Complicaciones Iatrogénicas: NL Maligno, PHD y Sd. Serotoninérgico

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1 Complicaciones Iatrogénicas: NL Maligno, PHD y Sd. Serotoninérgico
Paula Silva D Becada Neurología Julio 2014

2 Síndrome Neuroléptico Maligno

3 Síndrome Neuroléptico Maligno
Emergencia neurologica causada por neurolepticos, potencialmente fatal Compromiso estado mental Rigidez Fiebre Disautonomía Incidencia 0,07-3,26% con NL típicos/atípicos Cualquier edad, hombre 2:1 Mortalidad 3% con tto, 16 % sin tto Dura 7-14 dias despues de suspender la droga

4 Litio y Tetrabenazina REACCIÓN IDIOSINCRÁTICA FACTORES RIESGO
Sintomas se producen las primeras dos semanas generalmente del uso pero es una rx idiosincratica. Puede ocurrir dp de una sola dosisde tto o despues de muchos aos de uso. NO ES DOSIS DEPENDIENTE, aunque dosis mayores son factor de riesgo. Tambien esclaar rapido en dosis y cambiar de un agente a otro, la administracion EV TB  Other commonly listed risk factors, concomitant use of lithium or other psychotropic drugs, higher potency agents, depot formulations, comorbid substance abuse or neurologic disease, and acute medical illness (including trauma, surgery, and infection) have not been substantiated in case-control studies [2,4,8,16-18]. It is also unclear whether dehydration, present in 92 percent of patients, is a risk factor for, as well as an early complication of, NMS REACCIÓN IDIOSINCRÁTICA FACTORES RIESGO NL Típico, dosis, escalar rápido, switch de un agente a otro, administración EV o de depósito

5 Patogénesis Desconocida Teorías Bloqueo receptor de dopamina
Hipotálamo  hipertermia y disautomía Nigroestriatal  parkinsonismo, rigidez, temblor Otras vías indirectamente comprometidas: GABA, serotonina, Ach, NA Disfunción mitocondrial a nivel muscular como efecto tóxico NL  rigidez y daño muscular Desregulación SNA SS. Bloqueo dopaminergico desestabiliza regulación dopaminergica del sistema eferente simpático Predisposición genética  alelo gen Re D2 dopamina estaría sobreexpresado. Predisposición a Re dopa reducidos, malfuncionantes y con escasa act dopa

6 Compromiso de Conciencia Inestabilidad autonómica
Clínica Compromiso de Conciencia Fiebre Rigidez Inestabilidad autonómica CLINICAL MANIFESTATIONS — NMS is defined by its association with a class of medications that block dopamine transmission and a tetrad of distinctive clinical features: fever, rigidity, mental status changes, and autonomic instability [3,34]. Síntomas se desarrollan en 1 a 3 días Luego de suspensión puede durar 7-14 días o más

7 Clínica Compromiso de Conciencia / Cambios en Estado Mental
82% lo presentan Suele ser la manifestación inicial Delirium agitado, confusión Catatonía y mutismo Puede evolucionar a encefalopatía profunda, estupor y coma Mental status change is the initial symptom in 82 percent of patients [35]. It is not surprising, given the usual psychiatric comorbidity of the typical patient, that its significance is often underappreciated. This often takes the form of an agitated delirium with confusion rather than psychosis. Catatonic signs and mutism can be prominent. Evolution to profound encephalopathy with stupor and eventual coma is typical [15].

8 Clínica Hipertermia Rigidez Muscular Otros síntomas motores
> 38° en 2 o más oportunidades Presente en 87% de los casos, incluso cifras más altas Rigidez Muscular Rigidez sostenida, en tubo de plomo Puede haber temblor agregado en 45-92%, rigidez rueda dentada Posturas distónicas, opistótonos, trismus Otros síntomas motores Corea, disquinesias Mioclonías Disartria, disfagia Sialorrea Muscular rigidity is generalized and is often extreme. The increased tone can be demonstrated by moving the extremities and is characterized by "lead pipe rigidity" or stable resistance through all ranges of movement. Superimposed tremor may lead to a ratcheting quality or a cogwheel phenomenon. Other motor abnormalities include tremor (seen in 45 to 92 percent), and less commonly, dystonia, opisthotonus, trismus, chorea, and other dyskinesias [2,4]. Patients can also have prominent sialorrhea, dysarthria, and dysphagia. Hyperthermia is a defining symptom according to many diagnostic criteria. Temperatures of more than 38ºC are typical (87 percent), but even higher temperatures, greater than 40ºC, are common (40 percent) [4].

9 Clínica Inestabilidad Autonómica Son la principal causa de mortalidad
Taquicardia 88% PA alta o baja 61-77% Disrritmias Taquipnea 73% Diaforesis profusa Son la principal causa de mortalidad Autonomic instability typically takes the form of tachycardia (in 88 percent), labile or high blood pressure (in 61 to 77 percent), and tachypnea (in 73 percent) [2,19]. Dysrhythmias may occur. Diaphoresis is often profuse. In an analysis of 340 cases, 70 percent of patients followed a typical course of mental status changes appearing first, followed by rigidity, then hyperthermia, and autonomic dysfunction [35]. Some case reports document delay in the appearance of fever of more than 24 hours, leading to initial diagnostic confusion [2]. There is substantial variability in the presentation of NMS, and other reports do not necessarily substantiate a typical course. Laboratory abnormalities Elevated serum CK — Laboratory findings often reflect the clinical manifestations of NMS with more severe rigidity leading to 

10 Exámenes Laboratorio Elevación CK Leucocitosis 75% 10.000-40.000 PMN
Generalmente > 1.000, hasta > IU/L Leucocitosis 75% PMN LDH levemente elevada, FA y transaminasas levemente Trastornos electrolíticos Hipocalcemia 50%, hipomagnesemia 60%, hipernatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica son frecuentes Hipoferremia 95% Proteinuria, mioglobinuria Dg es de descarte! In isolated cases diffuse cerebral edema has been reported in the setting of severe metabolic derangements [50], as well as signal abnormalities in the cerebellum and basal ganglia that are similar to those seen in malignant hyperthermia [51]. Cerebrospinal fluid is usually normal, but a nonspecific elevation in protein is reported in 37 percent of cases [19]. Electroencephalography may be done to rule out nonconvulsive status epilepticus. In NMS patients, generalized slow wave activity is seen [3,19]. SIEMPRE: Imagen Cerebro Estudio LCR Evaluar EEG

11 Criterios Dg Consenso Delphi
Uso reciente de antagonistas dopa o suspensión de ago dopa en últimas 72 hrs Hipertermia > 38° en 2 o más ocasiones Rigidez Compromiso del estado mental Elevación CK X 4 Inestabilidad simpática con al menos 2 de los sgtes Elevación de PAS/PAD ≥ 25% del basal Fluctuación en ≥ 20 mmHg PAD, ≥ 25mmHg PAS EN 24 HRS Taquipnea ≥ 50% sobre el basal Con estudio negativo para otras causas  There is debate in the literature about milder or atypical cases of NMS. A "forme fruste" of the syndrome has been suggested to occur in milder cases, those associated with lower potency agents, or those diagnosed early on. In particular, rigidity may be milder and perhaps even absent in these situations [40]. While many consider fever to be an essential feature of the diagnosis, cases are reported where it is absent [4]. Complicating this issue is the fact that the isolated appearance of dysautonomia, hyperthermia, Parkinsonian rigidity, and creatine kinase (CK) elevations all occur with antipsychotic therapy. Individually they do not necessarily appear to be a harbinger of NMS [16,41]. From a practical clinical point of view, it seems reasonable to consider the diagnosis when any two of the tetrad of symptoms are present in the setting of an offending agent. SD NEUROLEPTICO MALIGNO ATÍPICO!!

12 Dg Diferenciales Retiro baclofeno intratecal Porfiria aguda Tétanos
Distonía aguda Rabdomiolisis y falla renal Central nervous system infection (eg, meningitis, encephalitis) Systemic infections (eg, pneumonia, sepsis) Seizures Acute hydrocephalus Acute spinal cord injury Heat stroke (neuroleptics predispose to heat stroke by impairing thermoregulation) Acute dystonia Tetanus Central nervous system vasculitis Thyrotoxicosis Pheochromocytoma Drug intoxication, toxicity (eg, phencyclidine, ecstasy, cocaine, amphetamines, lithium) Withdrawal states Acute porphyria

13 Tratamiento SUSPENDER FÁRMACO CAUSANTE
Suspender otros fármacos colaboradores Litio, anticolinérgicos, ISRS Manejo de Soporte y de complicaciones Hidratación Manejo H-E, falla renal y acidosis Manejo antipirético agresivo Manejo inestabilidad autonómica: clonidina, nitroprusiato Prevencion TVP Manejo delirium con BDZ Dehydration Electrolyte imbalance Acute renal failure associated with rhabdomyolysis Cardiac arrhythmias including torsades de pointes and cardiac arrest Myocardial infarction Cardiomyopathy Respiratory failure from chest wall rigidity, aspiration pneumonia, pulmonary embolism Deep venous thrombophlebitis Thrombocytopenia Disseminated intravascular coagulation Deep venous thrombosis Seizures from hyperthermia and metabolic derangements Hepatic failure Sepsis

14 Tratamiento Específico
Recomendación Case Reports y experiencia clínica. No RCT Dantrolene Relajante múscular directo y propiedades antipiréticas. Inicio acción inmediato Dosis 1-2,5 mg/kg subir hasta 10 mg/kg/dia por pocos días hasta 10 d y taper Riesgo hepatotoxicidad  controlar Bromocriptina Ago dopa cavergolina 2,5 mg c/6-8 hrs y titular hasta máx 40 mg/d por 10 d luego taper Amantadina Anticolinérgico, efecto dopaminergico Uso alternativo a bromocriptina Inicio 100 mg/d y subir hasta máx 200 mg c/12 No hay RCT que demuestren su uso These and similar analyses are of questionable validity because of publication and other biases [1,67]. In contrast, a small prospective study in 20 patients showed that dantrolene and/or bromocriptine use was associated with a more prolonged course (9.9 versus 6.8 days) and a higher incidence of sequelae compared with those receiving supportive care alone [68]. However, the findings in this nonrandomized study could be explained by the fact that patients in the treated group were sicker than those not treated. Electroconvulsive therapy — The rationale for the use of electroconvulsive therapy (ECT) in NMS includes its efficacy in treating malignant catatonia and reports of Parkinsonism improving with ECT. A further impetus for ECT comes from the frequent need for psychotropic therapy in a setting in which neuroleptics cannot be used. ECT is a reasonable treatment option in NMS; however, there are no prospective, randomized, controlled data supporting its efficacy. A review of published cases found a lower mortality rate in ECT treated patients compared with those receiving supportive care alone (10.3 versus 21 percent) [69]. In another comprehensive literature review, clinical response occurred after an average of 4.1 treatments. However, interpretation of this is complicated by the variable timing of ECT in relation to symptom onset [70]. While these results are interpreted as supporting ECT use in NMS, methodological issues, including publication bias and lack of randomization preclude conclusions about the efficacy of ECT in NMS. There are safety concerns for ECT in NMS. Cardiovascular complications occurred in 4 of 55 patients including two patients with ventricular fibrillation and cardiac arrest with permanent anoxic brain injury [70]. Another patient had status epilepticus. Other authors also report uncontrolled spontaneous seizures and aspiration pneumonia complicating ECT treatment for NMS [69-71]. The use of ECT in this setting is further challenged by the requirement for anesthesia. Because of concerns for associated malignant hyperthermia, some authors suggest the use of nondepolarizing agents. However, in over 16 reported cases of NMS patients treated with succinylcholine, there was no malignant hyperthermia [16,70]. Succinylcholine may also cause hyperkalemia and cardiac arrhythmias in patients with rhabdomyolysis and autonomic dysfunction [27]. ECT is generally reserved for patients not responding to other treatments or in whom nonpharmacologic psychotropic treatment is needed.

15 Tratamiento Específico
Recomendación Case Reports y experiencia clínica. No RCT Otros de uso anecdótico Levodopa, apomorfina, carbamacepina, BDZ clonazepam/lorazepam Terapia Electroconvulsiva Útil en catatonía Riesgo de anestesia y Hipertermia maligna y complicaciones cardiacas y epilépticas

16 Pronóstico Suelen mejorar a las 2 semanas de suspendido el fármaco
Generalmente asintomáticos Casos que persisten > 6m con catatonía y st motores Mortalidad 3-20% 3% con tto, 16-20% sin tto Peor pronóstico: falla renal y mioglobinuria, lesión cerebral previa / adicción a drogas, uso NL típico con mayor mortalidad Recurrencia puede darse Idiosincrática Se puede reiniciar NL con medidas de precaución If neuroleptic medication is required, the following guidelines may minimize risk of NMS recurrence [3,19,73]; none of these guarantee either success or failure. Wait at least two weeks before resuming therapy, longer if any clinical residua exist. Use lower rather than higher potency agents. Start with low doses and titrate upward slowly. Avoid concomitant lithium. Avoid dehydration. Carefully monitor for symptoms of NMS

17 Síndrome Hiperpirexia-Parkinsonismo

18 Síndrome Hiperpirexia-Parkinsonismo NL Maligno like, hipertermia en suspensión a levodopa, sd dopaminérgico maligno, sd depleción aguda de dopamina Complicación poco frecuente, potencialmente mortal Reducción o cese abrupto de levodopa o cualquier otro fármaco antiparkinsoniano EPI, PSP, MSA, DCL o cualquier entidad bajo este tratamiento Primera vez descrito 1981 Antiguas “levodopa holiday” hoy contraindicado Mortalidad 4% 1/3 con secuelas

19 Deterioro agudo 18h – 7 días post suspensión
Rígido  fiebre  Compr conciencia  st autonómicos GATILLANTES RAM: alucinaciones y det cognitivo Infección Deshidratación Baja ingesta oral Ileo Fiebre a las hrs

20 Tratamiento PHD LO MÁS IMPORTANTE: PREVENIR!!!

21 Síndrome Serotoninérgico

22 Síndrome Serotoninérgico
RAM que potencialmente amenaza la vida Aumento actividad serotoninérgica SNC y periférica Secundario a fármacos ISRS y muchos otros Interacciones Auto envenenamiento Dosis dependiente, no es idiosincrático 14-16% uso ISRS Cualquier edad Mayor incidencia frente a mayor uso de medicamentos Incidencia desconocida pero subestimado Gran variabilidad clínica Leve a potencialmente fatal

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25 Fisiopatología Serotonina  Re 5HT 1-7 y subtipos
EXCESIVA TRANSMISIÓN SEROTONINA Serotonina  Re 5HT 1-7 y subtipos SNC: Nu del Rafe en línea media tronco encéfalo Rostro-mesencefálico: vigilia, comportamiento afectivo y sexual, ingesta alimentos, termoregulación, migraña, emesis Ponto-bulbar: regulación nocicepción y tono motor Periférico Motilidad GI, vasoconstricción, contracción uterina, broncoconstricción, agregación plaquetaria No hay un Re específico involucrado Agonismo 5HT 2A y interacción farmacológica 5HT 1A Hiperactividad NA Antagonismo NMDA y GABA

26 GRAN VARIABILIDAD CLÍNICA
Triada Clínica Cambio en estado mental Confusión, agitación y delirium Hiperactividad Autonómica Taquicardia, taquipnea, hiper/hipotensión, diaforesis, midriasis, diarrea, temblor, coloración piel Trast neuromuscular Hiperreflexia, clonus inducible, espontáneo y ocular, temblor, mioclonías, acatisia/ansiedad, rigidez puede enmascarar resto, HIPERTERMIA GRAN VARIABILIDAD CLÍNICA

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28 Ex. Físico: hiperactividad autonómica
LEVE Afebril, taquicardia Ex. Físico: hiperactividad autonómica Ex. Neurológico: temblor intermitente o mioclonus, Hiperrreflexia MODERADO Taquicardia, HTA e hipertermia Midriasis, diaforesis Hipermotilidad tracto GI Ex. Neurológico: Hiperreflexia y mioclonus EEII. Clonus ocular Cambios en el estado mental. Rotación cefálica SEVERO HTA severa y taquicardia Hipertermia Agitación marcada. Delirium. Convulsiones Rigidez muscular. Hipertonía y clonus Laboratorio: Acidosis metabólica Aumento CK total Aumento enzimas hepáticas Aumento creatinina. FRA CID Hiperactividad autonómica: sudoración, escalofrios, midriasis Moderado T° corporal puede llegar a 40°C Moderado: hiperrreflexia y mioclonus mayor en EEII que superior Cambios en el estado mental: leve agitación, hipervigilancia, acelerado al hablar Clonus ocular: movimiento ocular oscilatorio continuo, sin fase rapida ni lenta, las 2 iguales, lo que lo diferencia del nistagmus Forma peculiar de girar la cabeza, comportamiento caracterizado por rotación repetitivo de la cabeza con el cuello en extensión moderada

29 Diagnóstico Diagnóstico es CLINICO
Requiere SOSPECHA! Clonus espontáneo, inducido y ocular es el signo más característico Preguntar dirigidamente por uso fármacos/ drogas Alt exámenes laboratorio  COMPLICACIONES Aumento CK, GOT/GPT, leucocitosis, acidosis metabólica, falla renal, alt pruebas coagulación

30 CLÍNICO DG DIFERENCIAL: NL MALIGNO, HIPERTERMIA MALIGNA, INTOXICACIÓN ANTICOLINÉRGICOS

31 Tratamiento SUSPENDER FÁRMACO GATILLANTE
No existe resolución espontánea Medidas según severidad del caso Agitación/delirium  BDZ diazepam/lorazepam Estado Hiperautonómico  manejo intensivo, monitorización, cristaloides, DVA adrenalina/NA/nitroprusiato Antagonista 5HT 2A CIPROHEPTADINA Casos moderados a severos 12-32 mg/24 hrs. Partir 12 mg y subir 2 mg c/2 hrs hasta lograr respuesta. Mantención 8 mg c/6 hrs Antipsicóticos atípicos con efecto anti 5HT 2A Olanzapina 10 mg Clorpromazina mg parenteral Hipertermia BDZ casos L-M Bloqueo NM caso severo: relajante muscular no depolarizante  vecuronio NO HAY UTILIDAD EN ANTIPIRÉTICOS Leve suspender farmaco y bdz y listo Moderado agregar ciproheptadina, bdz, monitoizacion, hidratacion y soporte agresivo Severo soporte agresivo, ciproheptadina, relajante muscular no succinil colina e intubacion (riesgo de arritmia por hiperkalemia asociado a falla renal!)

32 Complicaciones Iatrogénicas: NL Maligno, PHD y Sd. Serotoninérgico
Paula Silva D Becada Neurología Julio 2014