Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología

Presentación del tema: "Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología"— Transcripción de la presentación:

1 Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología
CENTRO DE INVESTIGACION MARBELLA Desarrollo y Selección de la Terapia Biológica en Reumatología Dr. Generoso Guerra B. FACP, FACR Centro de Investigación Marbella Panamá

2 Disclosure Comité consejero Ensayos clínicos Roche Janssen Pfizer MSD
Novartis

3 Historia de la Inmunidad 430 a.c. Tucídides, La Guerra del Peloponeso
‘‘ y los que habían sobrevivido a la enfermedad mostraron más compasión hacia los muertos y los enfermos, ya que la conocían bien y ahora se sentían seguros. Porque una segunda vez no la sufría nadie, al menos no como para morir” Estas palabras nos demuestan que desde el historiaodr Tucidides ya se conocía el concepto de inmunidad por parte de los enfermos que sobrevivian a epidemias pro enfermedades infecto contagiosas

4 Padre de la Inmunología Louis Pasteur
Desarrolló el concepto y término de la vacuna Descubridor de la propiedad de los enantiómeros Técnica de la pasteurización Historia de Joseph Meister, vacuna contra la rabia. A pesar que el concepto de vacunación se conocía gracias al Dr. Jenner desde hacía mas de 100 años cuando trabajó con la viruela bovina, fue Pasteur quien desarrolló el concepto y el término por primera vez. En 1880, Pasteur se encontraba realizando experimentos con pollos para determinar los mecanismos de transmisión de la bacteria responsable del cólera aviar que acababa con muchos de ellos. Junto con su ayudante, Charles Chamberland, inoculaban la bacteria (Pasteurella multocida) a pollos y evaluaban el proceso de la enfermedad. La historia cuenta que Pasteur iba a tomarse unas vacaciones, y encargó a Chamberland que inoculase a un grupo de pollos con un cultivo de la bacteria, antes de irse el propio ayudante de vacaciones. Pero Chamberland olvidó hacerlo, y se fue de vacaciones. Cuando ambos volvieron al cabo de un mes, los pollos estaban sin infectar y el cultivo de bacterias continuaba donde lo dejaron, pero muy debilitado. Chamberland inoculó a los pollos de todos modos y los animales no murieron. Desarrollaron algunos síntomas, y una versión leve de la enfermedad, pero sobrevivieron. El ayudante, abochornado, iba a matar a los animales y empezar de nuevo, cuando Pasteur lo detuvo: la idea de la vacunación era conocida desde 1796 y Pasteur la conocía. Expuso a los pollos una vez más al cólera y nuevamente sobrevivieron pues habían desarrollado respuesta inmune. Pasteur no desarrolló por lo tanto la primera vacuna, pero sí la primera vacuna de bacterias artificialmente debilitadas — a partir de ese momento no hacía falta encontrar bacterias adecuadas para las vacunas, las propias bacterias debilitadas de la enfermedad a derrotar servían. Pasteur puso este descubrimiento en práctica casi inmediatamente en el caso de otras enfermedades causadas por agentes bacterianos. En 1881, hizo una demostración dramática de la eficacia de su vacuna contra el carbunco, inoculando la mitad de un rebaño de ovejas mientras inyectaba la enfermedad (Bacillus anthracis) a la otra mitad. Las inoculadas con la vacuna sobrevivieron, el resto, murió.

5 Mecanismo de la Inmunidad Premio Nobel de Medicina 1901
En 1890 descubrió la antitoxina del tétanos junto con el bacteriólogo japonés Shibasaburo Kitasato. Descubrieron que al inyectar el suero sanguíneo de un animal afectado por el tétanos a otro, se genera inmunidad a la enfermedad en el segundo. Comprobaron que los animales inmunizados contra el tétanos presentaban esta cualidad porque debían disponer de alguna sustancia capaz de controlar la infección. Analizando la sangre de cuyes inmunizados contra el tétanos, comprobó que al inyectar el suero de estos animales en otros no inmunizados se podían conseguir buenos resultados terapéuticos. En 1891 trataron con suero a una niña enferma de difteria salvando su vida. Esto le hizo sospechar a Behring la existencia de unas sustancias (que llamó antitoxinas) que eliminaban las toxinas segregadas por las bacterias, lo que supuso un gran avance en el conocimiento de las defensas corporales. Poco después hizo públicos los resultados de su trabajo sobre la aplicación del suero contra la difteria, en el que demostraba que el poder de resistencia a la enfermedad no reside en las células del cuerpo, sino en el suero sanguíneo libre de células. Por este trabajo obtuvo el primer Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1901. EMIL von BEHRING

6 Shibasaburo Kitasato Co-descubridor con Emil von Behring del suero antitoxina contra la difteria, tétano y ántrax Co-descubridor con Alexander Yersin del agente causante de la peste bubónica Injustamente no se le otorgó el Premio Nobel de Medicina, pese a que trabajó con Emil von Behring en el desarrollo de la sueroterapia.

7 Concepto de Anticuerpo Paul Ehrlich, Premio Nobel de Medicina 1908
Su principal contribución a la medicina fue la teoría de la inmunidad de cadena lateral, que establecía la base química para la especificidad de la respuesta inmunológica y que explica cómo los receptores de la parte externa de las células se combinan con toxinas para producir cuerpos inmunes capaces de combatir la enfermedad. Su teoría era que las células tienen en su superficie moléculas receptoras específicas (cadenas laterales) que sólo se unen a determinados grupos químicos de las moléculas de toxina; si las células sobreviven a esta unión, se produce un excedente de cadenas laterales, algunas de las cuales son liberadas a la sangre en forma de antitoxinas circulantes (lo que hoy llamamos anticuerpos).

8 Concepto del Anticuerpo Paul Ehrlich
“las células de la sangre expresan receptores de cadena lateral que pueden reaccionar con agentes infecciosos e inactivarlos, similar a una llave y cerradura” “cuando 2 toxinas (abrina y ricina) se inyectan a un animal de experimentación producen dos antikorper diferentes” (anticuerpo)

9 Pioneros de la Biología Molecular: Premios Nobel de Medicina 1962

10 Pioneros de la Biología Molecular
MAURICE WILKINS ROSALIND FRANKLIN Foto 51

11 Descubrimiento de la Inmunoglobulina Premio Nobel de Medicina 1972
En 1972, Porter compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con Gerald M. Edelman por la determinacíón de la estructura química exacta de un anticuerpo. Usando una enzima llamada papaína, rompió la inmuglobina de la sangre en partes, haciendo más fácil su estudio. También observó como la inmuglobina de la sangre reacciona con la superficie celular

12 L Inmunoglobulina H H L N VL N Cadena pesada o H: g, a, m, d, e
Cadena ligera o L: k, l CL VH C CH1 H C CH3 CH2 H C CH3 CH2 CH1 C CL VH Puente disulfuro N VL N L

13 Descubridores de los anticuerpos monoclonales Premio Nobel de Medicina 1984

14 Medical Research Council y Laboratorio Cavendish Cambridge
En él realizaron su trabajo los premios Nobel: F. Sanger (1958 y 1980); M. Perutz y J. Kendrew (1962); J. Watson y F. Crick (1962); A. Klug (1982), C. Milstein y G. Köhler (1984), J. Walker (1997); S. Brenner, R. Horvitz y J. Sulston (2002), y V. Ramakrishnan (2009).

15 Descubrimiento de los anticuerpos monoclonales
Se inyecta un Antígeno conocido al animal de experimentación para producir anticuerpos. Luego se extraen las células B del bazo.

16 Producción del anticuerpo monoclonal
PEG HIBRIDOMA

17 Anticuerpo Monoclonal

18 ¿Qué son los anticuerpos monoclonales?
Anticuerpos específicos contra un determinado epítope y producido por un único clon celular Concepto de la bala mágica de Paul Ehrlich, premio Nobel de Medicina 1908

19 Reconocimiento de antígenos
Procesamiento de antígenos Presentación del antígeno Restricción de CMH propio Célula T CD4+/CD8+ reconoce Ag Célula Th CD4+ es restringido para CMH clase II Célula Tc CD8+ es restringido para CMH clase I

20 Que debe saber un internista de la terapia biológica
Nomenclatura Diferencia entre anticuerpos murinos, quiméricos, humanizados o 100% humanos Definición y funciones de las citoquinas Indicaciones: guías de tratamiento Efectos adversos más comunes

21 NOMENCLATURA DE LOS AGENTES TERAPÉUTICOS
¨CEPT¨: SE REFIERE A LA FUSIÓN DEL RECEPTOR A LA PORCIÓN Fc DE LA IgG1 ¨MAB: INDICA ANTICUERPO MONOCLONAL ¨XIMAB¨: INDICA UN Ac QUIMÉRICO ¨ZUMAB¨: ES UN Ac HUMANIZADO ¨MUMAB¨: SE REFIERE A Ac HUMANO

22 Generación de Anticuerpos anti TNF
Humano Completo 3ro Humanizado 2da Quiméricos 1ra Murino Humano (No Prot. Ratón) Adalimumab Golimumab Adalimumab (Adalimumab) Generations of Anti-TNF Antibodies Neutralizing cytokines by administering antibodies against them is one of the newer approaches to the treatment of RA. Murine monoclonal antibodies have the disadvantage of being highly antigenic. They rapidly induce the production of antimouse antibodies in patients to whom they are given. Chimeric and humanized monoclonal antibodies were developed in an effort to minimize the amount of foreign protein in the pharmaceutical. Adalimumab (Adalimumab) is the first fully-human anti-TNFa antibody to be studied for treatment of RA. 5–10% Prot. Raton Tocilizumab 25% Prot. Raton 100% Prot. Ratón Infliximab

23 L H Regiones hipervariables (CDR) en el dominio
variable de las cadenas H y L en las Ig L N C 1 30 50 93 H N C 35 60 87

24 Regiones Determinantes de Complementariedad

25 LA QUIMERA Animal de la mitología griega Murió a manos de
Belerofonte, hijo de Poseidón, montado en el Pegaso

26 Pioneros de la terapia biológica (anti-TNF)
Marc Feldmann Sir Ravinder Maini

27 Inicio de la terapia biológica Primer estudio placebo controlado 1994
Centocor desarrolla un anticuerpo monoclonal contra TNF para tratar la sepsis sin éxito La compañía queda en situación precaria y con mucho medicamento sin utilizar Ravinder Maini y Marc Feldmann convencen a la empresa, con cierta dificultad, que les permita utilizarlo en la artritis reumatoide Esta molécula, cA2, es el infliximab (Remicade)

28 Citoquinas: Definición
Las citocinas (también denominadas citoquinas) son proteínas que regulan la función de las células que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de receptores específicos de membrana, funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas.

29 Citoquinas: Respuestas fisiológicas
TNF IL-1 Receptor TNF Superficie celular Receptor soluble Desarrollo de la reacción inmunitaria celular y humoral Inducción de la respuesta inflamatoria Regulación de la hematopoyesis Proliferación y diferenciación celular Cicatrización de heridas

30 Antagonista Receptor IL-1
Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR Receptor TNF soluble Antagonista Receptor IL-1 TNF IL-1 IL-6 IL-10 Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:

31 ¿Cuándo iniciar un agente biológico?
Consenso común: Falla en alcanzar DAS28 < 3.2 A pesar del uso tradicional de FAME tradicionales Guias de NICE (Inglaterra) anti-TNF como primera línea solamente Falla a FAME tradicionales, incluye MTX DAS28 >5.1

32 Decisión: factores a considerar
Guías internacionales EULAR, ACR, nacionales, institucionales Experiencia del médico Actividad de la enfermedad Factores locales Disponibilidad, costos Otros: preferencia del paciente, acceso venoso, antecedentes médicos, evolución de la enfermedad, factores de mal pronostico

33 Tratamientos disponibles
TERAPIA BIOLOGICA ANTI-TNF INFLIXIMAB (REMICADE) ETANERCEPT (ENBREL) ADALIMUMAB (HUMIRA) CERTOLIZUMAB (CIMZIA) GOLIMUMAB (SIMPONI)

34 Síntesis y Acciones del TNF
Macrófagos o LT activados Although the etiology of RA remains unknown, there is good evidence to suggest that the host immune response may play a significant role in the perpetuation of chronic inflammation. TNFa is produced predominantly in monocytes, macrophages, and activated T cells and has been found to participate in chronic inflammatory disease processes, particularly those depending upon collaboration between T cells and macrophages. TNFa is expressed as a 26 kD membrane protein, which upon proteolysis is released as a 157 amino acid, 17 kD monomeric protein. These monomers self-associate into a homotrimer, which is the active form of soluble TNFa. Both soluble TNFa and membrane-bound TNFa have biologic activity. Two different receptors for TNFa exist: TNF-R p55 and TNF-R p75. Membrane-bound receptors for TNFa have been identified on a wide variety of tissue and cell types. TNFa trimer can bind as many as three TNF receptors and this cross-linking of receptors initiates signal transduction within the target cell. Binding of TNFa to TNF-R p55 induces cytotoxicity, fibroblast proliferation, synthesis of prostaglandins, up-regulation of adhesion molecules, NFB activation, etc. The role of TNF-R p75 is less well defined. It appears to concentrate soluble TNFa at the cell surface for transfer to TNF-R p55 and may prefer the transmembrane form of TNFa for signaling. Inducción de mediadores Receptor TNF Célula blanco

35 Mecanismos de Acción del TNFa
Macrófago Citoquinas pro-inflamatorias Quimiocinas Aumento Inflamación Moléculas adhesión Aumento infiltración celular Endotelio Factor crecimiento endotelio vascular (VEGF) Aumento angiogenesis The effects of TNFa vary depending upon the target cell but can generally be characterized as proinflammatory. TNFa induces macrophages to produce proinflammatory cytokines, such as IL-1 and IL-12, and chemokines, such as IL-8, which cause increased inflammation. Endothelium responds to TNFa with enhanced expression of adhesion molecules, including E-selectin, resulting in increased cell infiltration. Hepatocytes produce IL-6 in response to TNFa, which activates the acute phase response and leads to increased C-reactive protein, or CRP, in the serum. Synoviocytes and chondrocytes are also induced to increase metalloproteinase synthesis, decrease collagen production, and increase osteoclast function, leading to tissue remodeling and articular cartilage and bone degradation. Hepatocitos Reactantes fase aguda Aumento PCR sérica Sinoviocitos Síntesis metaloproteinasas Degradación cartílago articular

36 TRATAMIENTOS DISPONIBLES
CÉLULAS B Rituximab ((MabThera) CELULAS T Abatacept (Orencia) INTERLEUCINA 6 Tocilizumab (Actemra) INTERLEUCINA 1 Anakinra (Kineret)

37 Rol Potencial de los LB en la Inmunopatogenesis de la AR
Secreción CQ proinflamatorias Presentación antígeno Activación LT Producción Auto Acs y auto perpetuación (Dörner & Burmester 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges 1986) Pérdida cartílago IL-6 LB LT Macrófago Dendritas IL-10 TNF- FR Fijación C` Inflamación sinovial Daño inflamatorio Células Plasmat. IL-1 Comments: The precise contribution of B cells to the immunopathogenesis of RA has yet to be elucidated; however, a number of researchers have proposed various mechanisms in which B-cell involvement is implicated: Secretion of pro-inflammatory cytokines Antigen presentation T-cell activation Autoantibody production and self-perpetuation Autoantibody production Both CD20+ B cells and plasma cells contribute to the pathogenesis of RA by producing autoantibodies and triggering cytokine secretion by T cells Direct cell–cell interaction (T cells, APC) Antigen-presenting CD20+ B cells activate TNF-a–secreting T cells that, in turn, activate macrophages Indirect cell–cell interaction: cytokine production CD20+ B cells secrete cytokines that activate macrophages directly These 4 possible mechanisms will be described in more detail Although the relative importance of each of these possible mechanisms is unknown, it is clear that B cells play a fundamental role in the pathogenesis of RA and the ongoing disease process References: Dörner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246–252. Edwards JC, Cambridge G, Abrahams VM. Do self-perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease? Immunology 1999;97:188–196. Gause A, Berek C. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: potential implications for treatment. BioDrugs 2001;15:73–79. Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B-cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl. 2);55–59.  Takemura S, Klimiuk PA, Braun A, Goronzy JJ, Weyand CM. T cell activation in rheumatoid synovium is B-cell dependent. J Immunol 2001;167:4710–4718. Zhang Z, Bridges SL. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Role of B lymphocytes. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:

38 Inhibición de receptores de superficie celular de Linfocitos B
Anti CD 20: Rituximab Depleción LB x lisis celular mediada por complemento Apoptosis Depleción de LB por citotoxicidad celular mediada por anticuerpo Célula plasmática madura no expresa CD20 Monoclonal quimérico murino (en estudio humanizado) CD 20 BL y S antagonistas B baff taci BCR CD 22

39 Inhibición de señales de la co-estimulación de linfocitos T
CD 28-CTLA4-B7 CTLA4 proteína superficie cél T se liga CD80 / CD86 bloqueando interacción CD 28 ABATACEPT CTLA4-IgG1 proteína fusión Se une CD80 / CD86 Inhibe co-estimulación cél T

40 Resumen de los efectos de IL-6 en la AR
Sistema inmune Célula B Célula T Efectos locales Activación de Osteoclasto Reclutamiento y sobrevida de neutrófilos Formación de Pannus Efectos sistémicos Producción de proteínas de fase aguda Aumento de riesgo CV Anemia vía producción de hepcidina Osteoporosis Eje HPA – fatiga y humor IL-6

41 Transducción de la señal IL-6
sIL-6R gp130 IL-6R Membrana Celular

42 Bloqueo de la señal de IL-6 por Tocilizumab (MRA)
sIL-6R IL-6R gp130 Cell Membrane

43 Gracias por su atención Puente Centenario

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46 ¿Existe evidencia de superioridad?
No existe clara superioridad entre biológicos, pese a que no existen estudios comparativos con un número adecuado de pacientes Ligera tendencia del etanercept sobre los otros anti-TNF en eficacia y seguridad, en especial en infecciones oportunistas como la tuberculosis Donahue KE et al. Agency for Healthcare Research and Quality. April Fleischmann RM. Rheum Dis Clin North America 2006.

47 Que agente utiliza si falla el metotrexate
Otro FARME tradicional: solo o combinado Anti-TNF Infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab Rituximab Abatacept Tocilizumab

48 Tratamientos disponibles
Fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) Metotrexate Leflunomide Hidroxicloroquina/Cloroquina Sulfasalazina Otros (ciclosporina, sales de oro, azatioprina, minociclina)

49 Algoritmo para alcanzar el éxito
AR activa: Terapia temprana FAME (MTX) Dentro de 2 meses (+ esteroides) Remisión, continuar DAS CDAI SDAI AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) Baja actividad (LDA) Optimizar y continuar AR activa: FAME en combinación (+ esteroides) + biológicos Intervención temprana T2T Personalizado Smolen JS, et al: Ann Rheum Dis 2010; 69:

50 ¿Qué dicen las Guías? Iniciar según actividad de la enfermedad, tiempo de la enfermedad y factores de mal pronóstico Ajuste según actividad y factores de mal pronóstico Limitación funcional por HAQ Enfermedad extra-articular Factor reumatoide/anti-CCP positivo Erosiones óseas Guías ACR 2012

51 Guías del ACR 2012 AR TEMPRANA (< 6 meses) Grado de actividad
Leve /moderado sin factores de mal pronóstico FAME en monoterapia Alto sin factores de mal pronóstico FAME en monoterapia o MTX con HCQ Moderado con factores de mal pronóstico FAME en combinación (doble o triple) MTX+HCQ MTX+LEF MTX-SSZ MTX-HCQ+SSZ Guías ACR 2012

52 Guías del ACR 2012 AR TEMPRANA cont.
Alto grado de actividad con factores de mal pronóstico anti-TNF con o sin MTX o Combinación de FAME (doble o triple) Guías ACR 2012

53 Tratamiento de la AR temprana

54 Guías de la ACR 2012 AR ESTABLECIDA
Bajo sin factores de mal pronóstico FAME monoterapia Bajo con factores de mal pronóstico o moderado/alto MTX en monoterapia o combinación de FAME (doble o triple) Guías ACR 2012

55 Tratamiento de la AR establecida

56 Tratamiento de la AR establecida

57 Tratamiento de la AR establecida

58 ¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (2 intento)
Agregar MTX, HCQ o Leflunomide (G1) Agregar o cambiar a otro FAME (G2) Agregar o cambiar a un anti-TNF (G2) Agregar o cambiar a un agente no TNF (G2) Abatacept rituximab

59 Medicina personalizada
Características de la enfermedad del paciente Enfermedad con manifestaciones sistémicas Tocilizumab (anemia, fiebre, fatiga) Niveles altos de FR/anti-CCP/IgG Rituximab Falla a MTX o contraindicación al MTX con HAQ y DAS moderados anti-TNF

60 Hallazgos sistémicos de la AR
Hematopoyesis ↓ Hgb ↑Plaquetas ↑ Leuco IL-6 PCR SAA Fibrinógeno Pérdida de función Dolor e hinchazón PgE2 Fiebre Catabolismo muscular Eicosanoides Enzimas proteolíticas Radicales de oxígeno Fatiga Reactantes de Fase aguda Degradación del cartílago Erosión ósea Inflamación articular Circulación Hallazgos sistémicos

61 La Anemia de la inflamación crónica es observada con frecuencia en la AR
Liberación de Hierro por parte del Macrófago IL-6 Hepcidina Macrófago Hepatocitos Absorción intestinal de Hierro La IL-6 juega un rol único en la regulación de la producción de Hepcidina, un reactante de fase aguda producido a nivel hepático que regula la homeostasis del hierro1 La Hepcidina inhibe: Liberación del Hierro por parte de los Macrófagos (bloqueo reticulo-endotelial) Absorción del hierro de la dieta (deficiencia de hierro)1 El ARNm de la Hepcidina fue dramáticamente inducido por IL6 in vitro, pero no por IL-1 o FNT-α2 La inflamación induce a los macrófagos a generar IL-6, la cual actúa sobre los hepatocitos para inducir la producción de Hepcidina. La Hepcidina, un péptido rico en disulfuro producido por los hepatocitos, puede ser el regulador central del metabolismo del hierro. Los estudios en animales indican que la Hepcidina inhibe la absorción intestinal de hierro, el transporte de hierro a la placenta y la liberación de hierro reciclado de los macrófagos. Esto efectivamente reduce la entrega de hierro a los eritrocitos maduros en la médula ósea que resulta en hipoferremia. El ARNm de la Hepcidina puede ser inducido por IL-6 in vitro (pero no por IL-1 o FNT-α) demostrando que la Hepcidina humana es un reactante de fase aguda tipo II. Como un reactante de fase aguda tipo II, la Hepcidina proporciona un vínculo molecular entre la inflamación que resulta en anemia y la regulación del metabolismo del hierro. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251– Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271– Nemeth E. Blood 2003; 101:2461–2463. FNT-α = Factor de Necrosis Tumoral 61 61

62 ACTEMRA mostró mayores incrementos en niveles de hemoglobina vs
ACTEMRA mostró mayores incrementos en niveles de hemoglobina vs. golimumab (GLM) en todas las poblaciones de pacientes en la semana 24 PBO ± DMARD ACTEMRA 8 mg/kg ± DMARD GLM ± MTX (todas las dosis)* 2.5 2.5 2.0 2.0 1.9 2.0 1.8 1.5 1.5 Cambio promedio desde el inicio en los niveles de Hb (g/dl) p=0.014 Cambio promedio desde el inicio en los niveles de Hb (g/dl) 1.0 1.0 0.8 0.6 0.5 0.5 El tratamiento con ACTEMRA en los estudios OPTION y TOWARD estuvieron asociados con mejoras en los niveles de hemoglobina en pacientes con valores basales de hemoglobina normales.. Análisis en conjunto de ensayos clínicos de Golimumab El efecto de GLM sobre la anemia fue prospectivamente evaluado en tres estudios (GO-FORWARD, GO-AFTER, GO-BEFORE) en pacientes con AR bajo tratamiento con GLM (50 ó 100 mg vía subcutánea administrado cada 4 semanas) o placebo con o sin MTX quienes presentaban anemia al inicio del estudio. La dosis aprobada de GLM es de 50 mg administrado una vez al mes, en la misma fecha cada mes. GLM debe ser administrado concomitantemente con MTX. Aproximadamente el 20% de los pacientes fueron anémicos al inicio del estudio. Aunque los niveles promedio de hemoglobina aumentaron significativamente en los pacientes con AR tratados con GLM en comparación con pacientes tratados con placebo, y significativamente más pacientes con AR tratados con GLM lograron alcanzar valores normales de hemoglobina en comparación con los pacientes tratados con placebo (p = 0,014), el aumento de los niveles de hemoglobina con ACTEMRA visto en los ensayos clínicos fueron mayores, con mayores diferencias frente a placebo. 0.4 0.5 0.4 0.0 0.0 (n=132) (n=208) (n=57) (n=60) (n=115) (n=101) (n=91) (n=229) OPTION & TOWARD RADIATE AMBITION GO-FORWARD, GO-AFTER DMARD-IR Anti-TNF-IR Monoterapia & GO-BEFORE2 Población de pacientes agrupados Los datos mostrados son para pacientes anémicos al inicio del estudio. Anti-TNF-IR = pacientes con inadecuada respuesta a ≥1 anti-TNF. * GLM todas las dosis = GLM 50 o 100 mg subcutáneo cada 4 sem. 1. F. Hoffmann-La Roche. Data on file. Pooled analysis (OPTION, TOWARD) and Clinical Study Reports (RADIATE, AMBITION). 2. Furst DE, et al. EULAR 2008; Abstract THU0143.

63 La respuesta a rituximab aumenta en pacientes seropositivos a FR y/o ACPA
La seropositividad de autoanticuerpos se ha asociado con respuestas aumentadas clínicas y/o radiográficas al rituximab en las siguientes poblaciones de pacientes: Pacientes TNF-IR (REFLEX)1 Pacientes no expuestos a MTX (IMAGE)2 Pacientes DMARD-IR (MIRROR más SERENE cohorte conjunta)3 Estos datos son apoyados por análisis prospectivos y retrospectivos recientes Re-order bullets to reflect new order of next 2 slides 1Tak et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. 2):503 2Mariette et al. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl 10):S631 3Isaacs et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):442 63 63 63 63

64 Marcadores de activación de células B
Los análisis multivariados indican que la positividad por FR y ACPA y los niveles de IgG por encima de lo normal son predictivos de respuesta a rituximab: estudio SMART Marcadores de activación de células B FR, ACPA Inmunoglobulinas séricas IgA, IgG, IgM Cadenas livianas libres séricas Κ y λ BAFF/BlyS séricos Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63;

65 Estudio SMART: Factores predictivos positivos múltiples aumentan la probabilidad de respuesta a rituximab OR= 6.0 OR= 2.5 Pacientes (%) con respuestas EULAR a las 24 semanas Sellam J, et al. Arthritis Rheum 2011: 63;

66 IMAGE: Pacientes en Rituximab tienen una mayor respuesta que el MTX solo
*** * *** *** * * ** * * p<0.05, ** p<0.001, *** p< compared with MTX Tak, PP. Ann Rheum Dis 2011; 70:39-46.

67 Resistencia a la insulina
Anti-tumor necrosis factor therapy improves insulin resistance, beta cell function and insulin signaling in active rheumatoid arthritis patients with high insulin resistance. Stagakis I, Bertsias G, Karvounaris S, Kavousanaki M, Virla D, Raptopoulou A, Kardassis D, Boumpas DT, Sidiropoulos PI. Arthritis Res Ther. Jun 2012; 14(3): R141. epub ahead of print.

68 Restricción de las células Th17
Th17 cells are restrained by regulatory T cells from patients responding to anti-TNF antibody therapy via inhibition of IL-6. McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, Mauri C, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Arthritis Rheum Jun 5. doi: /art [Epub ahead of print].

69 Infecciones de tejidos blandos y Herpes Zoster
Risk of skin and soft tissue infections (including shingles) in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Galloway JB, Mercer LK, Moseley A, Dixon WG, Ustianowski AP, Helbert M, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Symmons DP. Ann Rheum Dis Apr 24. [Epub ahead of print].

70 Falla al primer anti-TNF
Rituximab or a second anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis patients who have failed their first anti-TNF? Comparative analysis from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Soliman MM, Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Ashcroft DM; on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Arthritis Care Res Mar 15. doi: /acr [Epub ahead of print].

71 Algoritmo personalizado
AR activa FAME (+esteroides) Primer anti-TNF Falla primaria al anti-TNF FR y/o anti-CCP+ FR y anti-CCP - Falla secundaria al anti-TNF Abatacept Abatacept Abatacept Abatacept Rituximab Tocilizumab Rituximab Tocilizumab Tocilizumab Tocilizumab Otro TNF Otro TNF Tak, PP. Rheumatology 2012: 51;

72 Estrategias futuras con tratamiento actual
Mejoría en el diagnóstico y tratamiento temprano Evaluación del riesgo Tratamiento personalizado

73 Aumento de Agentes Biológicos con diferentes MA disponibles
Importancia de entender el mecanismo de acción (MA) y cómo se relacionan con la patogénesis de la enfermedad Optimizar el tratamiento a través de la selección racional de agentes que ajusten con la patogénesis

74 Mensajes Necesitamos tratar a los pacientes tan pronto sea posible y dirigido hacia un blanco (T2T) Es importante considerar las manifestaciones sistémicas de la AR Disponemos de varias opciones terapéuticas Requerimos optimizar el tratamiento según el tipo de paciente, heterogeneidad de la enfermedad, disponibilidad, acceso venoso y seguridad

75 Gracias por su atención Puente Centenario

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78 Cuándo es necesario la monoterapia con biológicos
Pacientes tratados previamente con FAME, descontinuados porque hayan fallado o presentado eventos adversos Pacientes con contraindicaciones para el uso de FAME convencionales (alteraciones hepáticas o renales)

79 Anemia en pacientes con AR
Mayormente por inflamación crónica 33-60 % en AR, X 3 veces que población general Anemia crónica severa (Hgb < 10 g/dl) ᷈3-4% de la población con AR Aumento de Hgb (≥ 1 g/dl) = mejora el puntaje del HAQ Moreland LW, et al. Semin Arthritis Rheum. 2008; 39: Wolfe F, et al. J Rheumatol. 2006; 33: Han C, et al. J Rheumatol. 2007; 34:

80 Fatiga en pacientes con AR
La fatiga es clínicamente importante en 41% de los pacientes con AR (¹) OMERACT 2006: la fatiga debería medirse en todos los ensayos clínicos (²) El alivio de la fatiga es considerado por los pacientes como alta prioridad, tanto como el dolor o incluso mayor (³) La fatiga mejora junto a la Hgb y la reducción de la actividad de la enfermedad Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1996; 23: (¹) Kirwan JR, et al. J Rheumatol. 2007; 34: (²) Minnock P, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50:S471. (³)

81 Compromiso Cardiovascular
Causa mayor de aumento de mortalidad; 27% desarrolla enfermedad CV Debido al aumento de inflamación sistémica Anti-TNF reducen el riesgo CV-CORRONA IL-6 aumenta PCR aumenta el riesgo CV Tocilizumab disminuye niveles de PCR En estudio Tocilizumab versus Etanercept Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24; Hannawi S, et al. Arthritis Res Ther. 2007; 9: R116 Greenberg JD, et al. Ann Rheum Dis. 2011; 70: Nishimoto N, et al. Arthritis Rheum. 2004; 50: Snow MH, et al. Curr Opin Rheum. 2005; 17:

82 Estudios en Monoterapia con anti-TNF
ERA (etanercept; N= 632) Monoterapia reduce los síntomas >rápido que MTX pero no provee beneficio + clínico a los 6 y 12 meses TEMPO (etanercept; N= 682) Mejoría sintomática significativamente mayor con etanercept combinado con MTX vs MTX vs etanercept solo a los 12 meses PREMIER (adalimumab N= 686) Monoterapia se asocia con menor progresión RX vs MTX a 12 meses, pero no hay beneficio clínico sobre MTX (co-desenlace primario de respuesta ACR50 Bathon J, et al. N Engl Med 2000; 343: Klareskog L, et al. Lancet. 2004; 263: Breedveld F, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54:

83 PREMIER: Pacientes en Remisión Clínica (DAS 28 < 2.6)
Semana 52 (n= 799) Semana 104 (n= 799) 25 49* 43* 40 mg ADA c/2 semanas * P < .001 para Adalimumab+MTX vs MTX y Adalimumab en monoterapia Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006; 55: 26-37

84 GO-BEFORE: DAS 28 Remisión sem 24

85 AMBITION: Superioridad del TCZ vs MTX Respuesta 24 Semanas
MTX-naive MTX (n= 190) Tocilizumab 8mg/kg (n= 191) Valor P ACR20 54% 69% .004 ACR50 33% 45% .01 ACR70 14% 27% .005 Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 88-96

86 TOCILIZUMAB EN MONOTERAPIA ES IGUAL EN COMBINACION
Respuesta ACR (Análisis del ACT-RAY) Tocilizumab+PBO Tocilizumab+MTX Valor P ACR20 70.7% (N= 195) 71,8 (N=199) .86 (ns) ACR50 40.9% (N= 113) 45.1% (N= 125) .44 (ns) ACR70 25.7% (N= 71) 24.9% (N=69) .68 (ns) ACR90 5.1% (N= 14) 5.8% (N= 16) .84 (ns) Dougados M, et al. EULAR Presentation OP0020

87 Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales
Niveles séricos de infliximab en 85 pacientes con AR (promedio de tratamiento: 4.4 años) Anticuerpos contra infliximab en 32.9% ptes Todos los no respondedores EULAR tenían Ac Mayores niveles de Ac en no respondedores EULAR vs respondedores EULAR 10.5% de pacientes con altos títulos de AC desarrollaron reacciones por la infusión Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

88 Inmunogenicidad de Anticuerpos Monoclonales (cont.)
Pacientes con Ac requirieron dosis más frecuentes en aumento de infliximab y tuvieron un período de duración más corta (4.15 años vs 8.89 años) Pacientes con MTX tenían niveles bajos de Ac (p= .073) y un período de sobrevida más largo de infliximab (p= .015) Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. Mar 22, 2011 (Epub ahead of print)

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91 ¿Qué dicen las guías? Falla el manejo inicial (3 intento)
Agregar o cambiar a un anti-TNF (G1 y G2) Cambiar a otro anti-TNF o no anti-TNF: abatacept, rituximab, tocilizumab Cambiar a otra categoría desde anti-TNF a no anti-TNF o viceversa