Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales Paulina Pino Escuela de Salud Pública Facultad de Medicina Universidad de Chile.

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2 Diseño de estudios clínicos: selección adecuada de tamaños muestrales Paulina Pino Escuela de Salud Pública Facultad de Medicina Universidad de Chile MARBELLA, Octubre 2003

3 ¿Por qué molestarse con los tamaños de muestra? Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de pares) Requerimiento creciente de las agencias financiadoras (arbitraje de pares) Lógica inherente Lógica inherente –Viabilidad científica: hipótesis - objetivos –Factibilidad Tiempo Tiempo Pacientes Pacientes Recursos Recursos

4 El cálculo del tamaño... Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolo Debe hacerse en etapa temprana de la preparación de un protocolo Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintos Porque se puede llegar a varios tamaños justificables bajo supuestos muy distintos Que afectan todos los demás aspectos del estudio Que afectan todos los demás aspectos del estudio

5 Eso significa que hay que calcular el tamaño... según lo requiera el estudio Eso significa que hay que calcular el tamaño... según lo requiera el estudio ALTERNATIVAS: Incluir a un estadístico en el equipo Incluir a un estadístico en el equipo Aprender la lógica y usar Aprender la lógica y usar Fórmulas Fórmulas Tablas Tablas Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEBALTERNATIVAS: Incluir a un estadístico en el equipo Incluir a un estadístico en el equipo Aprender la lógica y usar Aprender la lógica y usar Fórmulas Fórmulas Tablas Tablas Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB Paquetes estadísticos: epiinfo, nQuery, PEPI, WEB

6 Fenómeno de interés Población Objetivo Hipótesis Verdad en el universo Verdad en el estudio Hallazgos del estudio DiseñoImplemen- tación Muestra Proyectada Muestra Estudiada VariablesMediciones Inf.IInf.II I FUNCIONAMIENTO DEL ESTUDIO

7 Complejidad Papel del investigador Direccionalidad Nivel de observación Existencia de grupo referente (control) DISEÑO (“modelo” de la realidad) Experimental - Observacional Cohorte Transversal Caso-Control Individual Agregado (ecológicos) Estudios de CASO Controlados Descriptivo Analítico EJES (aspectos claves) TIPOS

8 TIPOS DE ERROR SISTEMATICOALEATORIO VALIDEZ PRECISION

9 Modelo de POBLACION Definir la población en estudio UNIVERSO O POBLACION OBJETIVO Criterios de selección – – Inclusión: Lugar, tiempo, demográficos, clínicos. – – Exclusión: No porque... – – Probable pérdida – – Incapaz de proporcionar datos – – Riesgo de daño – – Confunde el efecto

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11 Error aleatorio inherente al proceso de la muestra Población Objetivo Muestra Proyectada Muestra Estudiada ERROR MUESTRAL

12 NIVEL DE SIGNIFICACION Y PODER O ERRORES I (ALFA) Y II (BETA) PODER: detecta efecto que existe SIGNIFICANCIA: no detecta efecto que no existe V E R D A D +- ESTUDIOESTUDIO + - ERROR TIPO I  ERROR TIPO II  VIRTUDES Y VICIOS

13 Error aleatorio inherente a la variabilidad de la medición Error de medición Fenómeno de interés VariablesMediciones

14 I.Hipótesis y objetivos: efecto (diferencia) / magnitud (p)? II.Diseño: descriptivo – analítico / cohorte – caso-control? III.Variables: dicotómicas, ordinales, continuas IV.Variabilidad de la medición V.El error I y II que se admitirá como razonable VI.La magnitud del parámetro a estimar: tamaño del efecto Ej: RR=2. Información previa Información previa Estudio piloto Estudio piloto Mínimo efecto de interés biológico Mínimo efecto de interés biológico VII.Plan de análisis: difrencia de promedios, correlación, RR / multivariado / interaccion? Aspectos claves en la determinación del tamaño de la muestra

15 N= [(1/q 1 +1/q 2 )S 2 (Z  +Z  )] E 2 E 2 N= 4Z 2  P (1-P) W 2 W 2

16 Hulley et al. Designing clinical research. 2nd ed. Lippincot, Williams & Wilkins. Philadelphia, 2001. 3565 1586 893

17 EPIINFO, MODULO STATCALC Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra & Poder Chi cuadrado de tendencia F1-Help F6-Open File F10-Done

18 Tablas (2 x 2, 2 x n) Tamaño de muestra &poder Chi square for trend Prevalencia en población Cohorte o transversal Caso – control no pareado

19 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudios de cohorte y transversal (no pareado) Probabilidad que si las dos muestras difieren la diferencia refleje una VERDADERA difer. en las POBLACIONES (Confidence level or 1-  ): 95.00 % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : 80.00 % detectarán una diferencia "significativa" (Power or 1-ß) : 80.00 % Razón (no Expuestos : Expuestos) : 1 : 1 Frecuencia ESPERADA en el grupo NO EXPUESTO : 0.01 Indique el valor más próximo a la H 0 en cualquiera de los siguientes: % enfermos en expuestos—más cercano al % de los no expuestos : Razón de riesgo (RR) o riesgo relativo—más cercano a 1.00: Odds ratio (OR)– más cercano a 1.00 : F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done 10.00 % 2.00 2.25 20.00

20 90.00 % " " 176 176 352 95.00 % " " 219 219 438 99.00 % " " 316 316 632 99.90 % " " 453 453 906 95.00 % ” ” 219 219 438 " 90.00 % " 286 286 572 " 90.00 % " 286 286 572 " 95.00 % " 348 348 696 " 95.00 % " 348 348 696 " 99.00 % " 483 483 966 " 99.00 % " 483 483 966 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " " 3:1 411 137 548 " " 3:1 411 137 548 " " 2:1 316 158 474 " " 2:1 316 158 474 " " 1:2 169 338 507 " " 1:2 169 338 507 " " 1:3 152 456 608 " " 1:3 152 456 608 " " 1:4 144 574 718 " " 1:4 144 574 718 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Cohorte no pareada / comparación de prevalencias (Expuest. y No-expuest) Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total 95.00 % 80.00 % 1:1 20.00 % 2.00 2.25 219 219 438 F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

21 90.00 % " " 176 176 352 95.00 % " " 219 219 438 99.00 % " " 316 316 632 99.90 % " " 453 453 906 95.00 % ” ” 219 219 438 " 90.00 % " 286 286 572 " 90.00 % " 286 286 572 " 95.00 % " 348 348 696 " 95.00 % " 348 348 696 " 99.00 % " 483 483 966 " 99.00 % " 483 483 966 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " 80.00 % 4:1 508 127 635 " " 3:1 411 137 548 " " 3:1 411 137 548 " " 2:1 316 158 474 " " 2:1 316 158 474 " " 1:2 169 338 507 " " 1:2 169 338 507 " " 1:3 152 456 608 " " 1:3 152 456 608 " " 1:4 144 574 718 " " 1:4 144 574 718 ¿CUÁNTO CUESTA SI EL EFECTO ESPERADO (RIESGO) ES MENOR? Tamaño de muestra para 10.00 % enfermos en el Grupo no expuesto Enf Razón Odds Tamaño de muestra Conf. Poder Noexp:Exp en exp. Riesgos Ratio Noexp. Exp Total 95.00 % 90.00 % 1:1 15.00 % 1.5 1.59 219 219 438 F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

22 Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Case – control no pareado

23 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS) Estudio de Caso-Control no pareado (Comparación CASOS / NO CASOS) Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren Probabilidad que si las dos MUESTRAS difieren la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia la diferencia es reflejo de una verdadera diferencia entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : 95.00 % entre las dos POBLACIONES (Nivel de Conf. or 1-Ó) : 95.00 % Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, Probabilidad que si las dos POBLACIONES difieren, las dos MUESTRAS podrán detectar las dos MUESTRAS podrán detectar una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : 80.00 % una diferencia "significativa" (Poder o 1-ß) : 80.00 % nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1 nº CASOS / nº CONTROLES (1 si ncasos=ncontroles) 1 : 1 Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROL : Frecuencia esperada de expuestos en el grupo CONTROL : Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following: Please fill in the closest value to be detected for ONE of the following: Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : Odds ratio (OR)--closest to 1.00 : Percent exposure among ILL group--closest to % for NOT ILL : F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done 10.00 % 2.00 18.18 % 18.18 %

24 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Estudio de caso-control no pareado (Compara CASOS con NO CASOS) Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS Tamaño de muestra para 10% de exposición en los NO CASOS CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRAL CASOS Exposición Odds TAMAÑO MUESTRAL Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total Conf. Poder : CONTROLES L en CASOS Ratio CASOS CONTR Total 95.00 % 80.00 % 1:1 18.18 % 2.00 307 307 614 95.00 % 80.00 % 1:1 18.18 % 2.00 307 307 614 90.00 % " " 246 246 492 90.00 % " " 246 246 492 95.00 % " " 307 307 614 95.00 % " " 307 307 614 99.00 % " " 445 445 890 99.00 % " " 445 445 890 99.90 % " " 640 640 1,280 99.90 % " " 640 640 1,280 95.00 % 80.00 % 307 307 614 95.00 % 80.00 % 307 307 614 " 90.00 % " 402 402 804 " 90.00 % " 402 402 804 " 95.00 % " 491 491 982 " 95.00 % " 491 491 982 " 99.00 % " 684 684 1,368 " 99.00 % " 684 684 1,368 " 80.00 % 4:1 720 180 900 " 80.00 % 4:1 720 180 900 " " 3:1 582 194 776 " " 3:1 582 194 776 " " 2:1 446 223 669 " " 2:1 446 223 669 " " 1:2 236 473 709 " " 1:2 236 473 709 " " 1:3 213 638 851 " " 1:3 213 638 851 " " 1:4 200 802 1,002 " " 1:4 200 802 1,002 F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done Change values for inputs as desired, then press F4 to reclaculate

25 Tables (2 x 2, 2 x n) Sample size & Power Chi square for trend Estudio de prevalencia Cohorte o Transversal Caso – control no pareado

26 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Population Survey or Descriptive Study Using Random (Not Cluster) Sampling Tamaño de la POBLACION de la que se obtendrá las muestra : 999999 Frecuencia esperada de la característica en estudio (0,1 - 50%) : 50.00 % Si 50.00 % es la verdadera p en la población, ¿cuál es el resultado más apartado de ese valor que aceptaría como razonable? ( )? Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 % F1-Help F4-Calc F6-Open File F10-Done

27 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido) : 54.00 % Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- ----------- 80 % 257 90 % 423 95 % 600 99 % 1,036 99.9 % 1,689 99.99 % 2,360 Cambie los valores y luego reclacule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

28 EpiInfo Version 6 Statcalc November 1993 Estudio descriptivo (prevalencia) c/ muestra aleatoria (no de conglomerado) Tamaño de la población : 999.999 Frecuencia ESPERADA : 50.00 % Resultado aceptable (error admitido): 55.00 % Nivel de Confianza Tamaño de muestra ---------------- ----------- 80 % 164 90 % 270 95 % 384 99 % 663 99.9 % 1,082 99.99% 1,511 Cambie los valores y luego recalcule F1-Help F5-Print F6-Open File F10-Done

29 Situaciones especiales Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25 Pérdidas de seguimiento: Ej. 20%, debe aumentarse el TM 1 / [1 – 0,20]=1,25 Muestras por conglomerados Muestras por conglomerados Pareamiento Pareamiento Más de 2 grupos Más de 2 grupos Análisis multivariados: regresión lineal, logística, COX Análisis multivariados: regresión lineal, logística, COX Estudios genéticos Estudios genéticos

30 Estrategias para optimizar tamaño muestral poder y factibilidad. Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131). Usar variables continuas siempre que sea posible. Ej: ECC suplemento y PN. n(var. Dicotómica=434/grupo; continua=131). Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto. Usar diseños pareados (antes-después) remueve la variabilidad inter-sujeto. Usar instrumentos más precisos: 20%  SD resulta en 36%  tamaño de muestra. Usar instrumentos más precisos: 20%  SD resulta en 36%  tamaño de muestra. Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos. Usar grupos de tamaño diferente: para disminuir el nº de casos o de tratamientos.

31 Ejemplo: Uso de múltiples controles por caso en un estudio de Caso - Control Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica. Uso de insecticida como factor de riesgo de anemia aplástica. Cálculo de tamaño de muestra razón Casos- controles 1:1=25 Cálculo de tamaño de muestra razón Casos- controles 1:1=25 Sólo hay 18 casos disponibles para el estudio Sólo hay 18 casos disponibles para el estudio Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n Si se usan 3 controles / caso, la fórmula para n’=[c+1]/2c] x n n’= (3+1)/(2x3)x25=17 n’= (3+1)/(2x3)x25=17

32 SINTESIS se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del investigador. se basa en supuestos basados en conocimientos previos y decisiones del investigador. disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficiente disminuye el riesgo que el estudio no tenga poder suficiente permite anticipar el grado de precisión de las estimativas permite anticipar el grado de precisión de las estimativas permite anticiparse a problemas de factibilidad permite anticiparse a problemas de factibilidad hay formas lícitas de ajustar los supuestos / decisiones para optimizar el TM y el poder. hay formas lícitas de ajustar los supuestos / decisiones para optimizar el TM y el poder. El cálculo de TM:

33 MUCHAS GRACIAS