comparado con tamoxifen, p=0.007 ATAC trialists, 2002

15 Prevención de cáncer de mama Perfil Factores de riesgo del estilo de vida Estudios de prevención Prioridad de biomarcadores de punto final/ER negativo

16 Brown, Elledge et al, Texas Cancer Genetics Consortium, 2002 Prevención de cáncer de mama Estudio de modulación de biomarcadores de mama Bexarotene (Targretin) 200 mg/d x 4 semanas Placebo Mujeres con alto riesgo N = 100 Probando BRCA 1, 2 Biopsia pre-tratamiento Biopsia post-tratamiento Puntos finales: modulación de biomarcador, proliferación, apoptosis, genes reguladores de retinoides; status de mutación BRCA

17 Lubet,2000 Prevención de cáncer de mama Agentes con efecto promisorio contra tumores ER negativos Inhibidores de la tirosinacinasa – Específico (familia EGFR) – No específico (Genistein) Bexarotene ycomponentes parecidos a retinoides Inhibidores de la COX-2 Inhibidores de la farnesiltransferasa Statinas Dobletes

18 Prevención de cáncer de próstata

19 Prevención de cáncer de próstata Finasteride Mecanismo de acción

20 Seguimiento cada 3 meses por 7 años Biopsia Fin del estudio Biopsia Fin del estudio Hombres 55+ años PSA ≤ 3 ng/ml N=18,882 Placebo Finasteride Aleatorización Prevención de cáncer de próstata Esquema PCPT

21 No clasificado: Finasteride n=46, Placebo n=79 N = 4368 N = 4692 Prevención de cáncer de próstata Detección de cáncer de próstata

22 No clasificado: Finasteride n=46, Placebo n=79 N = 4368 N = 4692 803 20 457 280 1147 55 776 237 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 Total Canceres2 - 45 - 67 - 10 Puntaje de Gleason Número de canceres Finasteride Placebo Prevención de cáncer de próstata Puntaje de Gleason Número total de canceres

23 Biopsias simuladas en reconstrucción en 3-D de especímen de prostatectomía radical.

24 PSA Placebo Finasteride

25 Prevención de cáncer de próstata Estudio de pulmón EUA-Finlandia Estudio intervencional Grupos de intervención Beta caroteno (20 mg) Si No Vitamina E (50 mg) Si No

26 Estudio ATBC Incidencia acumulada de cáncer de pulmón Incidencia de cáncer de pulmón (%) Años de seguimiento

27 Estudio ATBC Canceres de acuerdo a Vitamina E Status de tratamiento Número de canceres Pulmón Vejiga Colorectal Gástrico Otros Próstata

28 Estudio de prevención de cáncer de piel Diseño Selenio (200  g) en levadura de cerveza vs. Placebo Cáncer de piel anterior n=1312 Selenio en tableta de levadura n=653 Placebo n=659 Duración promedio: 4.5 años

29 Estudio de prevención de cáncer de piel Puntos finales Selenio (200  g) en levadura de cerveza vs placebo SelenioPlaceboRRIC97% Cáncer de piel Células escamosas Basocelular 218 377 190 350 1.14 1.10 0.93 – 1.39 0.95 – 1.28 Cáncer (excluyendo piel) Pulmón Próstata Colorectal Mama 17 13 8 9 31 35 19 3 0.54 0.37 0.42 2.88 0.30 – 0.98 0.18 – 0.71 0.18 – 0.95 0.72 – 16.5 Todos los sitios (excluyendo piel)771190.630.47 – 0.85 Incidencia de cáncer

30 Prevención de cáncer de próstata Nivel de selenio en uñas de pies y riesgo Estudio de seguimiento de profesionales de la salud 181 cánceres de próstata entre 33,737 miembros de la cohorte Quintil de nivel de selenio 1 2 3 4 5 Mediana de niveles selenio, ppm 0.66 0.76 0.82 0.88 1.14 Razón de Momios multivariado Para ca de próstata 1.00 0.59 0.35 0.76 0.35 p tendencias = 0.03 Yoshizawa et al., 1998

31 Prevención de cáncer de pr+ostata Selenio en plasma y Cáncer de próstata tardío Estudio longitudinal Baltimore de envejecimiento Cuartiles de Nivel de Selenio 1 2 3 4 Se (µg/dl) (8.2-10.7) (10.8-11.8) (11.9-13.2) (13.3-18.2) Casos (%) 20 ( 39 ) 9 ( 17 ) 10 ( 19 ) 13 ( 25 ) Controles (%) 18 ( 19 ) 28 ( 29 ) 26 ( 27 ) 24 ( 25 ) Razón de Momios 1.00 0.15 0.21 0.24 Brooks et al., 2001

32 Prevención de cáncer de próstata Selenio v vitamina E Estudio de prevención de cáncer (SELECT) 32,000 hombres, edad >= 55(>=50 para hombres negros) Más de 7 años de tratamiento Punto final: Incidencia de cáncer de próstata clínico Selenio, 200 ug/día + Vitamina E, 400 mg/día Placebo + Placebo Selenio + Placebo + Vitamina E

33 Prevención de cáncer de próstata Selenometionina y cáncer de próstata Reclutamiento de pacientes pre quirúrgicos SeMet 200 mg/d 68 pacientes pre quirúrgicos de cáncer de próstata Resultados: Niveles de selenio en tejidos prostáticos Estudio pre y post PSA sin cambios Observación Sabichi et al, SWOG, 2002 2-3 semanas

34 Modelo pre-prostatectomía  Selenio/Vitamina E  Sulindac sulfone  Celecoxib  Genistein/Isoflavoides de soya  Toremifene  Hectorol  Lycopene  Bicalutamide + DFMO