Vacunas.

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1 Vacunas

2 ACTIVA INMUNIDAD ADAPTATIVA PASIVA ADOPTIVA Natural Artificial Natural

3 Vacuna (del latín: vacca): definición
Preparación viable o inerte utilizada como inmunógeno para conferir inmunidad Microorganismo completo (vivo o muerto) o algunos de sus componentes, capaz de inducir una respuesta protectora y duradera

4 Vacuna: concepto Enfermedad infecciosa respuesta inmunitaria
daño (lesiones) Vacunación proteger la salud animal mejorar el bienestar animal contribuir a la salud pública protección alimentaria protección ambiental Las autoridades que regulan el desarrollo de vacunas han establecido criterios rigurosos para los ensayos previos a su aprobación. Además de los resultados experimentales obtenidos en el laboratorio, la potencial vacuna debe someterse a cuatro etapas de evaluación: 1. Investigación pre-clínica se refiere a los ensayos que prueban la pureza de la vacuna y su seguridad en animales. En esta etapa, se espera que la inmunización no cause reacciones adversas en el hospedador. 2. Estudios clínicos en humanos que, a su vez, se dividen en tres fases: • Fase I: el producto es administrado a un pequeño grupo de voluntarios que habitan fuera del área endémica. Los ensayos en esta fase tienen como objetivo evaluar la seguridad y potencia de la vacuna. • Fase II: en ésta se profundizan los estudios de la fase anterior, sobre todo en el análisis de la respuesta inmune de los voluntarios. • Fase III: son pruebas “de campo”, es decir, se realizan con comunidades que habitan en áreas endémicas. Para eso debe disponerse de datos epidemiológicos detallados y servicios sanitarios adecuados en la región para la aplicación de la vacuna y el correcto seguimiento clínico de los individuos vacunados. 3. Período de licencia se refiere a los procedimientos legales y administrativos a los cuales se someten los resultados obtenidos en las etapas anteriores para la aprobación (licencia) y registro de la vacuna. 4. Relevamiento post-licencia tiene como objetivo evaluar la vacuna durante algunos años. Se estudian los cambios en la incidencia de la enfermedad y en la transmisión y se registran los casos de reacciones indeseables. Sólo después de esta etapa se considera o no la inclusión de la vacuna en los planes de vacunación de la región.

5 Inmunización ≠ Vacunación

6 Vacuna ideal Eficaz Protege a todos los individuos Memoria duradera Supera variantes antigénicas Económica No interfiere con pruebas de diagnóstico Inocua Fácil administración Estable

7 PROTECCION VACUNAL - distinta expresión
prevención de la infección: mediada por anticuerpos ej: vacuna contra infecciones virales prevención de la enfermedad: mediada por anticuerpos y por células ej: vacuna contra brucelosis bovina

8 Protección vacunal - distinta expresión
sin anticuerpos Prevención de la infección mediada por anticuerpos ej: infecciones virales con anticuerpos El Ac neutraliza el virus e impide que inicie la infección celular

9 Prevención de la enfermedad
CD8 CPA CD8 CD4 la vacuna cepa 19 de Brucella abortus no impide la infección por una cepa salvaje, pero la controla, evitando la enfermedad (o limitando sus consecuencias). Mø+ La infección llega dentro de la célula, donde se expresa la inmunidad IL- 2 IFN - g

10 Vacunas: tipos Convencionales Nueva generación Proteínas recombinantes
Vacunas vivas delecionadas Vacunas vivas recombinadas genéticamente Lo que la tecnología recombinante pone sobre la mesa, que las vacunas convencionales no hacen, se  puede describir como una  respuesta inmune dirigida, eficaz y con una seguridad sin precedentes, que evita la necesidad de inyectar al paciente organismos completos, muertos o modificados. Más aún, la ausencia de adyuvantes,  que es una característica de las vacunas recombinantes utilizadas en medicina veterinaria, es considerada por muchos oncólogos e internistas como un factor importante para reducir los riesgos de reacciones adversas asociadas a las vacunas, como los granulomas y sarcomas en los sitios de inyecciones en los gatos. una vacuna recombinante de sub- unidades OspA contra enfermedad de Lyme, aprobada para su uso en perros  (Recombitek® Lyme-Merial) en E.U.A. Además existen vacunas recombinantes vectorizadas en virus de viruela del canario, autorizadas contra el moquillo canino (Recombitek® Moquillo), moquillo del hurón (PUREVAX®   Moquillo Hurón), y rabia felina (PUREVAX® Rabia felina), todas de Merial. Hepatitis B

11 Vacunas convencionales

12 Vacunas: tipos Estado biológico del agente
vivas = atenuadas = modificadas muertas = inertes = inactivadas (bacteria=bacterina) Sustrato somáticas metabólicas (toxoide) esporovacunas anavacunas = vacunas integrales bacterias secreciones toxinas enzimas En otros países del mundo, las vacunas de perros y gatos se clasifican en esenciales (core) y opcionales (non-core) a partir de un análisis multifactorial que incluye la gravedad de la enfermedad, la transmisibilidad y la potencialidad de ser zoonótica. En nuestro país (Argentina) esto aún no está definido, pero debieran utilizarse criterios similares incluyendo nuestras propias características. Muertas:rabia, polio (Salk) y tos convulsa Vivas: brucella, sabin, BCG Muertas: FA, rabia, parvovirus, leptospira Somáticas: brucella, adenitis equina Toxoide tetánico Anavacuna: clostridiales Esporovacuna:cepa Sterne

13 Vacunas: tipos A B Relación con el agente homólogas heterólogas
Protección contra agente “A” A Antisarampionosa c distemper Ppc y dvb Protección contra agente “A” B

14 Vacunas: tipos Variedad de componentes monovalentes (1 tipo de agente)
polivalentes (variedades un mismo agente) combinadas = mixtas (distintos agentes) profilácticas metafilácticas terapéuticas Finalidad Vacunas mixtas: el reconstituyente puede tener una valencia y se agrega a otras valencias presentes en la pastilla

15 Vacunas de nueva generación

16 Vacunas conjugadas Y Y Y Y Y Y B Y Y II Y Y Y T Ag TI Epitopes B LB
especificidad LB Y Y Y Y Y B Y Y polisacárido II Y Y Y T Ag TD Epitopes T isotipo memoria LT Proteínas recombinantes: Debido a la tecnología actual, se puede preparar en un laboratorio Ags recombinantes o péptidos sintéticos, liberándose de la depencia del patógeno para la formulación de la vacuna. Por ejemplo, las proteínas recombinantes son producidas en sistemas heterólogos, prácticamente sin riesgo para el operador, y teóricamente en cantidades ilimitadas. En este sentido se tiene como primer ejemplo en la historia de la vacunación humana, la vacuna contra el virus de la Hepatitis B, que está compuesta por un Ag de la superficie de la envoltura del virus obtenido en levaduras como proteína recombinante y se utiliza en humanos desde el año 1985 (sumamente efectiva). Polisacáridos: los polisacáridos como ya se mencionó, son Ag T-independientes de tipo II. En el laboratorio, los polisacáridos son acoplados a proteínas convirtiéndose de esta manera en Ags T-dependientes y al administrarlos así activan respuestas inmune específicas con generación de memoria. Un ejemplo es la vacuna contra el Haemophilus influenza tipo B que contiene un oligosacárido de la cápsula de la bacteria conjugado a Toxoide Tetánico. Aquí es interesante observar que se generó una vacuna combinada contra Haemophilus y contra el Tétanos Péptidos sintéticos: Con la tecnología recomanbinante se puede secuenciar los Ags críticos de los patógenos. Con la secuencia aminoacídica y con ayuda de programas informáticos se podrían identificar aquellos epítopes B y T. De esta manera se podría diseñar una vacuna estable de composición conocida conteniendo oligopéptidos sintéticos que incluyan ambos epítopes y excluyan aquellos que se sabe que despiertan una respuesta inmune no deseada. La mayor dificultad de esta estrategia es que es necesario conseguir epítopes T universales. Si la vacuna que se está diseñando tiene como objetivo un alcance poblacional, hay que seleccionar aquellos epítopes T que sean capaces de ser presentados por cada molécula polimórfica de MHC, para que pueda proteger a TODOS los individuos de la población. Por otro lado, otros puntos importantes que deben considerarse al momento de diseñar una formulación que incluya péptidos sintéticos es que utilizando los programas computacionales se pierde la información de aquellos epítopes B conformacionales y por último, los péptidos sintéticos presentan escasa inmunogenicidad lo que se solucionaría por ejemplo, conjungándo el oligopéptido a proteínas portadoras. proteína

17 Vacunas recombinantes
Vacuna recombinante Como se vio anteriormente, para el diseño de las nuevas vacunas se parte del conocimiento detallado del genoma del patógeno. Con esta base, se inactivan selectivamente sólo aquellos genes no deseados implicados en virulencia, o se potencian aquellas características de inmunogenicidad favorables para la preparación de la vacuna. Al conocer en detalle la composición molecular de la vacuna, se garantiza su seguridad y estabilidad, eliminado los posibles riesgos de introducir microorganismos vivos atenuados. Otras ventajas incluyen la ausencia de riesgos en su producción a escala industrial, ya que no se trabaja en ningún momento con organismos patógenos. Vectores vivos: Otra estrategia del diseño racional está basada en combinar las buenas propiedades de los microorganismos vivos atenuados con Ags críticos de los patógenos, generando un nuevo microorganismo vivo atenuado recombinante. Esto es, se clonan los genes de los Ags de los patógenos, o las fragmentos de las secuencias que codifican para los epítopes B y T, en un microorganismo atenuado. Al administrar este microorganismo atenuado recombinante se está vacunando contra el patógeno vector y contra el patógeno cuyo Ag se ha clonado en el mismo. Cabe mencionar que sería posible incluir en el microorganismo atenuado genes de varios patógenos, desarrollándose así una vacuna a múltiples patógenos en una sola administración. Se han estado ensayando como vectores tanto virus (ej vaccinia) como bacterias (salmonella atenuada). La mayoría de las vacunas recombinantes utiliza el virus de la viruela aviar, porque no crece en mamíferos, no va al ambiente, replica a nivel intracitoplasmático y no produce interferencia al pox entre las distintas vacunas con el mismo carrier. También es muy buen inmuno-estimulante de células T y macrófagos. Las ventajas de las recombinantes son que evitan las reversión de la virulencia, los vectores no replican en mamíferos y por lo tanto no se diseminan al medio ambiente. Generan una respuesta inmune apropiada (buena forma de evitar los anticuerpos maternales) y brindan una respuesta rápida. La recombinante de moquillo canino fue la primera del mundo, lanzada en Un último estudio, del mes pasado, describió que la mayoría de las vacunas de moquillo causan inmunodepresión en la primera semana. Con la recombinante, en cambio, no se altera el número de leucocitos. Por el lado de los planes de vacunación, Ford ahondó en primer lugar sobre los protocolos. “Tenemos que tomar decisiones para cada paciente individual. Las vacunas se dividen en centrales y secundarias. Las centrales son las de distemper, distemper R, parvovirus, adenovirus 2, parainfluenza y Rabia. En el distemper, una de las dos (virus vivo o R) debe ser administradas en todos los perros. En EE.UU se vacuna cada tres años, pero en Argentina no lo recomiendo. En gatos, las vacunas centrales con las de Panleucopenia, Herpes & Calici y Rabia”. En tercer término, Ford centró su charla en la cuestión de la seguridad de las vacunas, principalmente en relación al sarcoma felino asociado. “Es la reacción vacunal más grave que existe. En 1993 se describieron los primeros casos, con una tasa de 1-2 casos por vacunaciones. Hoy es de uno caso cada 1.000, y se esperan en EE.UU más de tumores por año. ¿Qué hicimos en estos diez años para bajar la tasa? Nada. No varió para nada la estadística. Purevax Rabia Felina. Se trata de una vacuna que no porta el virus completo sino el gen de la glicoproteína G. Es un ejemplo para explicar la tecnología recombinante: reconocen que es lo que genera la inmunogenicidad ( la glicoproteína G), la aislan y decodifican sus genes, los replican e introducen en un virus transporte ( virus de la viruela del canario) y este al incorporarse en el genoma de las células del huesped, replican nuevamente la glicoproteína P. Esta es reconocida por las células del sistema inmune y se desencadena la respuesta inmune que todos conocemos. Así de simple... Proteína recombinante

18 Atenuación Disminución de la virulencia de un organismo
conservando su inmunogenicidad Disminución de la capacidad para causar enfermedad

19 Atenuación población original pasajes selectivos temperatura atmósfera
vacunas atenuadas se incluyen las de la viruela, fiebre amarilla, polio (Sabin), sarampión, paperas, rubéola, varicela y tuberculosis Cepa 19, cepa Sterne (carbunclo) población original pasajes selectivos temperatura atmósfera células/huéspedes población seleccionada

20 Vacunas vivas Respuesta inmunitaria Dosis inicial Amplificación Tiempo

21 Vacunas muertas Inactivación o muerte Métodos físicos calor Métodos químicos formaldehído B-propiolactona etilenimina

22 Vacunas: componentes Viva Muerta antígeno/s • • adyuvante/s •
vehículo • • conservante/s • adyuvante de liofilización •

23 Adyuvantes Sustancias que se administran junto con un inmunógeno
o vacuna para potenciar la respuesta inmunitaria. inmunomodulación (I.Innata) orientación (Th1/Th2) presentación (mCMH) inducción citotoxicidad depósito Prolongan la eficacia de la inmunización Evita la repetición de inyecciones Reduce las dosis de img para disminuir reacciones colaterales o costos Aumenta im Respuesta selectiva Goteo inmunogénico: reestimulaciones y granulomas Presentación: cambios en superficies celulares, uniones temporarias entre células

24 Respuesta vacunal Antígeno Adyuvante Inmunidad Adaptativa (linfocitos)
Innata (macrófagos) Respuesta vacunal intensidad duración orientación especificidad

25 Adyuvantes Particulados Sales de Al Emulsiones W/O ISCOMs Liposomas
Sales de Ca Micropartículas<10 um Solubles Saponinas MDP-hidrofílico DMT Copolímeros no-iónicos Citoquinas Toxinas (CTB-LTB) Vitamina D3 Mdp: parte mínima del pg. Actúa a nivel macrófago, aum IL-1. est LTh. IMAC e IMC Microcapsulas (polímeros de ác láctico y glicólico, PLG) . liberación controlada (con una administración puede ser priming y 2 boosters) . R Acs y R C (CD8+) . v.o. . pueden contener otras moléculas co-estimulantes Bloques de copolímeros no-iónicos anfipáticos, (polyoxyetileno+polyoxiporpyleno) .Se unen al Ag exógeno preservando su conformación tridimensional .Dependiendo del tamaño y balance de cadenas hidrofílicas (polyoxyetileno) vs lipofílicas (polyoxypropyleno), los bloques poliméricos pueden liberar Ag exógeno a clase I (citoplasma) o clase II (fagosoma) para procesarlo. Pej., Syntex produce este bloque no-iónico que promueve TH1. .Son efectivos y pueden ser usado con otros adyuvantes Virosomas (agregados multiméricos de prots derivadas de un virus y Ags proteic) . Promueve R Acs pero no RC nm VLP (part similares de los virus) (autoensablajede prots de la cápside de los virus) . se ha usado como tal (Pej de papiloma y HBsAg) o como vector (la símil partícula viral contiene el Ag de interés mejorando su antigenicidad) .Promueven R C

26 Hidróxido de aluminio - Al (OH)3
Forma geles Adsorbe proteínas Libera Ag lentamente Promueve respuesta Th2 Adsorción depende de conc y carcterísticas del antígeno (cargas, PM), tb delpH resultante por iones o sales Precipitado de prot con alumbre o adsorción prot a sal de al o fijados a hidróido y fosfato. El fosfato adsorbe menos Mejor efecto so bre rta primaria

27 Adyuvantes oleosos Emulsiones agua en aceite (w/o)
Fase oleosa: aceite mineral Fase acuosa: inmunógeno Adyuvante de Freund incompleto (AFI) Adyuvante de Freund completo (AFI + Micobacterias) Lib lenta, la emulsión lleva img a distintos sitio a través del sist linfático. Graniulomas es tej linfático con s´ntesis igs- Imac pppalmente Desventaja to, gran y abscesos.

28 Adyuvante oleoso (incompleto de Freund)
emulsionante fase acuosa (Ag) Marcol ® Bayol F ® Drakeol ® fase oleosa emulsión “agua en aceite” (W/O)

29 Saponina Origen vegetal Quillaja saponaria Molina
Glucósidos triterpenoides Derivados purificados: Quil A Stimulon Flogósico que origina afluencia de células q circunscriben el foco y evita dispersión. Quil A tiene menos reacciones locales. Se une a colesterol de las membranas y las modifica facilitando presentación de ag. Iscoms: matriz de quila con img unido hidrofóbicamente. Est imac y actúa favoreciendo presenctación de ag. Aumenta img a prote purif

30 Liposomas Vesículas lipídicas Estructura membranaria
Fácilmente fagocitables Degradables fosfolípidos + colesterol 20 nm-10

31 Liposomas Vesículas lipídicas Estructura membranaria
Fácilmente fagocitables Degradables fosfolípidos + colesterol 20 nm-10 micras ISCOMs: 40 micras

32 Vacunas muertas Magnitud de la respuesta inmunitaria Dosis inicial
Dosis refuerzo Dosis refuerzo

33 Efecto adyuvante Adyuvante oleoso Hidróxido de Aluminio Sin adyuvante
[ ] Ac séricos 5 4 Adyuvante oleoso Hidróxido de Aluminio 3 2 1 Sin adyuvante 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (semanas)

34 Vacunas: ¿muertas o vivas ?
Características Muertas Vivas Tipo de inmunidad parcial completa Duración breve prolongada Cantidad de Ag mayor menor Virulencia residual sin riesgo posible Transmisión fetal no posible Adyuvantes necesarios innecesarios Estabilidad - delicada Transmisibilidad imposible posible

35 Vacunas: administración
Colectivas Individuales Vías: practicidad + eficacia + inocuidad parenterales: oral: intranasal: subcutánea cebos gotas intramuscular agua aerosoles intradérmica endovenosa Parenteral: Im y sc: prod de ac circulantes Escasa a cción anivel de mucosas Método de Administración La vacuna puede administrarse mediante spray, por instilación ocular o nasal o a través del agua de bebida. Administración por spray Disolver el liofilizado en agua fría, limpia y libre de cloro o hierro, se puede utilizar agua destilada o purificada de uso casero. Los frascos deben ser abiertos bajo el agua. El equipo a utilizar debe estar libre de sedimentos, corrosión y trazas de desinfectantes (preferentemente de uso exclusivo para vacunas). La vacuna debe ser aplicada siempre sobre el número correcto de aves, a una distancia de 30 a 40 cm, preferentemente cuando las aves están todas juntas en ambiente oscuro (atardecer). Para pollitos de un día de edad, usar 0.25 litros de agua por cada 1000 aves a vacunar y para aves mayores usar 0.5 litros por 1000 aves y ajustar la boquilla para producir una aspersión grueso. Administración vía instilación intranasal / intraocular Disolver la vacuna en el diluyente Nobilis? Diluent ON (36 ml de diluyente por cada 1000 dosis de vacuna) y administrar por medio de un gotero estandarizado. Una gota debe ser aplicada desde una altura de un par de centímetros dentro de un ollar o un ojo. El aplicador debe asegurarse que la gota nasal sea inhalada por el ave. Administración por el agua de bebida Los frascos deben ser abiertos bajo el agua. Usar agua fría, limpia y libre de cloro o hierro. Es recomendable añadir 2 gramos de leche en polvo por litro de agua, ya que así el virus retiene su actividad por más tiempo. Dependiendo de las condiciones climáticas, puede ser recomendable privar a las aves de agua antes de la vacunación. Es esencial contar con un número suficiente de bebederos para proveer de espacio adecuado a las aves. El agua debe estar limpia y libre de trazas de detergentes y desinfectantes. Disolver 1000 dosis en la cantidad de agua que beben las aves, dependiendo de la edad de éstas y el clima, con un máximo de 40 litros. La vacuna debe ser administrada temprano en la mañana, ya que éste es el momento de mayor consumo de agua, o en el momento más fresco de un día caluroso

36 Vacunas: administración parenteral
Vía intradérmica Vía subcutánea Vía intramuscular

37 Vacunas muertas o vivas: mecanismos efectores
Vacuna muerta, toxoide, fracción, etc Vacuna viva Eliminados por LT citotóxicos epitopes generados en citosol Participan LT CD8 Eliminados por Ac epitopes generados en endosomas Participan LT CD4 e indirectamente (colaboración con LB)

38 ¿ Qué debemos estimular, IMC / IMAc ?
IMAC (Ac) se unen a : epitopes expuestos del agente moléculas secretadas actúan contra el agente inmoviliz./ neutraliz./ lisando IMC reconocen células infectadas actúan contra el huésped destruyen habitat

39 Vacunas: controles Pruebas microbiológicas
pureza - disociación- esterilidad / viabilidad Pruebas físico-químicas Pruebas de inocuidad: específicas e inespecíficas Pruebas de protección - directas - indirectas cualitativas cuantitativas

40 Pruebas microbiológicas
Vacunas: controles Pruebas microbiológicas Pureza X Vacuna atenuada (bacteriana) Contaminación

41 X X Vacunas: controles Pruebas microbiológicas
Viabilidad (cuantificación) Esterilidad X X sí no sí no Vacuna atenuada Vacuna muerta

42 Pruebas microbiológicas
Vacunas: controles Pruebas microbiológicas Control de fase (Ej: Brucella) Tinción con colorantes Aglutinación con colorantes Vacuna atenuada bacteriana

43 Pruebas físico-químicas
Vacunas: controles Pruebas físico-químicas pH Presencia de vacío (vacuna liofilizada) Humedad Viscosidad Controles físico-químicos Pueden revelar alteraciones en la elaboración Aspecto Densidad Viscosidad pH humedad residual titulación de resduos de inactivante titulación del adyuvante

44 Pruebas de inocuidad (in vivo)
Vacunas: controles Pruebas de inocuidad (in vivo) ¿Efectos colaterales? Vacuna muerta o atenuada

45 Vacunas: Prueba de protección directa
tiempo infección Nº infectados Cálculo de eficacia Vacunados infección Nº infectados Controles

46 Vacunas: Cálculo de eficacia
% controles muertos - %vacunados muertos Eficacia= % control muertos Vacunas efectivas: 80% o más

47 Vacunas: Prueba de protección indirecta
Evalúa la inmunidad a través de algún parámetro de la respuesta inmunitaria (sin infectar). Ej: título de Ac específicos que ya se ha comprobado correlaciona con la protección. Título de Ac Días post -inmunización

48 ¿ Cuándo vacunar ? Enfermedades de aparición estacional
en la estación precedente Enfermedades que afectan a neonatos a sus madres durante la gestación Enfermedades relacionadas con el estrés y operaciones zootécnicas 1 mes antes de realizarlas Enfermedades que afectan la gestación 1 mes o incluso antes del inicio de los servicios Eenfefalomielitis equina Vacuna contra diarreas neonatalaes y enf respiratorias Vacuna contra complejo respiratorio,vacuna contra clostridiales Vacuna contra brucelosis, leptospirosis/ pre-servicio El recién nacido posee un ingreso directo a su circulación sistémica por ombligo de los patógenos ambientales, estos pueden ingresar sin demasiadas barreras protectoras, por lo tanto es un individuo expuesto. La inmunidad pasiva en los cachorros protege con altos niveles de anticuerpos a este individuo, pero retarda por regulación negativa el inicio de una respuesta inmune normal del cachorro. La vida media de estos anticuerpos y el grado de absorción de calostro, influyen directamente en la duración de este período de protección pasiva en el cual, si vacunamos, podemos generar poca respuesta inmune y quizás consumir parte de estos anticuerpos protectores. Una de las estrategias que se ha propuesto para superar la posible interferencia de los anticuerpos maternos en los cachorros es la utilización de vacunas contra parvovirus atenuadas con alto titulo viral y de bajos pasajes de atenuación. El objetivo es que la dosis vacunal supere la neutralización de los anticuerpos maternos y el virus pueda replicar en el organismo e inducir una buena respuesta inmune. En general la vacunación de los cachorros se recomienda a partir de los 45 días o 6 semanas, momento en el cual generalmente esta interferencia generada por los anticuerpos de origen materno empieza a decaer. Sin embargo para asegurar que la respuesta a la vacunación sea efectiva ésta debe repetirse a las 12 semanas de vida. El Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria (Senasa) informa que durante 2010 los bovinos de las categorías toros y vacas serán vacunados una vez al año, en el marco de su plan de vacunación contra la fiebre aftosa. En cuanto a los animales menores y las demás categorías bovinas y bubalinas, éstas continuarán recibiendo la vacuna dos veces al año. REACCIONES ADVERSAS La aplicación de las vacunas suele ir seguida de síntomas y signos que constituyen una reacción del organismo al inmunógeno propiamente dicho o a otro componente de la vacuna administrada. En algunos casos se presentan signos y síntomas que no son causados por las vacunas, si no que su aparición se debe a simple coincidencia, motivo por el cual es importante estudiar cada caso en particular para descartar las asociaciones casuales de las causales. Las reacciones adversas que se presentan son de 2 tipos: • Generales• Locales REACCIONES GENERALES: El efecto adverso sistémico posvacunal más frecuente es la fiebre y le siguen el llanto y los síntomas digestivos. Las reacciones generales de tipo alérgico están frecuentemente asociadas a las vacunas cultivadas en el embrión de pollo en personas alérgicas al huevo. Las reacciones generales se deben a la naturaleza del antígeno. Por ejemplo, se presentan con más frecuencia cuando se aplican vacunas compuestas por una suspensión de bacterias gramnegativas (pertussis, tifoidea) que actúan como pirógenos y también cuando se administran vacunas virales muertas como la anti-influenza B, debido a la toxicidad propia del virus vacunal. De las vacunas que ocasionan reacciones adversas con mayor frecuencia y de mayor gravedad, la más importante es la DPT, especialmente por el componente pertussis contra coqueluche. A esta vacuna se atribuye el llanto prolongado, la hipotonía, las convulsiones febriles, la anafilaxia, etcétera. La vacuna antisarampionosa puede ocasionar a la semana o más días, una leve erupción en la piel tipo rusch o sarampión leve, mientras que la vacuna antirrubéola ocasiona dolores articulares. En ambos casos el vacunado se recupera sin problemas. Cabe agregar que este tipo de manifestaciones son cada vez menos frecuentes por el avance logrado en la purificación de las vacunas, de tal manera que actualmente estas reacciones se van superando ampliamente. REACCIONES LOCALES: Aparecen en el lugar de la aplicación de la vacuna y pueden consistir en: a) Procesos inflamatorios: externamente aparecen dolor, calor y rubor. Si la vacuna fue aplicada por vía subcutánea se manifiesta primero dolor en la zona de la aplicación, que puede ir seguido de enrojecimiento. Esta reacción no se presenta de la manera descripta si la vacuna fue aplicada por vía intramuscular profunda. Cuando se aplican vacunas adsorbidas, (DPT, DT, TT y otras) las reacciones locales son generalmente causadas por los adyuvantes. Un adyuvante puede ser definido como cualquier sustancia que incorporada a una vacuna, acelera, prolonga o potencia la respuesta inmunogénica frente a la misma. Tales son las sales de aluminio o alumbre, que producen un proceso inflamatorio aséptico y por ello son potenciadoras de la respuesta inmunitaria. Estos abscesos son más comunes cuando el frasco multidosis de vacunación no ha sido bien agitado. Las vacunas líquidas sin adyuvantes, como por ejemplo las de origen viral vivas o muertas, o polisacáridos, al aplicarlas por vía subcutánea producen una reacción que es menor, salvo en el caso de algunas vacunas a virus muertos. La reacción local se puede considerar como una manifestación esperada y totalmente tolerable por parte del sujeto vacunado, la que desaparece sin ningún problema. De las vacunas de aplicación actual, la BCG es la que causa una reacción local más significativa, con erosión de la piel y segregación líquida que perdura por semanas o meses, pero que debe ser considerada normal. b) Procesos inmunológicos: son reacciones de tipo alérgico que se manifiestan en forma inmediata o retardada con respecto a la vacunación. Se deben más a la idiosincrasia propia del sujeto (personas alérgicas) y no a las vacunas: • Reacciones de hipersensibilidad de tipo I: Entre las reacciones inmediatas se encuentran la urticaria, hipersensibilidad de tipo I. Aparece alrededor de 30 minutos de aplicado el inyectable, y se debe a la fijación del antígeno a las IgE adheridas a la membrana de las células que contienen histamina, la que es liberada por el efecto de ruptura de la membrana celular producido por el inmunocomplejo formado y adherido.• Reacciones de hipersensibilidad de tipo III: Otro tipo de reacción inmediata pero más severa es el fenómeno de Arthus, hipersensibilidad de tipo III, proceso inflamatorio de tipo agudo, producido por inmuno complejos. Aparece entre las 6 y 24 horas o alrededor del sexto día de aplicada la vacuna. Primero aparece eritema-edema y posteriormente necrosis de los tejidos locales, con recuperación saludable del sujeto. Esta reacción ocurre por exceso de anticuerpos circulantes que se combinan en el lugar de la inyección con el mismo antígeno que les dio origen, exacerbando el proceso inflamatorio. Intervienen como células efectoras los neutrófilos y plaquetas, pues es una reacción inflamatoria y no cede con antihistamínicos, sí con anticoagulantes.• Reacción de hipersensibilidad retardada Tipo IV: la reacción aparece entre las 24 y 48 horas de aplicado el inyectable. Sucede por la intervención de los linfocitos T sensibilizados previamente por el antígeno vacunal que se está inoculando en esa oportunidad. Se produce un infiltrado perivascular, primero de neutrófilos y luego de macrófagos y linfocitos, conformando un proceso inflamatorio de tipo crónico que ocasiona daño tisular en el sitio de la inyección.

49 Vacunación intra-nasal Vacunación intramuscular
                                                           Vacunación en la ala Vacunación en la cloaca

50

51 Vacunas : fases de su elaboración
Ensayo sobre lotes piloto estabilidad físico-química y biológica incouidad y actividad en laboratorio ajuste de fórmula compatibilidad (vac combinadas / asociadas) evaluación sobre animales farmacológica (administración; toxicidad) actividad; efectos secundarios eficacia en poblaciones grandes efectos raros o tardíos Industrialización y lanzamiento comercial

52 Vacuna® reclutamiento CPA hiperemia + edema > flujo linfático
adyuvante activación Antígeno CPA IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a inflamación sindrome fase aguda procesamiento CPA neoglucogénesis hipertermia adinamia CPA CPA GANGLIO