UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS

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1 UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
Junio 2007

2 UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO DESARROLLO DE UN SISTEMA, EN MODELO ANIMAL, PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES. PIEDAD RESTREPO V. QUÍMICA FARMACÉUTICA, FARMACÓLOGA. Junio de 2007

3 UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES. GLORIA SHIRLEY RAMÍREZ, Q.F. LUIS FELIPE MURIEL Bacteriólogo INÉS MALES Tecnóloga Química ALEJANDRA ARANGO Médica Veterinaria MILENA PÉREZ G. Q.F. PAOLA FERNÁNDEZ Auxiliar De Enfermería OSIBAR JAMAUCA Auxiliar de Laboratorio

4 UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES. El autor agradece a Vitalis S.A.C.I, el apoyo económico y material para la realización de este estudio piloto con lo cual contribuyó al mejoramiento de la capacidad técnica y científica de la Unidad de Estudios Biofarmacéuticos de CIDEIM y a la consolidación de hipótesis de investigación para la proyección de estudios complementarios y novedosos en este campo

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9 ESQUEMA ESTUDIO IV IV

10 ANÁLISIS DE DATOS

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14 Resultados por inspección visual
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las muestras en Suero de Conejo Resultados por inspección visual

15 RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las muestras en Suero de Conejo RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA K. pneumoniae

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18 Según estos resultados la función matemática que explica los valores de densidad óptica en la muestra Conejos-Cefepime Vitalis, cumple una correlación entre las variables de 99.95% con un valor P < 0.01 en el nivel de confianza de 99%, de acuerdo a la siguiente ecuación: DO CONEJOS = *DO PRODUCTO *DO USP

19 RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA: E. coli
Pruebas Farmacodinámicas para inhibición del crecimiento (CIM) y concentración bactericida mínima (CBM) de Cefepime en las muestras en Suero de Conejo RESULTADOS POR ESPECTROFOTOMETRÍA: E. coli

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21 El resultado obtenido mostró una alta significancia estadística en la interacción de las variables y su ajuste al modelo con un coeficiente de correlación de % y un valor P < 0.01 en un nivel de confianza de 99%. El modelo propuesto por este análisis de regresión es: DO CONEJOS- Cefepime Vitalis = *DO PRODUCTO *DO USP

22 Simulación de Eficacia Farmadocinámica
Los parámetros definidos para el efecto inhibitorio sobre el crecimiento del cefepime son calculados según modelación proyectada, con base en los parámetros de concentración y densidad óptica para cada una, de acuerdo con la función matemática siguiente: E=Emax*(1-(C**Gamma/(C**Gamma+EC50**Gamma)))

23 Del análisis farmacodinámico descrito, el menor valor necesario para obtener efecto máximo proyectado, de la muestra Producto-Cefepime Vitalis (0.3485), que permite presumir mayor eficacia para inhibir el crecimiento de K. pneumoniae ATCC , en comparación con los resultados proyectados para las muestras de Conejos-Cefepime Vitalis y Cefepime estándar USP, cuyo valor estuvo por encima de 0.50 en ambos casos.

24 Sin embargo, la modelación aplicada requiere una estandarización precisa y exacta para la cantidad de inóculo estándar a sembrar, puesto que la proyección del efecto en concentración cero afecta el modelo simulado y, por lo tanto, los resultados a obtener. Este asunto debe ser corregido en un diseño experimental posterior de mayor complejidad estadística, con el fin de comprobar los resultados del estudio piloto

25 Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC

26 Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC

27 CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS Transformación logarítmica (UFC/mL)

28 CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC CINÉTICA DE MUERTE EN HORAS

29 SELECCIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO, POR CONCENTRACIÓN Y POR MUESTRA
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC SELECCIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO, POR CONCENTRACIÓN Y POR MUESTRA

30 Por minuto, según modelo matemático
Pruebas Farmacodinámicas representadas o simuladas para la Cinética de Muerte de K. pneumoniae ATCC Log UFC/mL Por minuto, según modelo matemático

31 PROYECCIÓN DE ABC, DE ACUERDO CON: UFC/mL por minuto

32 PROYECCIÓN DE ABC, DE ACUERDO CON: UFC/mL por minuto

33 El análisis de varianza aplicado (ver recuadrosiguiente) no encontró diferencias significativas entre las muestras en comparación, con referencia al ABC de cinética de muerte para K. pneumoniae Los datos transcritos a continuación, muestran el valor P de para F test, que por ser > 0.05, no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre las medias de las tres muestras. La comparación de las medianas mediante el test de Kruskal Wallis, proyecta un valor P de , que como en el anterior análisis determina la igualdad entre las muestras, con un nivel de confianza de 95%.

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37 UNIDAD DE ESTUDIOS BIOFARMACÉUTICOS
ESTUDIO PILOTO DESARROLLO DE UN SISTEMA EN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO BIOFARMACEÚTICO DE CEFEPIME CON BASE EN LA CORRELACIÓN DE PROPIEDADES FK/FD Y APLICACIÓN EN LA VALORACIÓN DE PRODUCTOS COMERCIALES. CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.) Comparación del comportamiento farmacodinámico de las muestras de suero, sobre la cepa microbiana K. pneumoniae ATCC , se procesa con base en el modelo PK/PD/NCA, 107 de WinNonLin®.

38 CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.) PRODUCTO-CEFEPIME

39 CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.) CEFEPIME ESTÁNDAR USP

40 MUESTRA: CONEJOS-CEFEPIME
CORRELACIÓN ENTRE. ÁREA BAJO LA CURVA DE CONCENTRACIÓN (ug/mL) vs TIEMPO (min.) Y ABC DE MUERTE MICROBIANA(LogUFC/mL+1)(min.) MUESTRA: CONEJOS-CEFEPIME

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42 Emáx Conejos = -5.71856 + 1.04519*Emax Producto + 0.207973*Emáx USP
EC50 Conejos = *EC50 Producto *EC50 USP

43 ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME

44 ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME

45 ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME

46 ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME

47 ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA EN CONEJOS, DEL PRODUCTO-CEFEPIME
Los datos de logaritmo de la concentración en los cinco últimos periodos de muestreo, para el cálculo de los parámetros: Lambda: (MIN.-1) Tiempo de vida media (t½): min. Valor interpolado para el intercepto en el eje de concentración, en el tiempo cero: ug/mL

48 del Producto Comercial de Cefepime.
CONCLUSION Por lo anterior, se propone como producto de este estudio piloto, un diseño experimental con un tamaño muestral adecuado para comprobar la significancia de la interacción de las variables farmacodinámicas y farmacocinéticas enunciadas, y la no diferencia significativa de los resultados que correlacionan el comportamiento farmacocinético del producto cefepime inyectable, con las áreas bajo las curvas de muerte bacteriana, obtenidas por valoración In Vitro - Ex Vivo en muestras de suero de conejo, preparadas a partir de cefepime estándar USP y del Producto Comercial de Cefepime.