Hepatitis autoinmune en niños

Presentación del tema: "Hepatitis autoinmune en niños"— Transcripción de la presentación:

1 Hepatitis autoinmune en niños
P. Jara Servicio Hepatología y Trasplantes H. Infantil Universitario La Paz. Madrid

2 Enfermedad hepática autoinmune en niños
Atresia biliar ? “Colangitis esclerosante” -del lactante -en inmunodeficiencias Hepatitis cel. gigantes Coombs+ CEP-Colitis U Sind AI poliglandular HAI -1 HAI-2 años

3 Patología autoinmune H La Paz
1 2 7 6 60 5 10 20 30 40 50 HAI post-TH H Coombs+ S poliglandular CE+Histiocitosis Langerhans CE lactante CEP-CU HAI+C HAI Prob HAI Nº 12% F ó TH

4 Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS)
Hepatitis autoinmune Inflamación crónica Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS) Base genética + disparador Pérdida de tolerancia a hepatocitos Destrucción del parénquima

5 Combinación de rasgos sugerentes Exclusión de otras causas
Diagnóstico Combinación de rasgos sugerentes Exclusión de otras causas Clínica Enf. hepática Mujeres predominan Fatiga Artralgias Ictericia ALT elevada Hiper-gammaglobulinemia Hepatopatía Crónica leve-mod –grave Fallo agudo Subclínica HISTOLOGÍA: Hepatitis Periportal –linfocitos/plasmáticas

6 Diagnóstico: Autoanticuerpos Tipos HAI
Tipo I HLA II DR3 DR4 DRB1 DQB1 ANA (patrón IF variable) y/o Anti-Músculo liso Si >1:320 Anti actina+ Estos autoAc NO SON la causa del daño Tipo 2 Anti-LKM y/o AntiLC-1 (48%) Anti CYP2D6 Anti formimino transferasa ciclodeaminasa Seronegativas SLA/LP ó ANCA ó IgG alta

7 ¿Frontera? HAI Colangitis Enf. inflamatoria esclerosante intestinal
Lupus Sínd. Superposición CBP ó CEP Artritis Reumatoide Cirrosis biliar primaria HAI Sínd activación macrófago Hepatitis Coombs+ Autoinmune posTrasplante Sindrome autoinmune poliglandular Autoinm por virus Autoinm por IFN

8 Diagnóstico HAI: Score Niños
Sexo Mujer +2 Varón 0 Bioquímica Ratio F.Alc/ALT >3 -2 < Globulina, G-Glob ó IgG Veces por encima normal >2 +3 <1 0 Autoanticuerpos (IFI) Niños ANA ó LKM1 >1:20 +3 1:10 o 1:20 +2 <1:10 0 AML 1:20 +2 <1:20 0 AMA + -4 - 0 si ANA,AMLó LKM (-) otro autoanticuerpo +2 pANCA,antiSLA/LP,antiLC1 Serología viral (VHA,VHB,VHC) Seronegativo todo Positivo -3 Otras etiologías Exp. a drogas -4 No exp +1 Consumo alcohol NA <25 g/día +2 >60 g/día -2 Factores genéticos Otra enf autoinmune +2 HLA -DR3 ,ó DR4 +1 Histología Hepatitis periportal Infiltrado portal pred. Linfocitario Rosetas +1 Nada de lo anterior -5 Cambios biliares -3 Otros cambios -3 “Definitivo” score >15 “Probable” score 10-15 Respuesta a tratamiento Completa +2 Recaída +3 International Autoimmune Hepatitis Group. Alvarez F, et al J Hepatol 1999

9 Diagnóstico Respuesta a inmunosupresión
Tratamiento Convencional adultos 20% No responden 80% RESPONDEN Retirada de tto? Cumplimiento? Diagn erróneo? Drogas alternativas 85% RECAEN Reinicio de tto

10 Diagnóstico Score HAI 64% 28% 7% 27% 45% <10 10 - 14 15 ó más
HI La Paz Score HAI No virus 100% No exp. a tóxico 100% Auto-anticuerpo 100% Biopsia 94 % >IgG 88 % Ratio FAlc / ALT 81 % Mujer 78 % Otra enf. AI 62 % paciente o familiar 64% 28% 7% Def IgA Celiaca CU Alt tiroidea PTI, AH Coombs+ Diabetes HipoParatiroidismo <10 15 ó más “Probable” “Definitiva” 27% 45%

11 Diagnóstico imagen vía biliar
King´s College Gregorio et al Hepatology 2001 n=76 Enf. hepática Auto-anticuerpos n=21 n=55 ERCP Demasiado graves No ERCP 50.9% ERCP Normal 49% ERCP Anormal Colangitis Esclerosante Autoinmune HAI AIH score Pretratratamiento ≥15 82% 52%

12 Imagen: colangitis esclerosante
CPRE colangioRM Con rasgos superpuestos con HAI: Colangitis esclerosante autoinmune

13 Sub-Clasificación HAI HAI HAI Colangitis autoinmune Colangitis
Esclerosante autoinmune HAI Colangitis autoinmune Daño biliar histológico Dilatación biliar Colangitis Esclerosante autoinmune

14 HAI: Síntomas de inicio
HI La Paz Ictericia 59% anorexia artralgia Dolor abd. Otros 24% Ninguno 16%

15 Tipos HAI según áreas distinta frecuencia tipos
Europa: I y II :similar frecuencia América N y Sur: I América Sur: series >> nº Argentina Badía NHRG n=120 U.K King´s College H. Hepatology n=52 89% 61.5% 34% SMA 19% SMA 38.4% LKM 11% LKM A high proportion of subtype 2 is the rule for European series. The first graph shows the King´s College Hospital experience, French series are quite similar The experience in LatinAmerica is discordant with European data. The disease is more prevalent, series are bigger, and subtype 1 accounts for a 90% of the cases. Although a peculiar HLA has been identified for this pediatric population, a triggering ambiental or infectious factor could be implicated 53% ANA+SMA 30.7% ANA+SMA 7.6% ANA 1.7% ANA 1.9% APS-1 >HLA-DR3 >HLA-DRB1*1301

16 HAI niños Inicio: cualquier edad
HI La Paz Numero de casos 8 Tipo 1 7 Tipo 2 6 5 4 3 2 1 <=1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11-15 años Niños <2 años > LKM+

17 Tipos de HAI Tipo 2 53% Tipo 1 47% Fulminante: LKM, niños <2 años
HI La Paz Fallo agudo: 14.2 % H. Crónica, severa: 45.4 % ANA 12% H. Crónica, no severa: 40.4% SMA 14% LKM 53% HAI-1 ANA+SMA 21% Tipo 2 53% Tipo 1 47% HAI-2 0% 50% 100% Fulminante: LKM, niños <2 años

18 Tratamiento HAI niños Siempre
Convencional Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día) Descenso gradual a mg/kg/d (ó 5 mg/d) + Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide) Alternativas Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab) Objetivo: conseguir y mantener función hepática normal Habitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTO

19 Resultados del tratamiento HAI
80% Remisión 20% Fracaso del tratamiento Trasplante hepático Necrosis masiva Cirrosis Activa Cirrhosis inactiva

20 Respuesta a tratamiento
Ppal determinante: la severidad basal HI La Paz Diferencias significativas Respondedores Fracaso tto % respuesta Albúmina g/L Activ. protromb% TBili mg/dl N.Masiva/Puentes 32% 100% Cirrosis 7% % HAI Score 100 p=0.01 79 p<0.01 p<0.01 33 P<0.01 p=0.01 Fallo agudo p<0.01 H. crónica, severa H crónica, no severa No influyen Tipo HAI, ALT ,IgG

21 Hepatitis autoinmune en niños edad y síndrome
Mayores Muy pequeños (< 2 años) “Clásica” h. crónica Igual evolución LKM ANA/SMA Enf. fulminante Necrosis masiva LKM+ Colangitis Esclerosante AI Coombs+ Cel. gigantes

22 HAI fulminante LKM Niño pequeño
Necrosis masiva. Cel. gigantes multinucleadas

23 H. Fulminante LKM+ Niños pequeños Pred 2mg/kg (IV) + Azatioprina
HI La Paz n=6 Pred 2mg/kg (IV) + Azatioprina Pred+Aza+ Ciclosporina iv REMISION FRACASO FRACASO n=2 n=2 n=2 (de 2) sostenida N=4 Trasplante hepático (Urgente)

24 Hepatitis Coombs+ Niños pequeños Pred +Aza n=12 n=12 casos
O. Bernard Bicetre ESPGHAN 1997 Pred +Aza n=12 n=12 casos 66% 33% edad meses Mejoran n=8 Fracaso n=4 Fallecen n=3 viven n=7 Fallece n=1 (sepsis) CsA n=1 IS suspendida TH Fallece No recaen n=1 Recaen n=6 Pred n=4 CsA n=2 Postrasplante Recidiva 100%

25 Colangitis esclerosante autoinmune
King´s College Gregorio V Hepatology 2001 85% tratados con Pred ± Aza 44% tenían Enf. Inflam. Intestinal 83% remisión bioquímica 33% recaídas transitorias 15% precisaron trasplante 50% cambios estables ERCP 50% empeoramiento de ERCP Tto Como HAI +UDCA

26 HAI: 80% Respondedores Recaídas CsA Pred+Aza HI La Paz Dosis de Pred
mg/m2/día Recaídas CsA MMF Epoca Reciente 12% 45 40 18% 6% 35 31 30 mg/m2/día 25 20 12 15 Por efectos adversos Pred 9.7 10 6.4 4.7 4 3.6 3.4 2.7 5 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 año En días alternos

27 Respondedores Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2
Intentar retirada de IS? Requerimientos ALT normal > 2 años y BIOPSIA: No inflamación Solo 25% cumplen condiciones 0% HAI-1 toleraron retirada en los primeros 5 años tras diag. Tratamiento pudo ser retirado: 12% HAI-1, 10% HAI-2 33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron la retirada King´s College Hepatology 1997 Bicetre J Pediatr 1986 J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993 Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2

28 Respondedores largo plazo
Monoterapia Azatioprina OBJETIVO: retirar Prednisona En respondedores, a largo plazo n=35 HAI-1 Khon I JPGN 2004 8.6% recayeron durante la retirada de Pred 19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m) 70% toleraron Aza sola Ishak score PRE cambio 2,29 AZA 6º-m 2,46 Biopsia

29 Tratamiento convencional Pred+ Aza
Eficaz Indefinido Daño estético/ psicológico Enf. ósea Retraso crecimiento incumplimiento Pérdida de Talla permanente Por el 1º año

30 Tratamientos alternativos: ciclosporina
Objetivo: evitar efecto adv. de dosis Pred alta inicial Ciclosporina C0 ng/ml 250± ±50 Aza 1.5 mg/kg/d Alvarez F et al. J Hepatol 1999 Cuarterolo JPGN 2007 3 6 7 mes Pred 4 mg/kg CyA <20Kg:0.5 mg/kg >20 kg: 0.3 mg/kg

31 CsA inicial n=84 niños Ciclosporina Pred+Aza % niños en remisión
Cuarterolo M JPGN 2007 % niños en remisión n=84 niños AIH 1: n=80 AIH 2: n=4 Edad yr Mujeres 67% APP <50% 14% BiliT >1.2 71% Fibrosis ≥ % ALT media 397 U/L 100% Remisión (ALT normal) - 69% en < 6meses - 31% en >6 meses N=12 no seguimiento 1 TH n=71 seguidos media 2.5 años Ciclosporina Inicio: Bili>1.2 HTPortal Pred+Aza Retrasa remisión

32 Resultados CsA: efectos adversos
Cuarterolo M JPGN 2007 Fase Ciclosporina Fase Pred+Aza Hipertricosis: 55% Edema gingival 39% > Creatinina 10% n=1 requirió insulina Crecimiento en el 1º año: NORMAL z score media: +0.2 Alvarez F J Hepatol 1999

33 Alternativas de tto OBJETIVO: Evitar esteroides
Problemas preexistentes Obesidad Cataratas Diabetes Ciclosporina sola, indefinida Nivel : ng/ml Largo plazo: ng/ml Debray J Pediatr 1999 n=7 Remisión (todos) n=1 disfunción renal n=1 trombopenia conversión a pred (tras 1-3 años)

34 Alternativas de tto OBJETIVO: tratamiento de respuesta incompleta / recaída Debray J Pediatr 1999 n=5 Tratamiento convencional previo inicial ng/ml Largo plazo: ng/ml Ciclosporina sola, indefinida TODOS respondieron n=1 disfunción renal conversión a pred (tras 2 años)

35 Tto alternativo CsA por refractariedad
HI La Paz Pred CsA Pred +Aza + Aza ALT x 70 Aplastamiento vertebral Colitis EBV+ remisión parcial recaída remisión remisión v.n m 48m

36 tto alternativo CsA por refractariedad
Infección candida pulmonar repetición Pred+aza Síndrome autoinmune Poliglandular hipoPTH candidiasis crónica distrofia ectodérmica hepatopatía severa 1617 1417 ALT 578 Trasplante pulmonar Bili 6 Bili 3.6 Bili 2.6 5º a 6º a 10º año

37 Ciclosporina en HAI Corto plazo Buena Indefinida
Pacientes seleccionados Indefinida Problemas “como un trasplantado” renal infección PTLD

38 MMF Inhibidor proliferación linfocitos Más potente que Azatioprina
Menos efectos adversos severos que CsA HI La Paz Intolerancia a Aza Ahorro esteroide Recaída Falta de respuesta a convencional Diabetes HAI de novo posTH 8 niños Dosis mg cada 12 h Nivel no correlación AUC

39 MMF en HAI Obesidad-cushing-ttno carácter
H La Paz 40mg PRED/día MMF y retirada Pred 8mg 3mg 2,5mg 2 mg IW % 170 160 150 140 130 Indice Waterloo 120 110 100 90 años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 en remisión

40 HAI de novo post-Trasplante
Auto Anticuerpos en 15-41% de niños TH Hepatitis autoinmune 2-5% Criterios diagnóstico Disfunción tardía (> 2 años postTH) ALT > Biopsia con denso infiltrado portal, activ periportal Y cel plasmáticas AutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dna Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC) Sucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientes Tratamiento: Pred + Aza + tto previo (csA o Tacrolimus) Descender al lograr remisión Si recaida y efectos adversos Pred Otros: MMF, sirolimus

41 Estrategias de tratamiento en niños con HAI Conclusiones
Tratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASC Tratamiento Convencional Pred+Aza Individualizado según Respuesta Efectos adversos Ciclosporina es una alternativa inicial, tiempo restringido Indefinido, considerar retirada en pocos, con biopsia e IgG normal Recaídas durante tto en 20%, control fácil 20% requieren OLT precoz