GLUCONEOGÉNESIS.

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1 GLUCONEOGÉNESIS

2 Gluconeogenesis (GNG):
Vía metabólica que resulta en la generación de la glucosa a partir de no-carbohidrato Se asocia a menudo con LA CETOSIS y es también un objetivo de la terapia para la diabetes tipo II, como la metforfina, que inhibe la formación de la glucosa y estimula la captación de glucosa por las células Glucosa Lactato Aa´s Glicerol Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros MOO´s. En vertebrados en el hígado y riñón El otro medio de mantenimiento de la sangre de glucosa en los nivel es a través de la degradación de glucógeno ( glucogenolosis)

3 Gluconeogénesis Opera en sentido contrario a la glucólisis (NO INVERSIÓN) Ayuno prolongado o inanición. Respuesta lenta (8 hrs) Esencial para mantener la homeostasis de glucosa sanguínea Requiere fuente de energía (ácidos grasos) Formación de glucosa a partir de precursores como el lactato, piruvato, glicerol y α-cetoácidos. Comparte los metabolitos glucolíticos Comparte las enzimas de las reacciones reversibles de la glucólisis (mitocondriales y citosólicas) 90% hígado y 10% riñones (noche) o ~40% (ayuno pro.)

4 Órganos con alta demanda de glucosa

5 Producción de glucosa La gluconeogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosídicos. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en la corteza renal Desde el punto de vista enzimático, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta más de lo que produjo su degradación fosfórica

6 Sustratos para la gluconeogénesis

7 Glicerol fosfato deshidrogenasa
A. Glicerol Grasas: hidrólisis de triacilgliceroles (tejido adiposo  hígado) . Glicerol  Glucosa (2 ATP). Ciclo de Triosas fosfato. Glicerol Glicerol 3-fosfato Dihidroxiacetona fosfato Ácidos grasos: son convertidos en productos de 2 o 3 C por la - oxidación. Ácidos grasos de cadena impar y ramificada, que forman propinil-CoA (minoritarios). Propionato: único utilizable en mamíferos para convertirlo en oxalacetato. Acetato: utilizable en plantas, bacterias y algunos otros microorganismos para ser convertido en carbohidratos por medio del ciclo del glioxilato. Glicerol cinasa Glicerol fosfato deshidrogenasa Propinil-CoA Metilmalonil-CoA Succinil-CoA Malato Oxaloacetato PEP y Glucosa Rasemasa y mutasa Sale mitocondria PEP carboxicinasa

8 La glucosa no puede sintetizarse desde ácidos grasos
Acetil-CoA Citrato Pérdida de 2CO2 Cadenas pares de ácidos grasos, no sirven como sustratos para la gluconeogénesis neta Metabolización de Acetil-CoA en el ciclo del ATC Producción de energía Pérdida de 2C con CO2 Oxidación Condensación Oxaloacetato Isocitrato y a-cetoglutarato deshidrogenasa

9 B. Lactato Lactato Piruvato Glucosa
Liberación de lactato de céls. Anaerobias Sangre Hígado y riñón Ciclo de Cori Lactato Piruvato Glucosa Músculo y eritrocitos Citosol hígado y riñón Circulación NADH Malato

10 Lactato como precursor gluconeogénico:
Durante ejercicio físico vigoroso, cuando se contrae el músculo esquelético: NADH es regenerado a NAD+ por LACTATO DESHIDROGENASA Glucolisis Ciclo del acido cítrico Regeneración a NAD+ por el metabolismo aeróbico ( Ciclo de ácido cítrico + cadena de transporte ) Formación de NADH por la glucolisis *Lactato como tal queda como punto muerto en el metabolismo: debe convertirse de nuevo en piruvato para poder ser metabolizado: es reconvertido a piruvato en el hígado

11 Intermediarios del ciclo ATC Sustratos gluconeogénicos
C. Aminoácidos Aminoácidos: Fuente más importante de glucosa durante ayuno (Exc. Leucina y lisina) Alanina y glutamina: principales, reorganización de aa´s musculares. Se obtiene piruvato por desaminación. Los grupos amino se convierten en urea durante el ciclo de la urea (hepatocitos). Se elimina en la orina. Glutamato Glutamato deshidrogenasa α-cetoglutarato Aspartato Aspartato aminotransferasa Oxalacetato Alanina Alanina aminotransferasa Piruvato Intermediarios del ciclo ATC Sustratos gluconeogénicos Malato

12 Piruvato deshidrogenasa
Α-cetoácidos: Acetil-CoA, acetoacetato y aa´s como lisina y leucina no pueden producir una síntesis neta de glucosa. Naturaleza irreversible de la piruvato deshidrogenasa Dan lugar a cuerpos cetónicos Piruvato Piruvato deshidrogenasa Acetil-CoA

13 Ruta metabólica de la Gluconeogenesis
Nombres en azul indican los sustratos de la vía, flechas en rojo las reacciones únicas de esta vía, flechas cortadas indican reacciones de la glucolisis, que van en contra de esta vía, flechas en negrita indican la dirección de la gluconeogénesis.

14 síntesis de glucosa a partir de piruvato.
GLUCONEOGENESIS: síntesis de glucosa a partir de piruvato. •Cualquier metabolito que pueda ser convertido a piruvato u oxalacetato puede ser un precursor de glucosa. •Los precursores gluconeogénicos se convierten a piruvato, o bien entran en la ruta por conversión a oxalacetato o dihidroxiacetona fosfato

15 Balance global de la gluconeogénesis:
La estequiometria de la gluconeogenesis es : 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 Mientras que la reacción inversa de la glucolisis seria : 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi +2 NAD + 2H Glucosa + 2 ADP + 2 Pi +2 NAD + 2H El coste extra de la gluconeogénesis es de 4 moléculas de alto potencial de transferencia de grupos fosforilo(2 ATP y 2 GTP): Se usa la energía del ATP y GTP para convertir una reacción energéticamente desfavorable como es la reacción inversa de la glicolisis(ΔG= 20 Kcal/mol) en una reacción energéticamente favorable (ΔG= -9 Kcal/mol).

16 Gluconeogénesis La gluconeogénesis tiene enzimas exclusivas para la transformación de tres metabolitos: Piruvato en fosfoenolpiruvato Fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato en glucosa

17 REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
7 reacciones glucolíticas reversibles 3 reacciones irreversibles deben sortearse en 4 Rxn´s alternativas PEP Piruvato cinasa Piruvato Carboxilación del piruvato Conversión irreversible Piruvato carboxilasa necesita Biotina (amino) + ATP (hidrólisis) biotina- CO2 (mito) Piruvato carboxilasa: activada por Acetil-CoA Niveles elevados Acetil-CoA Sx. OOA Acetil-CoA : piruvato carboxilasa inactiva Piruvato Acetil-CoA (Ciclo del ATC) Mitocondrias GLUCÓLISIS PEP OAA PEP- carboxilasa Piruvato Piruvato carboxilasa Piruvato deshidrogenasa GLUCONEOGÉNESIS

18 REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
Transporte del oxalacetato al citosol OOA PEP- carboxilasa PEP Mitocondrias Citosol Citosol OOA Mitocondria citosol Malato OOA Malato deshidrogenasa mitocondrial Malato deshidrogenasa citosólica NADH 1,3-BFG Gliceraldehído 3-fosfato GLUCÓLISIS Y GLUCONEOGÉNESIS

19 REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
Descarboxilación del oxalacetato citosólico Citosol OOA PEP- carboxicina (PEPCK) PEP Fructosa 1,6-bisfosfato GTP (hidrólisis) RUTAS GLUCOLÍTICAS INVERSAS Ruta energética favorable por piruvato carboxilasa y PEPCK

20 REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
Desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato PFK-1 Regulación por nivel de energía AMP (poca energía): inhiben la fructosa 1,6-bifosfatasa ATP: estimulan la gluconeogénesis Fructosa 1,6-bisfosfato Fructosa 1,6-bisfosfatasa Fructosa 6-fosfato Regulación por fructosa 2,6-bisfosfato Influida por glucagón e inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa (hígado/ riñón) SITIO REGULADOR IMPORTANTE GLUCONEOGÉNESIS

21 REACCIONES ÚNICAS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS
Desfosforilación de la glucosa 6-fosfato Hexocinasa Glucosa 6-fosfato Glucosa 6-fosfatasa D-glucosa Trasportadores específicos son responsables de liberar de nuevo al citosol la glucosa libre y el fosfato y, para la glucosa a la sangre. Hígado y riñón Glucosa 6-fosfato translocasa Transporte glucosa 6-fosfato (RE) Elimina fosfato y produce glucosa libre Glucosa 6-fosfatasa

22 RESUMEN GLUCONEOGÉNESIS
11 Rxn´s, 7 glucolíticas Rxn´s irreversibles glucólisis: hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa Glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6- bisfosfatasa y piruvato carboxilasa/ PEP carboxicinasa Formación irreversible de PEP, fructosa 6-fosfato y glucosa Sorteo

23 Regulación de la Gluconeogenesis / Glucolisis
Glucolisis y gluconeogénesis están coordinadas: una de las vías esta relativamente inactiva y la otra funciona a velocidad elevada . Razón: ambas rutas son relativamente exergónicas y podrían estar funcionando al mismo tiempo, con un resultado final de consumo de 2 ATP y 2 GTP por cada ciclo de reacción. Sistema de control: las CANTIDADES Y ACTIVIDADES de los enzimas característicos de cada ruta están controlados de tal manera que no pueden ser ambas rutas activas simultáneamente: - Velocidad de la glucolisis: controlada por concentración de glucosa - Velocidad de la gluconeogenesis: controlada por concentración de lactato y otros precursores

24 Regulación de la gluconeogénesis

25 A. GLUCAGÓN Hormona de las células α-islotes del páncreas
Estimula la gluconeogénesis Cambios en los efectos alostéricos fructosa 2,6-bisfosfato por el glucagón Activación fructosa 1,6-bisfosfatasa Inhibición FPK-1 Favorece la gluconeogénesis Modificación covalente de la actividad enzimática Glucagón+ Proteína G AMPc y proteincinasa dependiente de AMPc Piruvato cinasa (fosforilada) PEP a Piruvato (Sx glucosa) Inducción de la síntesis enzimática Aumento del gen PEP carboxicinasa Aumento disponibilidad de sustrato durante el ayuno

26 B. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
Principalmente aa´s glucógenos Insulina: favorece la movilización de aa´s desde proteínas musculares y proporcionan los esqueletos carbonados para la gluconeogénesis. ATP y NADH: proporcionados por catabolismo de ácidos grasos.

27 C. ACTIVACIÓN ALOSTÉRICA POR EL Acetil-CoA
Activación de piruvato carboxilasa por Acetil-CoA (ayuno) Lipólisis aumentada Aumento de ácidos grasos (hígado) (β-oxidación) Acetil-CoA Activación de piruvato carboxilasa

28 D. INHIBICIÓN ALOSTÉRICA POR AMP
Inhibición de la fructosa 1,6-bisfosfatasa por AMP Activa FPK-1 Regulación recíproca de glucólisis y gluconeogénesis