Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson

Presentación del tema: "Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson"— Transcripción de la presentación:

1 Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson
Reunión del Grupo de Demencias de la SEGG Barcelona, 23 de Octubre de 2009 Los Cuerpos de Lewy en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson y la Demencia con cuerpos de Lewy Javier Ruiz-Martínez Servicio de Neurología Hospitla Donostia (Donostia-San Sebastián, Gipuzkoa)

2 Alfasinucleina anormal
Halo - Filamentos laxos - Material granular denso Estructuras vesiculares Cuerpo central - Filamentos empaquetados - Material granular Alfasinucleina anormal Otras: - Ubiquitina - Neurofilamento Tubulina ……

3 Temas a tratar Clasificaciones, terminología … Espectro de una misma enfermedad Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) Papel de los CL en la patogenia Conclusiones

4 Clasificaciones, terminología …
Temas a tratar Clasificaciones, terminología … Espectro de una misma enfermedad Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) Papel de los CL en la patogenia Conclusiones

5 Proteina: Alfa-sinucleinopatías:
Clasificación Proteina: Alfa-sinucleinopatías: - E. Parkinson (EP) - Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) - Atrofia multisistema (AMS) Marcador neuropatológico: Enfermedades con cuerpos de Lewy: - E. Parkinson (EP) - Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL) - Fallo autonómico puro

6 Sinucleinas Proteínas solubles, transportadas axonalmente
- alfa: componente no amiloideo. 4q-21.3-q22 - beta: cerebro bovino. 5q35 - gamma: cáncer mama. 10q23

7 Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA)
Sinucleinopatias Mutaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA) - A53T (Polymeuropoulos y cols. 1997) - A30P (Kruger y cols 1998) - E46K (Zarranz y cols. 2003): EP, EPD, DCL Multiplicaciones: - Duplicaciones y triplicaciones en 3 familias diferentes (Farrer y cols 2004) EP en duplicaciones EP y DCL en Triplicaciones

8 Enfermedad de Parkinson (EP) 2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
Enfermedad con Cuerpos de Lewy Clasificación basada en la CLÍNICA Enfermedad de Parkinson (EP) 2. Demencia con cuerpos de Lewy (DCL) 3. Fallo autonómico Puro (FAP)

9 Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA
Enfermedad con Cuerpos de Lewy Clasificación basada en la DISTRIBUCIÓN TOPOGRÁFICA DISTRIBUCIÓN FORMAS Mesencéfalo EP + Cingular anterior EP + amígdala, hipocampo, corteza entorrinal, neocortex, núcleos estriados. EP G. Autonómicos Bulbo (vago) y plexo mientérico Cortical exclusivamente 1. Tronco encefalo (EP) 2. Extendida a región mesolímbica 3. Forma generalizada difusa con afectación Cortical (DCLD) 4. EP incidental (subclínica) 5. Fallo autonómico con CL 6. Disfagia con CL 7. Forma cortical

10 Clínico Neuropatológico
Terminología Clínico Neuropatológico Demencia con cuerpos e Lewy (DCL) Enfermedad de Parkinson (EP) Demencia con cuerpos de lewy Difuso (DCLD) Forma de enfermedad de cuerpos de Lewy con afectación de tronco

11 Espectro de una misma enfermedad
Temas a tratar Clasificaciones, terminología … Espectro de una misma enfermedad Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) Papel de los CL en la patogenia Conclusiones

12 EP Demencia asociada a EP DCL Espectro de una enfermedad
Asociación con EA, causa más frecuente de demencia en la EP (patología dual)

13 Demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
McKeith & cols. Neurology 2005;65:1-1 Secuencia temporal de síntomas DCL se diagnostica cuando la demencia ocurre antes, o al mismo tiempo que el parkinsonismo (si está presente) El término Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson debería usarse cuando la demencia acontece en el contexto de una EP bien establecida. “ …..the existing 1-year rule between the onset of dementia and parkinsonism DLB continues to be recommended”

14 Características de la demencia asociada a la EP y la DCL
DLB: Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas La demencia ocurre antes de los síntomas motores NP: cuerpos de Lewy Demencia asociada a EP : Síntomas comunes: Síntomas motores Alucinaciones visuales Declinar cognitivo Fluctuaciones cognitivas La demencia aparece después de los síntomas motores NP: cuerpos de Lewy Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28

15 EP y DCL ¿ Son una misma enfermedad ? ¿ Cual es la diferencia ?
Síntomas comunes Igual marcador Neuropatológíco ¿ Cual es la diferencia ? Síntomas comunes con diferente momento de aparición Igual marcador Neuropatológico pero diferente distribución

16 Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL)
Temas a tratar Clasificaciones, terminología … Espectro de una misma enfermedad Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) Papel de los CL en la patogenia Conclusiones

17 Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
Depósito de formas activas de hierro férrico - No se han observado estas formas de hierro en los CL corticales. Estrés oxidativo: - Reducción de los niveles de glutation en la sustancia negra - Aumento de superóxido dismutasa (SOD1) - Aumento de productos resultantes de daño oxidativo 3. Disfunción mitocondrial: - Deficiencia selectiva (35%) de complejo I en sustancia negra, pero no en otras regiones - Puede aumentar la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las mitocondrias. - No se han demostrado mutaciones mitocondriales

18 Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
4. Autofagia: - Degeneración neuronal con autofagocitosis en neuronas de la sustancia negra en la EP 5. Apoptosis: - Visualización de células teñidas con el método de marcaje in situ del ADN fragmentado - Marcador de apoptosis, pero artefactos en muestras postmortem - Difícil valorar las posibles modificaciones de expresión de marcadores de la vía apoptótica

19 Patogenia de la Enfermedad de Parkinson
5. Sistema Ubiquitin-proteasoma - Sistema de degradación de las proteína dañado en la EP - Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1, cuyos productos están involucrados en la vía ubiquitina-protesoma de degradación de proteínas (alfasinucleína), causa de EP familiar (no claro en esporádica) - Alteraciones de unidades del proteasoma por alfasinucleína anormal Ubiquitina Proteasoma

20 ¿Aplicable a todas las formas de EP?
Patogenia ¿Aplicable a todas las formas de EP?

21 EP de base genética Locus Cromosoma Gen Herencia Clínica Park 1 y 4
4q21 α-synuclein AD Inicio temprano y progresión lenta Park2 6q Parkin AR Inicio juvenil, progresión lenta y distonía focal Park3 2p13 Desconocido Inicio tardío Park5 4p14 UCHL1 Park6 1p35 Pink1 Park7 1p36 DJ-1 Park8 12q12 LRRK2/dardarin Inicio tardío, EP típica Park9 Sd. de Kufor-Rakeb Park10 1p32 Susceptibilidad Park11 2q36-37 GIGYF2 (2008) Park13 Omi-htrA2 Inicio tardio (típico)

22 EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ?
Mutaciones y multiplicaciones en gen de alfa-sinucleína (SCNA) - EP, DCL, DEP Mutaciones en el gen parkina y en el gen UCHL-1 Sistema ubiquitin-proteasoma Variabilidad: Cínica Motora No-motora 2. Neuropatología

23 LRRK2 mutations carriers
EP de base genética: ¿ Una enfermedad diferente ? Clínica similar pero……. Inicio precoz de síntomas: Parkina Sintomatología no-motora diferente: dardarina LRRK2 non carriers (n=146) LRRK2 mutations carriers (n=44) p value Non-motorsymptoms Constipation 75 (51.4%) 15 (34.1%) 0.106 RBD 62 (42.5%) 5 (11.4%) <0.001 Ruiz-Martínez J &cols. 2009

24 Frequency distribution
Disautonomía: gammagrafía cardiaca con MIBG LRRK2 non carriers (n=146) LRRK2 carriers (n=44) p value MIBG H/M ratio n=63 n=27 Early image 1.49 ± 0.28 1.75 ± 0.38 0.004 Delayed image 1.32 ± 0.27 1.57 ± 0.38 <0.001 Disfunción olfatoria: B-SIT Frequency distribution p value Logistic model LRRK2 non carriers LRRK2 carriers OR 95 % CI Olfatory dysfuntion 110 (75 %) 16 (36 %) <0.001 No alteration 36 (25 %) 28 (64 %) 8.3 Ruiz-Martínez J &cols. 2009

25 Neuropatología variable (dardarina)
Igual sustrato patológico: Reducción neuronal y gliosis de s. nigra LRRK2/dardarina Mutación N Neuropatología Autores I1371V 1 CLs Giordana, 2007 A1441C 4 CL, ON, Ub Wszolek,2004.Zimprich,2004 T1699C 2 Ub Wszolek,1997. Zimprich 2004, Khan, 2005 G2019S 3 8 CLs, LRRK2-posit No inclusiones Gilks, 2005 Ross, 2006 Giasson, 2006 Gaig, 2007 I2020T Funyama, 2002 R1441G Martí-Massó 2009 Presencia de CL: alfasinucleina: CL Parkina: No CL dardarina: con y sin CL Martí-Massó JF et al. Mov Disord 2009

26 Papel de los CL en la patogenia
Temas a tratar Clasificaciones, terminología … Espectro de una misma enfermedad Patogenia en enfermedad con cuerpos de Lewy (CL) Papel de los CL en la patogenia Conclusiones

27 ¿Casualidad o causalidad?
Cuerpos de Lewy alfainucleína configuración anormal Diferente solubilidad. Mayor capacidad para formar agregados (Krishnan, 2003) Engloban y neutralizan efectos citotóxicos de la alfasinucleína anormal Estrategia de la célula para aislar y eliminar la proteína anormal CL perjudiciales e interfieren en función normal de la célula ¿Casualidad o causalidad?

28 Cuerpos de Lewy y ALTERACIÓN COGNITIVA
Causalidad: - Densidad de CL en c. parahipocámpica correlacionado con deterioro en DCL (Harding y Halliday 2001) - CL temporal y cingular correlaciona con deterioro en DCL y EP-demencia (Matilla y cols 2000) - Correlación entre cuerpos y neuritas de Lewy corticales y demencia en EP (Gomez- Tortosa 2000) (Hurting 2002) Casualidad: - Gran densidad de CL en ancianos cognitivamente intactos (Colossimo y cols. 2003) - Neuritas en CA2 no se asocian con gravedad de demencia ni de parkinsonismo (Harding y Halliday 2001) - Densidad de CL no se asocia necesariamente con duración o gravedad de enfermedad (McKeith 2000)

29 Cuerpos de Lewy y ALTERACIONES NO COGNITIVAS
Casualidad: No diferencias entre pacientes: con y sin fluctuaciones alucinaciones, ilusiones caídas parkinsonismo (Gomez- Tortosa 2000) No predice los síntomas no Extrapiramidales, ni la demencia (Parkkinen,2005) Causalidad: - Alucinaciones relacionadas con CL temporales y amígdala (Harding 2002)

30 Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants
Nature Medicine 14, (2008) Lewy body–like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's disease Jeffrey H Kordower, Yaping Chu, Robert A Hauser, Thomas B Freeman & C Warren Olanow Necropsia a los 14 años de trasplante de células fetales (región ventral mesencefálica) Agregados citoplasmáticos de alfasinucleina en las células implantadas, características de CL

31 Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease
Nature Medicine 14, (2008) Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation Jia-Yi Li, Elisabet Englund, Janice L Holton, Denis Soulet, Peter Hagell, Andrew J Lees, Tammaryn Lashley, Niall P Quinn, Stig Rehncrona, Anders Björklund, Håkan Widner, Tamas Revesz, Olle Lindvall & Patrik Brundin - Necropsia a los 11 y 16 años de trasplante de células fetales - CL alfasinucleina (+) en las células implantadas.

32 Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo
¿ Un nuevo escenario ? Los mecanismos responsables del proceso neurodegenerativo siguen presentes en fases avanzadas, y se extienden a otras estirpes celulares. La incapacidad del sistema ubiquitin-proteasoma, también afecta a las células implantadas Neuronas implantadas en un microambiente “desfavorable”. Ej: Exposición a anfetaminas, MPTP, Rotenona (Vila 2000) Mecanismo “prion-like”: Agregación y depósito de alfasinucleina en el huesped, es trasmitido a las células implantadas

33 Neurology 2009;72:S2-S11 The Parkinson chimera Andrew J. Lees “Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “. “Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”.

34 1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy:
Conclusiones 1. El espectro de la enfermedades con cuerpos de Lewy: - Ambos procesos son parte de la misma enfermedad, difiriendo en la evolución temporal y espacial 2. EP de base genética: - Clínica similar, pero Igual sustrato patológico, con variabilidad en presencia de CL 3. Papel no conocido de los CL en la patogenia de las enfermedades con CL - Perjudicial para la función normal, o estrategia frente a la alfasinucleina anómala 4. Presencia de C Lewy en células implantadas: Microambiente desfavorable que permite mantener el proceso degenerativo. Mecanismo “prion-like”

35 ¿qué hago aquí?

36

37 Sinucleinopatias

38 Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD Pathologic
Movement Disorders Vol. 23, No. 16, 2008, pp. 2303–2306 Transplanted DopaminergicNeurons Develop PD Pathologic Changes: A Second Case Report Jeffrey H. Kordower, Yaping Chu, Robert A. Hauser, C.Warren Olanow, MD, and Thomas B. Freeman Neurology 2009;72:S2-S11 The Parkinson chimera Andrew J. Lees, FRCP “Although the Lewy body seems to be closely linked with our notion of PD as a clinicopathologic nosological entity, its role in the pathogenesis of the disorder is still obscure and hotly debated”. “Its presence in some of the long-surviving grafted neurons in fetal implants may provide important insights into its role in the disease process “.