SISTEMA DEL COMPLEMENTO Iván Palomo G.

Presentación del tema: "SISTEMA DEL COMPLEMENTO Iván Palomo G."— Transcripción de la presentación:

1 SISTEMA DEL COMPLEMENTO Iván Palomo G.
Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca

2 Sistema del Complemento: historia
Descrito en 1894 por Bordet Actividad lítica en suero fresco. Suero a 56ºC for 30 min: Elimina actividad del Sist. del Complemento

3 Inflamación

4 DEL SISTEMA INMUNE MECANISMOS EFECTORES Sistema del Complemento
Inmunidad mediada por células Mecanismos IgE-Mastocito

5 S. del Complemento: FUNCIONES
Opzonización Anafilotoxinas Lisis celular Coestimulación de LB

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8 Vía Clásica

9 Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento
Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

10 C1q: Interacción con r y s C1q se une al dominio CH2 de la
región Fc de IgM, IgG C1q N N N Unión de C1r y C1s a C1q ( 20 kDa) C1q,r2,s2

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12 Unión de C1 por IgG e IgM C1r C1s C1q No activación

13 Unión de C1 por IgG e IgM (cont)
C1r C1s C1q C1r C1s C1q Activación Activación

14 Convertasa de C3: Generación en la Ruta Clásica
C4b2b convertasa de C3 Sitio activo C3 C3a C3b Convertasa de C3: Generación en la Ruta Clásica C2b C4b

15 Convertasa de C5: Generación en la Ruta Clásica
C4b2b C3 C3a C4b2b3b Sitio activo Convertasa deC5 C5 C5b C5a Convertasa de C3 C3b + Convertasa de C5: Generación en la Ruta Clásica

16 Ensamblaje de Convertasas
Secuencia: Reconocimiento antigénico hasta generación de MAC 4a C1 C4 2a C9 C8 C7 C6 C5 S R C2 3a 5a C3 C7 C9 C6 C8 C5b C4b C4b C2b C3b C4b C3b C3b sitio I sitio II sitio III Reconocimiento antigénico Ensamblaje de Convertasas de C3 y de C5 Generación del MAC MAC: Complejo de Ataque a Membrana

17 Vía de las Lectinas

18 Ruta Clásica y Bypass de las Lectinas C4a C2 C2a C4b2b C2b C4 C4b
MBL- MASP2 C4a C1qrs C2 C2a C4b2b Complejo hidroliza C4 y C2 Ruta clásica C2b C4 C4b (convertasa de C3) La manosa de la superficie bacteriana une MBL (mannose binding lectin). La MASP2 (MBL-associated serine protease; forma dimérica), forma complejo con MBL (MBL-MASP2) que hidrolizan a C2 y C4. Bacterias/Virus (carbohidratos de superficie)

19 Mannose Binding Lectin (MBL)

20 Bypass de las Lectinas a C4b b

21 Vía Alterna

22 Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento
Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

23 Componentes exclusivos de Vía Alterna
B: Serino-proteasa D: Proteasa específica para B. Cuando esta unida a C3b: libera Bb. Rol similar a C1s P: Estabilizador I: Serino-proteasa. Requiere: H (sobre C3b) CR1 (sobre C3b y C4b; membrana) C4bp (sobre C3b y C4b; fase fluida)

24 Convertasa de C3 alterna
P Formación de Convertasa de C3 alterna Formación de Convertasa de C5 alterna

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26 Acción de Convertasas de C3 y C5 Rutas Clásica y Alterna: Productos
C4b2b (convertasa de C3) C3 C3b C3a y C4b2b3b (convertasa de C5) C5 C5b C5a y Ruta Alterna C3bBb (convertasa de C3) C3 C3b C3a y (C3b)nBb (convertasa de C5) C5 C5b C5a y

27 Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento
Ruta Clásica Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (MAC) (convertasa de C5) Resumen de las dos vías de activación del Sistema del Complemento C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a

28 Formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC )
Dominio hidrofóbico MAC Convertasa de C5 ya sea clásica o alterna C5a C7b C3b Bb 3b C5b C6b C8β C8αγ C9 C4b2b3b

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32 Video

33 Regulación del Sistema del Complemento

34 REGULACIÓN C5 C5b C6 C7 C9 C8 C4b 2b 3b C3b Bb DAF CR1 Ruta Clásica C1
Complejo Ag-Ac (IgG o IgM) C1 Ca2+ y Mg2+ C4 (convertasa de C3) Ruta Alterna Superficie bacteriana Factor B Factor D P,Mg2+ C5 C5a C5b C6 C7 C9 C8 Complejo de Ataque a Membrana (convertasa de C5) C4b 2b 3b C3b Bb C1qrs C2 C4a C2a C2b C3 C3a REGULACIÓN DAF CR1 MCP (más factor I) C1Inh CD59 Proteína S S. COMPLEMENTO:

35 Inhibición del Complejo C1qrs

36 Inhibición de la unión de C2 a C4

37 Inhibición de la unión de Factor B a C3b

38 (Decay-Accelerating Factor)
Acción del DAF (Decay-Accelerating Factor) DAF

39 Inhibición de C5b67 libre

40 Inhibición de polimerización de C9
CD59 C8 Homologous Restriction Factor (HRF; CD59)

41 Inhibición del MAC (HRF)

42 Funciones del Sistema del Complemento

43 S. del Complemento: FUNCIONES

44 Funciones del Sistema del Complemento (cont.)
3. Opzonización: (C3b, C4b) 4. Coestimulación de LB: (C3d, C4d) Epítopo Antígeno microbiano C3d CR2 (CD21) CD19 CD81 Igα Igβ IgM BCR Co-Receptor de BCR

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46 Receptores que unen proteínas del S. del Complemento

47 S. del Complemento y Patologías
Enf. autoinmunes: Depósito de componentes del C` Déficit de C3: Aumento índice de infecciones Déficit de C1-INH: Angioedema hereditario

48 S. del Complemento y Patologías (cont)
Déficit de DAF (CD55) o CD59: Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Glicofosfatidilinositol (GPI) Hemólisis intravascular

49 Adicionales

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52 Activación de la Ruta Alterna
Ba INICIACIÓN B D C3(H2O) C3(H2O),B C3(H2O),Bb C3b simil Mg2+ S-C3b C3b DEPÓSITO DE C3b Superficie activadora H+1 Superficie no activadora (metaestable) S-C3b S-C3bi RECONOCIMIENTO Mg2+ S-C3bB Ba D AMPLIFICACIÓN S-C3bBb (convertasa de C3) C3 C3a P S-(C3b)nBb estabiliza (convertasa de C5)