Dr. Alexis Mussa Especialista en Psiquiatría

Presentación del tema: "Dr. Alexis Mussa Especialista en Psiquiatría"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento farmacológico en el paciente psiquiátrico con intercurrencias médicas
Dr. Alexis Mussa Especialista en Psiquiatría JTP Farmacología, Medicina, UBA 25 de septiembre de 2009

2 HIV/SIDA Enfermedad cardiovascular Insuficiencia renal Hepatopatía

3 Aspectos a considerar…
Síntomas clínicos Síntomas psiquiátricos Tratamiento clínico Tratamiento psicofarmacológico

4 Aspectos a considerar…
Influencia de síntomas clínicos en síntomas psiquiátricos Influencia de síntomas psiquiátricos en síntomas clínicos Tratamiento psicofarmacológico en pacientes con compromiso clínico Eventos adversos psiquiátricos de tratamiento clínico Eventos adversos clínicos de tratamiento psicofarmacológico

5 El paciente infectado con HIV/SIDA

6 El virus HIV ha sido identificado como la causa del SIDA
Diagnóstico de SIDA El virus HIV ha sido identificado como la causa del SIDA Se realiza en un individuo HIV positivo, con al menos una de las enfermedades asociadas (ej. tuberculosis, neumonía por Pneumocystis carinii, demencia asociada a HIV) o un número de linfocitos CD4+ por debajo de 200/mm3 11% son mayores de 50 años

7 Exposición a sangre infectada:
Transmisión viral Contacto sexual Exposición a sangre infectada: Transfusiones Intercambio de agujas Accidentes con instrumentos contaminados Desde la madre al hijo

8 Contexto para evaluación de un paciente con HIV
Etapa de la infección Evidencia de infección en SNC Presencia de historia psiquiátrica premórbida Forma de infección

9 Fármacos antirretrovirales aprobados por FDA hasta septiembre de 2009
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) Abacavir, Didanosina (ddI), Emtricitabina (jul 03), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Tenofovir, Zalcitabina (ddC), Zidovudina (AZT) (mar 87) Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs) Delavirdina, Efavirenz (sep 98), Nevirapina, Etravirina (ene 08) Inhibidores de la proteasa Amprenavir, Atazanavir, Darunavir (jun 06), Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir (dic 95), Tipranavir (jun 05) Inhibidores de la entrada y la fusión Enfuvirtide (mar 03), Maraviroc (ago 07) Inhibidores de la Integrasa Raltegravir (oct 07) Atripla: Emtricitabina, Tenofovir, Efavirenz Truvada: Emtritabina, Tenofovir Inhibidores de la entrada – Antagonista del co-receptor CCR5: Enfuvirtide = Fuzeon = T20 Inhibidores de la fusion: Maraviroc = Selsentry Inhibidores de la Integrasa: HIV integrase strand transfer inhibitors: Raltegravir = Isentress = MK-0518 Etravirina = Intelence = TMC125 Efavivernz = Sustiva = EFV

10 - HIV/AIDS Treatment Information Service www. hivatis. org - FDA www
- HIV/AIDS Treatment Information Service - FDA - INTERACCIONES

11 Trastornos psiquiátricos asociados a la enfermedad HIV/SIDA
Trastornos del estado de ánimo Trastornos psicóticos Trastornos de ansiedad Trastornos del sueño Disfunción cognitiva asociada a HIV Trastorno motor/cognitivo leve Demencia Síndrome confusional Trastorno por consumo de sustancias Síntomas asociados a HIV con implicancias psiquiátricas Los trastornos psiquiátricos son un factor de riesgo para infección y para peor pronóstico de HIV, y una consecuencia de la acción del virus en el cerebro y el sistema inmune. Las condiciones psiquiátricas relacionadas a la infeccion x HIV son a menudo asumidas como consecuencias psicológicas inevitables de estar infectado con el virus. Un período de de disrupción psicológica con pena profunda ocurre luego de la notificación de una enfermedad potencialmente fatal y socialmente estigmatizante. La enfermedad mental severa se asocia a mayor riesgo de infección por HIV (Cournos 1997) Depresión tiene entre 5 y 35%; ansiedad y depresión 50% aprox Pacientes con ESQ tienen 1,5 más posibilidad de tener HIV y aquellos con trastorno afectivo mayor tienen 3,8 más posibilidades de tener HIV (Blank 2002) Disfunciones sexuales, fatiga, insomnio, dolor, pérdida de peso: pueden ser por la enfermedad o por trastornos psiquiátricos asociados.

12 Efectos adversos neuropsiquiátricos de fármacos frecuentemente utilizados en HIV/SIDA
Didanosina Nerviosismo, ansiedad, s. confusional, convulsiones, insomnio Estavudina Manía, cefalea, astenia, s. confusional, depresión, convulsiones, ansiedad, insomnio Efavirenz Pesadillas, sueños vívidos, depresión, s. confusional, manía Lamivudina Insomnio, manía Zalcitabina Cefalea, s. confusional, somnolencia, astenia, depresión, convulsiones Zidovudina Cefalea, astenia, insomnio, inquietud, sueños vívidos, agitación, manía, alucinaciones auditivas, irritabilidad

13 Uso de psicofármacos en pacientes con HIV/SIDA
Principios generales: Dosis iniciales reducidas y lenta titulación de las mismas Esquemas de medicación sencillos Especial atención a los efectos adversos Conocimiento de las vías metabólicas y de eliminación para reducir la posibilidad de interacciones

14 Antidepresivos El tratamiento y los resultados obtenidos son similares a pacientes no HIV (Vlassova 2009) Estudios controlados con placebo en pacientes HIV con depresión mayor: Imipramina Fluoxetina Paroxetina Sertralina y Citalopram eficacia aceptable No estudios para otros trastornos en pacientes HIV Los ISRS serían los agentes de elección No existe un particular AD que sea más eficaz (Pieper 2005) La adherencia es quizás el factor más importante en el tratamiento AD de pacientes HIV Los pacientes con HIV más avanzado tienen mayor riesgo de DM, siendo la presencia de trastorno psiquiátrico previo el predictor más importante de un episodio DM durante el período de infección por HIV. La prevalencia de DM en pacientes HIV es del 19% al 43%. Hay tanta diferencia por los diferentes métodos para medir depresión. Por ej: el Epidemiological Catchment Area encontró prevalencia de D en la vida del 4,9%, mientras que la National Comorbidity Survey, 17,1%. Más allá de estos aspectos, la D está subdiagnosticada y subtratada, independientemente del método utilizado. El tratam

15 Antidepresivos (II) Fluvoxamina Nefazodona Reboxetina Venlafaxina
Bupropión Mirtazapina Aunque pueden existir preocupación por las interacciones entre AD y antiRV, el tto de la D es crucial: DM se asocia con no adherencia a terapia antiRV altamente activa (HAART). Síntomas depresivos disminuyen la respueste inmune. Porcentaje de células NK es menor en depresivos, y los cambios en las NK relacionados con la depresión no son modificados con HAART (Alciati 2007). Sin embargo, estos cambios pueden ser revertidos con la resolución del episodio depresivo (Cruess 2005).

16 Estabilizadores del ánimo
Litio De elección en pacientes con ARV que se metabolicen extensamente en el hígado Precaución en pacientes con nefropatía asociada a HIV Signos de toxicidad con dosis cercanas al límite superior Carbamazepina Potencial toxicidad hematológica, debiendo evitarse en pacientes con compromiso inmune importante Inductor enzimático del CYP3A4 En estadíos tardíos de la enfermedad: AIDS mania. Es una manía secundaría caracterizada por inicio más tardío, mayor deterioro cognitivo y falta de historia personal o familiar de manía. Típicamente presentan irritabilidad más que euforia, y actividad y agitación aumentada

17 Estabilizadores del ánimo
Ácido valproico Utilizado frecuentemente en cuadros maníacos ¿Acelera la progresión de la enfermedad? (Hardy 1999) No afecta inmunidad (Ances 2006) Nuevos anticonvulsivantes Lamotrigina: Lopinavir/ritonavir disminuyen ABC de lamotrigina (Van der Lee 2006) Gabapentín, Topiramato Ances 2006 Valproic acid (VPA) reduces latent human immunodeficiency virus (HIV) reservoirs by activating resting CD4+ cells. This retrospective case-control study (n= 30) examined effects of VPA on markers of HIV progression. VPA was not associated with changes in cerebrospinal fluid viral loads (VL), plasma VL, or neuropsychological performance. VPA patients had a trend towards lower CD4+ cells (P = .08) at follow-up. Concurrent antiretrovirals did not alter these relationships. VPA does not induce viremia or promote disease progression and may be safe for clinical intervention. Journal of NeuroVirology (2006) 12, 403–406. Van der Lee MJ et al. Clin Pharmacl Ther 2006; 80(2): Lopinavir/ritonavir decreases the AUC of lamotrigine, probably by induction of glucuronidation. A dose increment to 200% of the initial lamotrigine dose is needed to achieve concentrations similar to those with lamotrigine alone. Lamotrigine does not appear to affect the pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir. Valproico disminuye los niveles de glutatión. Esta disminución alteraría el funcionamiento de los linfocitos T y activaría la replicación del HIV (Hardy 1999). Sin embargo, no existen todavía evidencias clínicas que indiquen aumento de la carga viral en pacientes bajo tratamiento antirretroviral que reciban AV (APA 2002)

18 Antipsicóticos (I) Intervenciones en personas con esquizofrenia preexistente son similares a las aplicadas en pacientes con HIV que desarrollan cuadros psicóticos; se recomiendan bajas dosis Si reciben ARV, considerar interacciones y toxicidades superpuestas [risperidona (coma reversible), clozapina, pimozida y ritonavir] En infecciones avanzadas, los antipsicóticos típicos se asocian a SEP severos y de difícil tratamiento, pareciendo ser los de baja potencia menos riesgosos Considerar efectos metabólicos de antipsicóticos atipicos, dada la lipodistrofia presente en estos pacientes, que aumenta riesgo de resistencia a insulina, intolerancia a la glucosa, DBT; ateroesclerosis; enfermedades coronarias; IAM; ACV Los esquizofrénicos cumplen más con el tratamiento antiviral que otros pacientes con enfermedades psiquiátricas (por ej. T.afectivos severos) (Walkup 2004). Adherencia en pacientes con enfermedad mental severa sería del 66%, similar a la de otras poblaciones con HIV (Wagner 2003). Se recomiendan bajas dosis por la mayor sensibilidad a SEP y porque se documentó respuestas favorables con menores dosis que las que necesita la población general. Pacientes con ESQ tienen 22% más de probabilidad de tener HIV en comparación con la población general (Himelhoch 2007), aunque los esq sin abuso de sust tienen 50% menos de probabilidad. El aislamiento social y la disminución de habilidad sociales para relaciones interpersonales pueden ser protectores.

19 Antipsicóticos (II) Los antipsicóticos atípicos serían de primera elección, siendo la olanzapina y la risperidona efectivas y bien toleradas en el tratamiento de la psicosis, el síndrome confusional y las alteraciones conductuales; recientemente ziprasidona y aripiprazol se recomiendan más Se debe monitorear estrechamente a la clozapina No deben utilizarse antipsicóticos de depósito en pacientes con enfermedad avanzada Especial atención a las interacciones Disminuyó el entusiasmo por los atípicos enlos últimos años Interacciones: IP se unen mucho a albúmina; ritonavir inhibe 3A4; se usan rifampicina, fluconazol e itraconazol que son inductores enzimáticos

20 Ansiolíticos e hipnosedantes
Al carecerse de muchos estudios acerca del tratamiento con estos fármacos en sujetos infectados, se utilizan los tratamientos usuales, aunque con precaución La mayoría de las benzodiazepinas se metabolizan primariamente por el citocromo P450, isoenzima 3A, con la excepción del lorazepam, el oxazepam y el temazepam La administración conjunta con inhibidores de la proteasa, también inhibidores de la CYP3A, puede disminuir la depuración de las BDZ La buspirona es habitualmente bien tolerada

21 Psicoestimulantes El modafinilo (Rabkin 2004), el metilfenidato y la dextroanfetamina se utilizan frecuentemente en pacientes HIV con deterioro cognitivo y fatiga, y en algunos pacientes deprimidos En el caso de demencia, se los indica en pacientes con déficits de atención y concetración, acompañados de apatía y humor depresivo. Generalmente son bien tolerados, sin interacciones de importancia Se debe evitar su uso en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias Rabkin, J Clin Psychiatry 2004;65:

22 Testosterona Es efectiva en el tratamiento de algunos síntomas relacionados con el HIV: fatiga, debilidad, disfunciones sexuales y depresión leve Responden tanto pacientes HIV con niveles séricos basales normales de la hormona como aquellos con niveles disminuidos Los efectos adversos psiquiátricos más comunes son cambios en el estado anímico e irritabilidad

23 Caso Clínico 1 Paciente joven con diagnóstico reciente de HIV positivo, presenta síntomas de tristeza, anhedonia, apatía, irritabilidad y cansancio; ¿Cuál sería su diagnóstico? Es diagnosticado como episodio depresivo mayor y es medicado; ¿Con qué lo medicaría? En forma simultánea al tratamiento psicofarmacológic, comienza con antirretrovirales, a los días se obsrva un cuadro maniforme; ¿Cuál sería su impresión diagnóstica y la conducta terapéutica consecuente?

24 El paciente con enfermedad cardiovascular

25 Introducción Alta prevalencia de trastornos psiquiátricos y de enfermedades cardiovasculares conduce a una comorbilidad frecuente Depresión, trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastornos somatomorfos Conductas de los pacientes psiquiátricos y algunos psicofármacos inciden negativamente en la enfermedad cardíaca Enfermedad cardíaca modifica parámetros farmacocinéticos

26 Factores farmacocinéticos de los psicofármacos en enfermedad cardíaca
IAM puede aumentar la concentración de 1-glicoproteína, modificando unión a proteínas de drogas básicas (fenotiazinas, ATC, anfetaminas, muchas benzodiazepinas) Anticoagulantes pueden ser desplazados por psicofármacos ICC puede disminuir la perfusión en sitios de absorción; sin embargo, al disminuir el Vd, las primeras dosis de una droga deben disminuirse un 50% ICC puede disminuir también el clearence, aumentando la vida media de eliminación especialmente en fármacos sin metabolismo hepático significativo, en los que también se recomienda una reducción de dosis

27 Muerte súbita cardíaca
Se produce cuando un evento (alteración electrolítica, estrés, droga arritmogénica), actúa sobre un miocardio vulnerable La hipertrofia, la isquemia y la ateroesclerosis coronaria (AC) son condiciones para la vulnerabilidad miocárdica La AC es la causa más frecuente de isquemia, y la isquemia es el evento que con más frecuencia conduce a inestabilidad eléctrica y arritmia letal Los factores de riesgo para la AC pueden ser no modificables (edad, sexo, historia familiar) y modificables: Aumento de peso, Dislipidemia, Diabetes, Hipertensión, Tabaquismo

28 Morbilidad psiquiátrica asociada a la enfermedad cardíaca
Los desórdenes psiquiátricos pueden haber precedido (en ocasiones contribuido) al desarrollo del problema cardiovascular, pueden ser consecuencia de éste o también ser el resultado de la administración de fármacos para su tratamiento El comienzo de una enfermedad cardíaca es un evento generador de síntomas de ansiedad La enfermedad cardíaca crónica genera depresión vinculada a una disminución de la autoestima y/o una pérdida de funciones (ocupacionales, recreacionales y sexuales) Cada ataque o internación provoca una sensación vívida de muerte y la amenaza de separación de los seres queridos

29 Malzberg B. Mortality among patients with involution melancholia
Malzberg B. Mortality among patients with involution melancholia. Am J Psych 1937;93: Los pacientes internados con melancolìa presentaban mayores tasas de mortalidad

30 Depresión La comorbilidad entre depresión y ECV es parte de una relación bidireccional compleja que resulta de múltiples factores fisiológicos La prevalencia de depresión en pacientes con enfermedad coronaria se sitúa entre el 17 y el 22%, siendo 3 veces más común en postinfardados que en la población general (Lichtman 2008), en ICC entre el 24 y el 42% La depresión es responsable de un impacto negativo en la evolución del IAM, encontrándose más muertes en deprimidos post-IAM que en no deprimidos post-IAM Existen mecanismos fisiopatológicos que pueden vincular a la depresión con la mortalidad CV: actividad plaquetaria aumentada, mayores propiedades procoagulantes, consumo de cigarrillos, dificultades en el cumplimiento del tratamiento, anormalidades en la regulación autonómica

31 Existe evidencia de la asociación La D fue un buen predictor de EC
Relación entre depresion y enfermedad coronaria Wulsin LR. Harv Rev Psychiatry 2004;12:79-93. Existe evidencia de la asociación La D fue un buen predictor de EC Existe un buen grado de especificidad para D Y EC Existe consistencia general en el resultado estudiado Se evidencia claro efecto dosis-respuesta (peor D, mayor probabilidad de EC) La asociación es biológicamente convincente Pero… La evidencia es insuficiente para demostrar que el tratamiento de la depresión reduce la probabilidad de EC Revisiòn que evaluò la relación entidades con 7 criterios. Estos datos, tomados juntos, sugieren una asociación importante entre D y enf CV, pero no establecen causalidad. Asì, es posble y válido concluir que la ECV está asociada (y quizàs es un factor causal en) a la depresiòn. No obstante, muchos mecanismos han sido desarrollados para explicar el supuesto nexo causal entre la D y la ECV. Does this mean that patients who did not respond to the depression treatments in the ENRICHD and MIND-IT studies were at high risk for cardiac events only because they remained depressed? Another possibility is that there may have been preexisting differences between the responders and nonresponders that placed them at risk both for chronic depression and for cardiac events. … In short, these studies have left few clues as to why the patients who remained depressed despite receiving standard treatments for depression are at high risk for future cardiac events, except that they remain depressed. (Carney 2007, editorial AJP)

32 Posibles mecanismos asociados a depresión que aumentan el riesgo cardíaco
Depression and the heart; possible mechanisms increasing cardiac risk. Recent epidemiological studies have provided evidence indicating that psychosocial factors, including stress, recent major life events and the presence of depressive illness, are linked with the development of clinical cardiovascular events and possibly also contribute to hypertension and atherosclerosis development. While the underlying mechanisms in play are most likely multifactorial in origin, involving the autonomic nervous system, platelet activation, thrombogenesis and endothelial dysfunction, in this review we focus principally on the autonomic and hypothalamic-pituitary-adrenal axis mechanisms implicated in generating increased cardiac risk. Brown et al. Depression and the Heart. CNS Drugs 2009;23(7):

33 Small Vessel disease of the brain

34 Espiral Depresón - Discapacidad
Asociación ente Depresión y Discapacidad Física es mayor que entre Depresión y Enfermedad Crónica Las causas de Depresión en presencia de una enfermedad médica son multifactoriales e incluyen componentes: Cognitivos Fisiológicos Temperamentales Psicológicos La discapacidad funcional es un factor predictivo independiente del inicio de la depresión y, a la inversa, la depresión exacerba la discapacidad física (Gurland BJ: Depression and disability in the elderly: reciprocal relations and changes with age. Int J Geriatr Psychiatry 1988;3: Braam A. Physical health and depressive symptoms in older Europeans. Br J Psychiatry 2005;187:35-42. Ajustando por regresión logística, cuando se saca la discapacidad física, casi no queda asociación entre D y Enf Crónica. Duke et al. Giving up and replacing activities in response to illness. J Gerontol 2002;57B: Examinaron el impacto longitudinal del inicio de una enfermedad mèdica en una muestra compuesta por 250 adultos mayores. Una año después del inicio de la enfermedad, los adultos que sustituyeron las actividades perdidas refirieron menos síntomas depresivos que los que no las sustituyeron. Bruce. Am J Geriatr Psychiatry 2001;9:

35 Recomendaciones clínicas en pacientes con D
Deben monitorearse estrechamente otros factores asociados con ECV (obesidad, HTA, DBT, sedentarismo, perfil lipídico) Reducción de conductas asociadas con ECV (ej. alto consumo de alcohol, dieta grasa, inactividad) y, cuando sea necesario, tratamientos físicos (ej. antiHTA o hipolipemiantes) destinados a reducir el riesgo CV Evitar ATC en pacientes con ECV o con riesgo de ella Algunas drugas pueden ser utilizadas con seguridad en diferentes condiciones CV

36 Ansiedad Pacientes con patología cardíaca presentan mayor incidencia de trastornos de ansiedad La angina y las arritmias comparten muchos síntomas con los ataques de pánico, la ansiedad anticipatoria y la evitación fóbica En algunos pacientes, la ansiedad y la depresión pueden conducir a amplificación sintomática, lo que incrementa la probabilidad de readmisiones por angina, o recurrencia de IAM, y procedimientos invasivos

37 Esquizofrenia Los pacientes esquizofrénicos tienen un riesgo mayor de padecer enfermedades médicas que la población general y tienen una posibilidad 2 a 4 veces mayor de morir en forma prematura Es imperativo para los psiquiatras implementar medidas preventivas generales, considerando además que los pacientes esquizofrénicos reciben tratamientos médicos adecuados en menor medida que la población general, tanto por los cuidados que reciben por parte del sistema de salud como por motivos relacionados con su enfermedad psiquiátrica (pobreza, falta de adherencia, negación de la enfermedad, síntomas psicóticos, aumento de la tolerancia al dolor)

38 Efectos psiquiátricos de los fármacos cardiovasculares
Depresión Bloqueantes -adrenérgicos Bloquantes -adrenérgicos Metildopa, reserpina, clonidina, hidroclorotiazida, l-dopa Psicosis Lidocaína, reserpina, l-dopa Ansiedad Lidocaína, flecainida, quinidina, l-dopa Insomnio Bloqueantes -adrenérgicos Metildopa, clonidina, l-dopa Déficits cognitivos o confusión Metildopa, diuréticos, l-dopa

39 Uso de antidepresivos Relación entre depresión y mortalidad por causas CV El tratamiento de la depresión podría reducir el riesgo CV Considerar el perfil de eventos adversos de los diferentes AD , especialmente: Hipotensión: amitriptilina, imipramina, clomipramina, nefazodona, trazodona Hipertensión: venlafaxina, bupropión Conducción cardíaca: ATC Efecto proarrítimico: ATC, trazodona Estudio ENRICHD (Berkman 2003) Se pueden encontrar estudios que demuestran disminución de la mortalidad cardíaca en pacientes postinfarto luego de intervenciones psicológicas y farmacológicas (un estudio de 2003 pone en duda esto). El tratamiento AD (psicot y antidepr) luego de un IAM mejoró la depresión, pero no disminuyó la mortalidad ni redujo la tasa de eventos recurrentes (Berkman 2003) pac postIAM con dpr, no se observaron diferencias en términos de supervivencia libre de eventos entre el tratamiemo usual (75,9%) y la intervención psicosocial (75,8%) (AD y/o psicoterapia). Aunque la depresión sea un factor de riesgo pronóstico tan fuerte como los factores de riesgo más tradicionales, resulta poco claro si la depresión está involucrada causalmente en los procesos que conducen a episodios cardíacos (Frasure-Smith 2003).

40 Uso de antidepresivos luego de IAM
Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease study (ENRICHD), estudió uso de TCC más ISRS (sertralina) en 1238 pac. vs que recibieron tratamiento usual: mayor efectividad contra la depresión pero no efecto sobre la sobrevida (Berkman 2003) Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT), 2177 pac. (de Jonge 2007) Los que respondieron a mirtazapina o citalopram tuvieron una tasa de mortalidad significativamente menor que aquellos con AD pero que no tuvieron respuesta Sertralina (Glassman 2002), Fluoxetina (Strik 2000) y Bupropión (Rigotti 2006) no aumentan riesgo CV luego de IAM Se pueden encontrar estudios que demuestran disminución de la mortalidad cardíaca en pacientes postinfarto luego de intervenciones psicológicas y farmacológicas (un estudio de 2003 pone en duda esto). El tratamiento AD (psicot y antidepr) luego de un IAM mejoró la depresión, pero no disminuyó la mortalidad ni redujo la tasa de eventos recurrentes (Berkman 2003) pac postIAM con dpr, no se observaron diferencias en términos de supervivencia libre de eventos entre el tratamiemo usual (75,9%) y la intervención psicosocial (75,8%) (AD y/o psicoterapia). Aunque la depresión sea un factor de riesgo pronóstico tan fuerte como los factores de riesgo más tradicionales, resulta poco claro si la depresión está involucrada causalmente en los procesos que conducen a episodios cardíacos (Frasure-Smith 2003).

41 Antidepresivos tricíclicos
Han sido los más estudiados Hipotensión ortostática, taquicardia sinusal e hipertensión episódica son los efectos adversos más frecuentes Bases farmacológicas de la toxicidad cardíaca: Anticolinergia: taquicardia sinusal Antagonismo 1: hipotensión postural Inhibición de la recaptación de NA y antagonismo 2: disociación A-V, hipertensión arterial Quinidino-símil: cambios en PR, QRS, QTc, ST; depresión miocárdica, acción antiarrítmica Efectos sobre K+ y Ca2+: cambios en la conducción y la repolarización ATC tienen actividad AA tipo IA. Pero en sobredosis, son arritmogénicas. El tratamiento con AA IA o IC en pacientes postIAM conduce a un aumento de la mortalidad (CAST 1989). Este hallazgo fue extrapolado a los ATC

42 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Carecen de efectos cardiotóxicos, constituyendo una alternativa más segura que los ATC Varios estudios de eficacia y seguridad con paroxetina, fluoxetina y sertralina Se comprobó efecto antiagregante con paroxetina Presentan algunas interacciones con drogas cardiovasculares: Fluoxetina, paroxetina y sertralina aumentan niveles de β-Bloqueantes y antiarrítmicos IC Fluoxetina y fluvoxamina aumentan niveles de bloqueantes cálcicos Fluvoxamina inhibe metabolismo de estatinas, nifedipina y losartán

43 Effects of paroxetine and sertraline on low-density lipoprotein cholesterol Wei F et al. CNS Drugs 2009;23(10): Estudio observacional de cohorte ( ) en 2682 pacientes que tomaron paroxetina o sertralina por 60 días mínimo Se observó un aumento de colesterol LDL en pacientes expuestos a los ISRS, permaneciendo indeterminado si es temporario o persistente Mecanismo FD subyacente permanece incierto, pero es improbable que el aumento de peso sea un factor mediador significativo El uso prolongado de paroxetina o sertralina podría tener un impacto negativo sobre el riesgo cardiovascular en adultos El efecto parece ser independiente del aumento de peso, ya que la sertralina no aumenta de peso, o aun, lo puede disminuir. Por lo menos, 3 medicaciones: paro, sertral y venlaf. Podrìa extrapolarse a todos los ISRS.

44 Algoritmo para pacientes cardíacos con depresion mayor
Brown et al. CNS Drugs 2009;23(7):

45 Estabilizadores del ánimo
Litio: Alteraciones del ECG, reversibles Arritmias: depresión de actividad de marcapasos del nódulo sinusal, bradicardia, bloqueo cardíaco y síncope Muerte súbita: extremadamente inusual Escasas alteraciones en la presión arterial y pocos efectos adversos inotrópicos Carbamazepina: Propiedades quinidino-símiles, que puede causar bloqueo A-V Mismas precauciones que con los ATC Ácido valproico: no requiere cuidados especiales Otros anticonvulsivantes: pocos reportes

46 Antipsicóticos Hipotensión con los de baja potencia
Tioridazina y pimozida pueden enlentecer la conducción cardíaca. Resultan arritmogénicas, pudiendo provocar bloqueo y prolongación del intervalo QTc (normal hasta 440 mseg), por lo que deben ser evitadas Ziprasidona es el atípico con mayor aumento del QTc Clozapina causa taquicardia, hipotensión o hipertensión, miocarditis Los efectos CV son menos comunes con risperidona (hipotensión postural y taquicardia refleja), quetiapina (hipotensión ortostática) y olanzapina (hipotensión ort. leve)

47 Antipsicóticos (II) Efectos metabólicos Riesgo de muerte súbita
Interacciones con drogas de acción cardíaca: Antihipertensivos y VD en general: hipotensión con AP de baja potencia, RSP y CZP Beta-bloqueantes: aumentan los niveles plasmáticos de CPZ y TIO; disminuyen la acatisia Guanetidina, clonidina: bloquean el efecto antihipertensivo Epinefrina: hipotensión con AP de baja potencia Antiarrítmicos clase I: depresión de la conducción cardíaca, arritmias ventriculares con AP de baja potencia Bloqueantes cálcicos: depresión de la conducción cardíaca, arritmias ventriculares con pimozida

48 Antipsicóticos Atípicos y anormalidades metabólicas
Droga Aumento de peso Riesgo de DBT Empeoram. de perfil lipídico Clozapina Olanzapina Risperidona Quetiapina Aripiprazol Ziprazidona +++ ++ +/- + Discrep. - American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; Consensus 2004

49 Antipsicóticos y riesgo de muerte súbita Ray et al
Antipsicóticos y riesgo de muerte súbita Ray et al. NEJM 2009;360; Los pacientes que recibieron AP típicos y atípicos tuvieron mayores tasas de muerte súbita que los que no recibieron AP, con relación ajustada incidencia-tasa de 1,99 y 2,26 respectivamente. AA vs AT: 1,14 Tanto para AT como AA, el riesgo aumentó significativamente con el aumento de dosis AT: 1,31 vs 2, AA: 1,59 vs 2,86 La utilización de AP T y A presenta un similar aumento de riesgo de muerte súbita cardíaca, dosis dependiente Cohorte retrospectiva que incluyó con APT y con APA, matcheados contra no usadores de AP. No evaluò mecanismo de producción. Aunque los AP tienen efectos CV adversos a largo plazo, el riesgo de muerte sùbita fue elevado en un análisis que excluyó usadores crónicos, lo que sugiere la implicancia de efectos agudos de las drogas. La explicación más plausible sería que los AP incrementan el riesgo de arritmias ventriculares severas, probablemente a través del bloqueo de los canales de potasio y la prolongación de la repolarización cardíaca. Sin embargo, otros mecanismos pueden estar involucrados, incluyendo efectos autonómicos, inhibición de otros canales iónicos, y otros efectos cardiotóxicos agudos, como la miocarditis asociada con el uso de clozapina.

50 Benzodiazepinas Son empleadas habitualmente para aliviar los síntomas de ansiedad en pacientes con patología cardíaca Por vía oral, generalmente no presentan efectos adversos CV; en forma IV rápida, pueden causar hipotensión Son seguras en el período inmediato post-IAM Los trastornos del sueño son frecuentes en pacientes con enfermedad cardíaca, debiendo intentar identificar la causa primaria, ya que se puede comprometer la mecánica respiratoria La buspirona no muestra un perfil de eventos adversos cardiológicos, pudiendo ser útil en trastornos de ansiedad en pacientes cardíacos

51 Psicoestimulantes Bajas dosis de metilfenidato no generan efectos cardíacos ni sobre la presión arterial Pueden ser apropiados en pacientes seriamente enfermos (arritmias, ICC, enfermedad coronaria, hipertensión arterial), en los cuales no se puede esperar una respuesta a los AD. Deben emplearse por breves períodos de tiempo

52 Caso Clínico 2 Paciente de 60 años, con antecedentes de 1 episodio depresivo, con buena respuesta a venlafaxina, realiza un IAM, presentando con posterioridad síntomas compatibles con episodio depresivo; ¿Qué procedimientos diagnósticos realiza y cuál sería su conducta terapéutica?

53 Caso Clínico 3 Paciente joven, esquizofrénico, medicado con anterioridad con haloperidol, con buena respuesta pero con SEP que motivaron la interrupción del tratamiento Además de síntomas positivos, el paciente tiene una predominancia de síntomas negativos, conductas sedentarias, tabaquismo y aumento de peso ¿Cuál sería su conducta terapéutica? ¿Qué controles periódicos realizaría con este paciente?

54 El paciente con insuficiencia renal
Causas sistémicas: diabetes, hipertensión, arterioesclerosis generalizada, lupus Causas por enfermedad renal primaria: glomerulonefritis crónica, nefritis intersticial crónica, obstrucciones, poliquistosis renal, otros trastornos congénitos y hereditarios.

55 Severidad de la insuficiencia renal
Leve Tasa de filtración glomerular: ml/min Creatinina plasmática: mol/L Moderada TFG: ml/min CP: mol/L Grave TFG: <10 ml/min CP: >700 mol/L La severidad de la IR guarda relación con la tasa de FG

56 Cambios farmacocinéticos en IR (I)
Biodisponibilidad Motilidad GI alterada Alteraciones en la absorción Edema puede disminuir absorción IM Manifestaciones GI de uremia (N,V,D) pueden contribuir a la malaabsorción de las drogas, al igual que la disfunción del páncreas exócrino pH gástrico aumentado, por lo que drogas que requieren medio ácido para absorción (ej. algunos antidepresivos) pueden absorberse menos

57 Cambios farmacocinéticos en IR (II)
Distribución Pueden alterarse el Vd, pero esto es clínicamente significativo sólo para aquellas sustancias con un Vd bajo (<0,7 l/kg) A mayor Vd, menor proporción de droga permanece en la circulación, siendo más baja la posibilidad de remover a la droga por diálisis

58 Cambios farmacocinéticos en IR (III)
Unión a proteínas Uremia disminuye la unión de algunas drogas a la albúmina La mayoría de los psicofármacos se encuentran altamente unidos a proteínas plasmáticas, pudiendo resultar en un aumento de la toxicidad Las drogas que presentan alta unión a proteínas plasmáticas (>90%) no son removidas por la diálisis en forma significativa La mayoría de los psicofármacos se unen mucho a las proteínas plasmáticas, con la excepción del litio, la venlafaxina y la gabapentina

59 Cambios farmacocinéticos en IR (IV)
Metabolismo Uremia puede afectar el metabolismo de las drogas y reducir la depuración no renal de las sustancias Retención de metabolitos capaces de provocar efectos terapéuticos adversos obliga a interpretaciones cuidadosas de mediciones plasmáticas (cuando son posibles) Procesos de reducción, acetilación e hidrólisis se ven enlentecidos en IR El metabolismo por oxidación microsomal usualmente no se altera

60 Cambios farmacocinéticos en IR (V)
Excreción Es el proceso FC más afectado en enfermedad renal Es de suma utilidad contar con un indicador de función renal para hacer los ajustes de dosis en las drogas eliminadas principalmente por el riñón El clearence de creatinina resulta más útil que la concentración plasmática de la misma

61 Clearence de creatinina (mL/min)
(140 – edad en años) x peso en kg 72 x creatinina plasmática en mg/dL En mujeres debe corregirse este valor, multiplicándolo por 0,85

62 Diálisis y FC La diálisis altera los parámetros FC
Para indicar un régimen terapéutico óptimo es necesario conocer la cantidad de droga removida durante el proceso de diálisis y entre las distintas sesiones Las propiedades de los fármacos que aumentan su dializabilidad son: Peso molecular < 500 daltons Alta solubilidad en agua Pequeño volumen de distribución Baja eliminación extrarrenal Sin ubicación eritrocitaria Baja unión a proteínas plasmáticas Las drogas que son eliminadas por diálisis (ej. litio, gabapentina) deben ser administradas después de la misma en cantidades iguales a las perdidas durante el proceso

63 Prescripción de drogas en pacientes con falla renal
Comenzar el tratamiento lentamente y continuarlo de la misma forma Una combinación de una leve reducción en la dosis con una disminución en la frecuencia de administración resulta adecuada para la mayoría de las drogas y de los pacientes

64 Tratamiento psicofarmacológico
Es más difícil y, en ocasiones, menos exitoso que en sujetos sanos Reciben generalmente diversos compuestos que pueden interactuar con los psicofármacos Padecen problemas médicos severos que pueden perpetuar los síntomas psiquiátricos Presentan mayor susceptibilidad a los efectos adversos y mayor intolerancia a los niveles terapéuticos de las drogas La respuesta es generalmente menor, aun con altas dosis

65 Principios farmacológicos generales en IR
A mayor daño, mayor posibilidad de acumulación La creatinina plamática puede no aumentar en ancianos, aunque exista daño Monitorear cuidadosamente drogas o metabolitos activos eliminados principalmente por riñón (AD, AP) Pueden ser más comunes eventos colaterales como la hipotensión ortostática, la sedación y la confusión Especial precaución con drogas con marcada actividad anticolinérgica, las que pueden causar retención urinaria e interferir con las mediciones de urea y electrolitos

66 Algunos aspectos prácticos a considerar
Utilizar pocas drogas Establecer exactamente cuál es su función renal; la creatinina plasmática normal puede NO ser un dato suficiente Ser cauteloso con ancianos Conocer la eliminación de cada una de las drogas; de no ser posible, no emplearlas No indicar una sustancia sin monitorear la respuesta y los efectos adversos, cuantificando la concentración plasmática si estuviera indicado y fuera posible Considerar la posibilidad de que surjan eventos adversos producto de interacciones entre los fármacos

67 Antidepresivos Prácticamente todos los AD pueden utilizarse en pacientes con falla renal ADT: mayor sensibilidad a efectos adversos, por acumulación de metabolitos activos Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina y Escitalopram: sin cambios Citalopram: reducir dosis en disfunción severa Bupropión: precaución con convulsiones Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona, Milnacipram y Venlafaxina: reducir dosis según grado de disfunción Duloxetina: contraindicado en falla renal severa IMAO: evitar su uso por la alta incidencia de efectos adversos Pocos estudios que evalúen eficacia y tolerabilidad de AD en personas con IRC. No obstante, estos estudios demuestran que la terapia AD es tan efectiva en pacientes con compromiso renal como en aquellos físicamente sanos. Como es usual, la elección del agente depende de una cuidadosa evaluación de cada caso individual. Duloxetina: no ajuste en falla leve a moderada

68 Antipsicóticos No se acumulan en forma significativa, ya que las cantidades eliminadas en forma inmodificada por la orina son mínimas Los más estudiados han sido la clorpromazina y el haloperidol, no siendo necesarios ajustes Sin embargo, los pacientes urémicos son más susceptibles a los efectos centrales de los AP, al igual que los efectos hipotensores Salvo el caso de la tioridazina (400 mg/d), las dosis máximas no difieren de aquellas empleadas en sujetos sin compromiso renal Clozapina debe evitarse en falla severa Risperidona debe utilizarse en dosis menores, por disminución de su clearence y el de su metabolito Olanzapina, quetiapina, aripiprazol y ziprasidona no presentan alteraciones FC significativas, pudiendo administrarse de acuerdo a su posología habitual

69 Ansiolíticos Como en general, la disfunción renal se asocia con cierto deterioro del metabolismo hepático, se recomienda el uso de compuestos con pocos metabolitos hepáticos y vidas medias relativamente cortas (lorazepam, alprazolam) El diazepam y el clordiazepóxido poseen metabolitos que pueden acumularse, generando mayor sedación y somnolencia Los pacientes con deterioro renal importante son más sensibles a los efectos del midazolam, por lo que debe disminuirse la dosis por lo menos a la mitad

70 Estabilizadores del ánimo
Por su eliminación renal y su rango de seguridad estrecho, el litio no es aconsejable para estos pacientes, a pesar de tener la misma utilidad; dializa fácilmente, debiendo indicarse 300 a 600 mg luego de la diálisis Los metabolitos tóxicos de la carbamazepina pueden acumularse y producir toxicidad, por lo que se recomienda una reducción de la dosis No parece ser necesaria el ajuste con ácido valproico ni con lamotrigina Debe ajustarse la dosis de gabapentina, ya que es excretada en orina en forma inmodificada, aumentando su concentración plasmática a medida que disminuye su clearence Es prudente reducir la dosis de topiramato a la mitad

71 Psicoestimulantes Tienen las mismas indicaciones que en el resto de los pacientes Parecen presentar un menor índice de tolerancia o adicción en pacientes con enfermedades clínicas La dosis inicial de metilfenidato es de 5 mg/día

72 Caso Clínico 4 Paciente de 60 años con diagnóstico de trastorno bipolar, con mala respuesta a ácido valproico y carbamazepina y buena respuesta a litio Luego de una glomerulonefritis, el paciente presenta una insuficiencia renal leve; ¿Cuál es su conducta terapéutica? La insuficiencia renal empeora y se cronifica, ingresando el paciente en diálisis; además, presenta signos de toxicidad compatible con litio; ¿Cuál es ahora su conducta terapéutica?

73 El paciente con enfermedad hepática

74 Metabolismo hepático El hígado transforma a las sustancias en hidrosolubles, para ser excretadas por el riñón Excepto el litio y la gabapentina, todos los psicofármacos son metabolizados principalmente por el hígado, pudiendo su insuficiencia afectar el metabolismo de casi todos ellos Existen dos mecanismos principales de biotransformación hepática: oxidorreducción y conjugación con un sustrato endógeno El metabolismo está influenciado por: El flujo hepático La inhibición competitiva entre drogas La inducción enzimática

75 Metabolismo hepático (II)
La enfermedad hepática afecta en forma diferencial las regiones anatómicas del hígado, alterando de modo desigual los distintos procesos metabólicos Hepatitis virales agudas y el alcohol afectan más regiones pericentrales, donde se concentran más las reacciones oxidativas (ej. CYP450) Hepatitis crónicas afectan mas regiones periportales, conservándose función oxidativa Enfermedades agudas y crónicas en general no comprometen glucuronización En cirrosis grave se observa una reducción en el flujo hepático, siendo de elección fármacos con baja excreción hepática; de no ser posible (ej. AD, AP) se intentará administración parenteral

76 Hepatotoxicidad inducida por psicofármacos
Aunque el riesgo de afectación hepática provocada por psicofármacos es en general bajo, debe ser considerado en la elección cuando existe hepatopatía preexistente Existen dos mecanismos principales: Toxicidad directa de la droga o un metabolito Dosis dependiente (ej. 4-en-valproato), cuando la inmadurez hepática, la enfermedad o dosis muy altas, provocan concentraciones excesivas Hipersensibilidad Dosis independiente, donde el daño es difuso y asociado a inflamación Los síntomas precoces de toxicidad son apatía, náuseas, anorexia, vómitos y fiebre. Ante apatía y fiebre, suspender rápidamente el tratamiento

77 Diagnóstico de un trastorno hepático por drogas (Lamela 2005)
El diagnóstico de certeza es dificultoso En todo paciente con una disfunción hepática debe sospecharse la posibilidad de una reacción a drogas Realizar una historia farmacológica meticulosa Descartar otras causas de disfunción hepática: Hepatitis virales Hipotensión Daño hepático o de la vía biliar por abuso de alcohol La valoración causal no es sencilla, especialmente cuando el paciente recibe varios fármacos en forma simultánea

78 Recomendaciones generales en hepatopatías
Como en toda situación especial, comenzar y ajustar la dosis lentamente; monitorear con frecuencia A mayor compromiso hepático, mayor disminución del metabolismo y mayor riesgo de toxicidad; esto implica la utilización de dosis menores El aumento de las enzimas hepáticas no implica necesariamente disminución en el metabolismo, aunque brinda señal de alerta Conocer cuáles son los fármacos con una alta depuración hepática, para considerar reducción de la dosis, dependiendo del grado de disfunción Evaluar permanentemente el estado clínico de estos pacientes, en la búsqueda de eventos adversos producto de la medicación, como de signos de compromiso hepático

79 Antidepresivos Todos los AD son metabolizados principalmente en el hígado, por lo que aumenta su vida media y se reduce significativamente el clearence hepático Aunque con baja frecuencia, casi todos los AD se han asociado con daño hepático idiosincrático La incidencia de daño es similar para todos los AD (Carvajal García-Pando 2002), oscilando entre 1,28 casos / paciente-año para sertralina y 4 para clomipramina La excepción es la nefazodona (28,6) Es probable que la incidencia sea mayor Se han informado casos de lesión hepática severa con los más nuevos Las manifestaciones clínicas de una hepatopatía pueden ser malinterpretados como componentes de una depresión, y viceversa Debido al incumplimiento y a la subcomunicación, es probable que la incidencia de daño sea mayor.

80 Antidepresivos (II) ADT: reducir la dosis tanto para aminas terciarias como para secundarias; pueden causar hepatotoxicidad; 10% presentan elevaciones de las transaminasas IMAO: raramente utilizados; hepatoxicidad por tranilcipromina ISRS: sertralina y paroxetina los más seguros; reducción de dosis en cirróticos con fluoxetina; citalopram, escitalopram y fluvoxamina probablemente seguros, aunque existen menos datos; todos pueden elevar enzimas y existen reportes aislados de hepatitis aguda Mirtazapina, Duloxetina, Reboxetina, Trazodona y Venlafaxina: reducción de dosis inicial y titulación lenta Nefazodona: NO indicar en enfermedad hepática

81 Antipsicóticos Poseen importante metabolismo hepático, ante EH, la dosis inicial debe ser reducida a la mitad o un tercio Ictericia colestática por hipersensiblidad se presenta más a menudo con las fenotiazinas alifáticas, esp. con clorpromazina (1%), por lo que se debe evitar su empleo; la hepatotoxicidad provocada por AP no fenotiazínicos es rara El haloperidol es sumamente eficaz Tanto la olanzapina como la ziprasidona pueden utilizarse sin mayores modificaciones; probablemente lo mismo para aripiprazol Deben reducirse las dosis de risperidona y quetiapina Evitar clozapina en insuficiencia hepática y cirrosis

82 Ansiolíticos e hipnóticos
Es aconsejable limitar su uso Pueden profundizar alteraciones de conciencia La capacidad metabólica reducida aumenta la vida media En caso de ser imprescindible, pueden indicarse BDZ sean eliminadas principalmente por conjugación, como el lorazepam, el temazepam o el oxazepam; pueden administrarse dosis de midazolam, en dosis menores Se desaconseja el uso de hipnóticos no BDZ, con la excepción de la zopiclona en dosis menores

83 Estabilizadores del ánimo
A diferencia de los antiepilépticos, la dosis de litio puede no ser modificada Las elevaciones enzimáticas son comunes La falla severa es menos frecuente, aunque ha sido reportada con ácido valproico, carbamazepina, topiramato y lamotrigina; siendo mayor el riesgo en edades tempranas, con tratamientos combinados, y en compromiso de función hepática Preferentemente evitar AV, reducir la dosis con CBZ si hay aumento de transaminasas, no modificar con LTG aunque con precauciones, reducir dosis de TOP Tanto el litio como la gabapentina constituyen las opciones más seguras

84 Psicoestimulantes Nunca debe usarse pemolina, por el riesgo de falla hepática, que puede ir desde una elevación sintomática de las transaminasas a una hepatitis fulminante Se han utilizado psicoestimulantes para pacientes deprimidos que toleran otras medicaciones, particularmente los que padecen además una enfermedad clínica. En este grupo de pacientes parecerían causar poca tolerancia o adicción. De todos modos, su utilización es controvertida

85 Caso Clínico 5 Paciente de 45 años, cirrótico, que presenta un episodio depresivo mayor, con ansiedad e insomnio ¿Cuál sería su abordaje terapéutico y cómo lo implementaría?

86 Conclusiones generales
Conocer aspectos esenciales de la patología clínica del paciente Registrar detalladamente todas las drogas que toma el paciente, chequeando periódicamente la posibilidad de interacciones Realizar interconsultas y/o controles clínicos con frecuencia Minimizar la utilización de psicofármacos Comenzar el tratamiento con dosis muy bajas e ir titulando muy lentamente, monitoreando la respuesta clínica y la eventual aparición de eventos colaterales o agravamiento de la condición clínica basal

87 Muchas Gracias