Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” 30 de Septiembre de 2013 “Estrés oxidativo y envejecimiento” Prof Elba Leiva M T.M. MSc.

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2 Simposio “Envejecimiento como factor de riesgo cardiovascular” 30 de Septiembre de 2013 “Estrés oxidativo y envejecimiento” Prof Elba Leiva M T.M. MSc Departamento Bioquimica Clinica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

3 Programa de Investigación de Excelencia Interdisciplinaria (PIEI-ES) SUBLÍNEA ENF. CARDIOVASCULARES, DISLIPIDEMIAS Y ESTRÉS OXIDATIVO INTEGRANTES Universidad de Talca Prof. MSc Elba Leiva M Prof. MSc Roxana Orrego C Prof. PhD Daniel González R Prof. MSc Marcela Vásquez R Prof. Dr. Sergio Núñez W Prof. Dr©Luis Guzmán J INTEGRANTES EXTERNOS Dra. Verónica Mujica U Católica del Maule Dr. Miguel Arredondo. INTA U Chile Dra. Mónica Andrews, INTA U Chile Alumnos memoristas de postgrado Jorge Campos N, César González M, Hou-yi Huang Chang Sebastián Zagmutt Alumnos de pregrado MarcelaSalgado,Karen Pérez, Katherine Santibáñez, Felipe Barrera, Solange Ovalle

4 “Estrés oxidativo y envejecimiento”

5 Incompatibilidad entre el diseño evolutivo de nuestro organismo y modo de vida de la sociedad post industrializada POST- PALEOLÍTIONEOLÍTICOSIGLO XIXSIGLO XXI Genotipo estable “ GENOTIPO AHORRADOR ” Genotipo susceptible SUPERVIVENCIA ENF CARDIOVASCULAR AIMENTACIÓN DISCONTINUA ELEVADA ACTIVIDAD FISICA HC complejos ↓grasa saturada ↑fibra vegetal HIPERALIMENTACIÓN SEDENTARISMO HC rápidos ↑ grasa saturada ↓ fibra vegetal 2013

6 FOCO DE ESTUDIO El envejecimiento del Sistema Cardiovascular está asociado con cambios característicos a nivel bioquímico, morfológico y funcional Las alteraciones vasculares ateroscleróticas están favorecidas por factores de riesgo entre los que se encuentran : DISLIPIDEMIAS HIPERTENSIÓN TABAQUISMO DIABETES MELLITUS ESTRÉS OXIDATIVO Objetivo específico. Evaluar el impacto in vitro e in vivo de compuestos bioactivos identificados en frutas y hortalizas sobre modelos celulares y parámetros cardiovasculares en animales y ensayos clínicos humanos.

7  Metodologia. Para el logro de este objetivo se han definido protocolos experimentales adecuados con la finalidad de:  Extraer compuestos bioactivos de frutas, hortalizas y residuos agroindustriales  Identificar el efecto in vitro de compuestos bioactivos sobre la oxidación de LDL  Identificar el efecto de compuestos bioactivos sobre diferentes marcadores de ECV (dislipidemias, estrés oxidativo) en modelos celulares, animal y ensayo clínico humano.  Estudiar el efecto de los compuestos bioactivos sobre la función endotelial en modelos animales y ensayo clínico humano  Evaluar la capacidad antioxidante total del plasma y toxicidad hepática de los compuesto bioactivos identificados en modelo animal y humanos.

8 MODIFICACIONES OXIDATIVAS LDL : FACTOR CLAVE EN EL DESARROLLO DE ECV : aumento de: citotoxicidad, estimulación de quimiotaxis, adhesión de leucocitos, receptores scavenger en macrógagos  Goldstein JL, Ho YK, Basu SK, Brown MS. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:333- 337.  Steinbrecher UP, Parthasarathy S, Leake DS, Witztum JL, Steinberg D. Modification of low density lipoprotein by endothelial cells involves lipid peroxidation and degradation of low density lipoprotein phospholipids. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984;81:3883-3887.  Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest. 1991;88:1785-1792.

9 Estudios han demostrado que existe un aumento de la peroxidación lípidica a medida que avanza la edad, por lo que se facilitaría aún más la producción de eventos cardiovasculares (Kharb et al 2003 MODIFICACIONES OXIDATIVAS LDL : FACTOR CLAVE EN EL DESARROLLO DE ECV TBARS

10 2008

11 Niveles de TBARS, GSH y alteración de la glicemia. Estudio 2005 Frente a grados progresivos en la alteración del metabolismo de los Hidratos de Carbono, se encontró mayores niveles de TBARS, y menores niveles de GSH,( p< 0.001) lo que apoya la idea de que la hiperglicemia per se es un factor independiente de estrés oxidativo desde etapas prediabéticas y por lo tanto de disfunción endotelial.

12 p><0.018P< 0.001 P<0.010 P<0.001 p<0.001

13 High Levels of Iron Status and Oxidative Stress in Patients with Metabolic Syndrome. Biol Trace Elem Res.Biol Trace Elem Res. 2013 Jan;151(1):1-8. doi: 10.1007/s12011-012-9525-3. Epub 2012 Oct 19. Leiva ELeiva E, Mujica V, Sepúlveda P, Guzmán L, Núñez S, Orrego R, Palomo I, Andrews M, Arredondo MA.Mujica VSepúlveda PGuzmán LNúñez SOrrego RPalomo IAndrews MArredondo MA Source Research Program of Risk Factors for Cardiovascular Disease, Department of Clinical Biochemistry and Immunohematology, Faculty of Health Sciences, University of Talca, Talca, Chile. Abstract Studies concerning oxidative stress (OxE) parameters have increased, mainly because of its important role in cardiovascular diseases and diabetes complications. The main objective of this study was to evaluate iron nutrition status and oxidative stress parameters in subjects that had developed metabolic syndrome (MetS). Subjects from the Research Program of Risk Factors for Cardiovascular Disease (n = 155) were studied (ages ranging from 45 to 65 years old) and classified according to the Adult Treatment Panel III criterion. A blood sample was taken after a 12-h fasting period, and basal glucose, insulin, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), oxidized LDL (oxLDL), heme oxygenase (HO) activity, lipid profile, and iron nutrition status were determined. Eighty-five subjects were classified as MetS, and 70 non-MetS. Individuals with MetS showed higher Fe storage (high levels of ferritin, total body iron and low transferrin receptor), oxLDL, TBARS, and homeostatic model assessment for insulin resistance levels. The MetS group showed high levels of oxidative stress parameters (HO activity, oxLDL, and TBARS). The presence of MetS showed an association with LDL oxidation risk (multiple lineal regression according to sex and age, p < 0.001). High levels of triglycerides (p < 0.001) and waist circumference (p < 0.012) were associated with oxLDL levels, as well as an association between TBARS and oxLDL with ferritin levels. Through logistic regression analyses, the highest quartile of ferritin was associated with a threefold risk of developing MetS compared to the lowest quartile; also, TBARS showed a 21-fold risk for the development of MetS. Finally, elevated levels of oxidative stress parameters such us oxLDL, TBARS, HO, and Fe storage were associated to MetS

14 Joseph L. Witztum, J Clin Invest. 2005 August 1; 115(8): 2072–2075. INGRESO DE DIFERENTES FORMAS DE LDL

15 Proyectos adjudicados 2013 Efecto de extracto de Alperujo sobre disfunción endotelial y desarrollo de aterosclerosis en ratones Apo E -/- Fondos PIEI-ES: Inv.Responsable Equipo investigadores sublinea Alumnoa Magister Inicio Marzo 2013 Identificación de compuestos fenólicos y capacidad antioxidante de extractos de Alperujo FONDOS CEAP Inv Responsable Equipo Investigadores sublinea Inicio Julio 2013 2014 Mejoramiento de la competitividad del sector apícola a partir de la diversificación de productos y su evaluación como aporte a la salud del Maule. FONDOS FIC Regional Directora E Leiva Dir Alterna V Mujica Invest Asociados G Schmeda R Orrego C Quispe Inicio Octubre 2013 2015 Proyecto postulado a FONDEF 2013 “Obtención de un ingrediente funcional a partir de residuos de la Industria Olivícola” Objetivo especifico de la sublínea: “Evaluar el impacto de compuestos bioactivos identificados en frutas y hortalizas sobre modelos celulares y parámetros cardiovasculares en modelos animales y humanos” ALPERUJO Polifenoles Tioles Tocoles Carotenos Fibra Industria Olivícola 2009  25.000 ha 2030  estimaciones de ChileOliva: 100.000 ha volumen de desechos industriales derivados de la producción del AO.

16 Contenido de Fenoles Totales y Capacidad Antioxidante del Alperujo

17 TESIS DE MAGISTER “Efectos antioxidantes de extracto de alperujo (var. arbequina y frantoio) sobre células β pancreaticas min-6 sometidas a estrés con glucosa y peróxido de hidrogeno” César Gonzalez M Tesis de Magister en Ciencias Biomédicas Universidad de Talca Prof Guias Miguel Arredondo, INTA UCHILE, Elba Leiva M U Talca Enviado Mayo 2013 Journal of Functional Food “Protective effects of Cymbopogon citratus extract on oxidative stress induced by oxidated low- density lipoprotein, d-glucose and H 2 O 2 in human endothelial cell”. Jorge Campos N Tesis de Magister en Ciencias Biomédicas, Universidad de Talca Prof Guias Claudio Aguayo U Concepcion, Elba Leiva U Talca Aceptado con correcciones en Food Chemistry TESIS DE MAGISTER EN DESARROLLO “ Efecto de extracto de alperujo sobre estres oxidativo y su relación con apoptosis de células β pancreaticas min-6“ Sebastián Zagmutt, Prof Guías Sergio Núñez; Elba Leiva “ Efecto de Extracto de Alperujo sobre la progresión de placa de ateroma en ratón ApoE -/-” Hou-yi Huang Chang. Prof Guia Elba Leiva, Roxana Orrego Objetivo especifico de la sublínea: “Evaluar el impacto de compuestos bioactivos identificados en frutas y hortalizas sobre modelos celulares y parámetros cardiovasculares en modelos animales y humanos

18 Objetivo especifico de la sublínea: “Evaluar el impacto de compuestos bioactivos identificados en frutas y hortalizas sobre modelos celulares y parámetros cardiovasculares en modelos animales y humanos Efecto de extracto de Solanum lycopersicum provenientes de diferentes etapas de cosecha sobre la oxidación de LDL in vitro ( alumna Karen Pérez, prof Roxana Orrego ) Contribución al articulo enviado a International Journal of Food Science & Technology “ Biochemical Characterization and Anti-atherogenic Capacity of Aqueuos extracts from Solanum lycopersicum Tomato Paste,Tomato Pomace from Industrial Tomato Processing”

19  POSTULAR A PROYECTOS  PUBLICACIONES  ASISTENCIA A CONGRESOS NACIONALES E INTERNACIONALES  ESTADIAS DE INVESTIGACION  VINCULACIÓN CON EL MEDIO A TRAVES DE LA ORGANIZACIÓN DE JORNADAS, CURSO Y DIFUSIÓN EN DIFERENTES MEDIOS DE PRENSA.  OTROS COMPROMISO DEL GRUPO