Novedades en DM-2 Junio 2014.

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1 Novedades en DM-2 Junio 2014

2 ¿el control glucémico mejora el riesgo CV?
Objetivos de control. Agonistas del GLP-1. Glucosúricos.

3 La disminución de la HbA1C reduce el riesgo de complicaciones*
z Cualquier complicación relacionada con la diabetes -5 Complicaciones microvasculares -10 -12 -15 p=0,029 -16 Infarto de miocardio p=0,052 Reducción en el riesgo (%) -20 -21 -24 -25 p=0,015 Cirugía de cataratas -25 p=0,046 p=0,009 -30 Los pacientes con Hba1c menor de 6 la incidencia de IAM es 2-3 veces mayor que las lesiones micro Las complicaciones vasculares son un problema importante en los pacientes diabéticos. Los aumentos de HbA1C se han asociado con mayor riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía (DCCT, 1993). Por tanto, la reducción de los niveles de HbA1C es actualmente uno de los objetivos primarios del tratamiento de la diabetes. El estudio UKPDS demostró que la Diabetes Tipo 2 es una enfermedad progresiva, y que la disminución de HbA1C en 0,9% puntos reducía significativamente el riesgo de algunas complicaciones de la diabetes. Las reducciones en el riesgo relativo fueron: -12% para cualquier complicación relacionada con la diabetes -25% para las complicaciones microvasculares -24% para la cirugía de cataratas -21% para la retinopatía -34% para la albuminuria a los 12 años El riesgo relativo de infarto de miocardio disminuyó en un 16%. Estos resultados se obtuvieron en el punto medio de 11 años del estudio. Glucemias en 108 o 270 -34 Retinopatía -35 p=0,00005 Albuminuria a los 12 años -40 *Porcentaje de reducción de riesgo para una disminución del 0,9% en HbA1C UKPDS. Lancet 1998; 352:837

4 UKPDS 34. The Lancet 1998; 352:

5 UKPDS

6 Reducción de un 42% de riesgo relativo de complicaciones a los 17 años de seguimiento pese a que desaparecieron las diferencias en Hba1c

7 UKPDS efecto memoria Tras 10 años fuera del estudio
Microvascular se mantiene Macrovascular se consigue P <0.005 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthers DR. N Engl J Med. 2008;359:

8 ¿objetivo de Hba1c?

9 En el accord los que no tenian antecedentes de enf CV y su Hba1c era menor de 8 tenian menos eventos. En advance se gana 3 kg y en el Accord un 25%mas de 10 Kg, descenso de 1.4 en 4 meses y el advance 0.6 en 12 meses

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11 Objetivo de control glucémico
Fuente Objetivo Observaciones AACE1 ≤ 6,5% En todos los escalones terapéuticos MSC2 < 7% Individualizar en función del riesgo de complicaciones de diabetes, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes CDA3 También considera criterios de control la glucemia en ayunas y la glucemia postprandial (2 horas). ADA-EASD4 Ser más estricto en pacientes diagnosticados recientemente, con larga esperanza de vida y sin patología cardiovascular (< 6,5%). Ser menos estricto en pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas, comorbilidad importante, DM2 muy evolucionada (< 8%). GEDAPS5 Ser menos estricto (HbA1c > 7%) en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, antecedentes de hipoglucemias graves y en diabetes de larga evolución que requieren estrategias complejas. SED6 < 6,5% < 7,5% En las primeras fases del tratamiento. Si hay patología que aconseje evitar las hipoglucemias, complicaciones avanzadas micro o macrovasculares en el momento del diagnóstico y >70 años NICE7 En pacientes en los que se haya recomendado únicamente modificaciones en el estilo de vida o con metformina en monoterapia En el resto de pacientes (combinación de fármacos y tratamiento con insulina) Uno de los motivos de discrepancia entre las distintas GPC y recomendaciones es fijar el objetivo de control glucémico: La guía de la AACE recomienda como objetivo de buen control una HbA1C ≤ 6,5% en todos los escalones terapéuticos. Las guías de MSC, CDA, ADA/EASD y GEDAP recomiendan como objetivo una HbA1C < 7%. Por último las guías NICE y SED recomiendan dos cifras como objetivo una HbA1C, en función del tipo de paciente: En el caso de la NICE, será de 6,5% en pacientes tratados solamente con cambios en el estilo de vida o con metformina en monoterapia, y de 7,5% en el resto de casos: combinación de fármacos y tratamiento con insulina. En el caso de la SED, 6,5% será en las primeras fases del tratamiento y de 7,5% en los pacientes que sea especialemnte importante prevenir las hipoglucemias, pacientes mayores de 70 años o con complicaciones avanzadas de la enfermedad. 1 AACE/ACE. Handelsman et al. Endocr Pract 2011;17 Suppl 2:1-53; 2 Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº 2006/08; 3 CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201; 4 ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63; SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8; 7 11

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13 El control glucémico disminuye la aparición de complicaciones microvasculares.
Para disminuir los eventos CV se necesita un buen control de manera precoz ( más si no enf CV establecida) aunque sus efectos se comprueban a largo plazo. Evitar complicaciones (hipoglucemias, ganancia de peso)

14 Principio activo Nombre comercial Presentaciones Sulfonilureas: -Clorpropamida -Glibenclamida -Gliclazida MR -Glimepirida -Glipentida -Glipizida -Gliquidona -Diabinese -Daonil,Euglucon, Gluconon, Norglicem -Diamicron -Roname, Amaryl -Staticum -Minodiab, Glibinese -Glurenor 250 mg 5 mg 30 mg 2-4 mg 5mg Secretagogos de acción rápida: -Repaglinida -Nateglinida -Novonorm, Prandin -Starlix 0.5,1,2 mg 60,120,180 mg Biguanidas: -Metformina -Buformina -Dianben -Silubin retard 850 mg, sobres 1000 mg 100 mg Inhibidores de la alfa-glucosidas: -Acarbosa -Miglitol -Glucobay, Glumida -Diastabol, Plumarol 50,100 mg Glitazonas: -Pioglitazona -Actos, Glustin 15,30 mg Inhibidores de la DPP-IV: -Sitagliptina -Vildagliptina -Saxagliptina -Linagliptina -Januvia, Tesavel, Xelevia,Ristaben -Galvus, Jalra, Xiliarx -Onglyza -Trajenta 50 mg Asociaciones: -Pioglitazona+metformina -Pioglitazona+ glimepirida -Sitagliptina+metformina -Vildagliptina+metformina -Saxagliptina+metformina -linagliptina+metformina -Competact, Glubrava -Tandemact -Janumet, Efficib, Velmetia, Ritsfor -Eucreas, Zomarist, Icandra -Komboglyze -Jentadueto 15/850 mg 30/2, 30/4, 45/4 mg 50/850, 50/1000 mg 5/850

15 From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 DM
Decreased incretin effect Increased lipolysis Decreased insulin secretion Hyperglycaemia Increased glucagon secretion Islet α-cell Increased glucose reabsorption Insulin and appetite interact in the brain when neurotransmitters in the hypothalamus signal satiety in response to increased insulin. Adding brain and neurotransmitter dysfunction to the pathogenic picture of type 2 diabetes gives us the ominous octet. Este hecho lo resumía explicando que se había pasado del triunvirato al octeto ominoso, haciendo referencia al papel relevante que parecían tener en la alteración hidrocarbonada el riñón (por aumento de la reabsorción de glucosa), el intestino delgado y las células alfa (por disminución del efecto incretina y el aumento de la producción de glucagón) y la disfunción de neurotransmisores en el sistema nervioso central, asociado a los componentes clásicos de la insulinorresistencia Increased hepatic glucose production Decreased glucose uptake Neurotransmitter dysfunction DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95; Tahrani AA, et al. Lancet 2011;378:182–97.

16 ADA/EASD 2012. Diabetes Care 2012

17 Agonistas GLP-1 Exenatide: Byetta 5/10 mcg Liraglutide: Victoza
Exenatide LAR: Bydureon Lisixenatide: Lyxumia 10/20 mcg

18 GLP-1 Acciones en hombres
Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa Tras la comida… Slide Index L: A,B,D,E DISCUSSION POINTS: Upon ingestion of meals containing carbohydrates and fats, GLP-1 is secreted from the L-cells in the jejunum and ileum. This secretion of GLP-1 sets off a collection of actions which work in concert to contribute to the regulation of glucose homeostasis: Stimulation of glucose dependent insulin secretion Suppression of inappropriately high glucagon secretion Slowing of gastric emptying In animal studies, GLP-1 has been shown to increase beta-cell mass through beta-cell proliferation and neogenesis. In both animal and recent human studies, GLP-1 has been shown to improve insulin sensitivity, and to reduce food intake in patients with type 2 diabetes over a subacute (between acute and chronic) time period. [This is an animated slide – animation is automatic, click only to advance to next slide] Retrasa el vaciamiento gástrico Reduce el apetito GLP-1 se secreta de las L-cells del yeyuno e ileo Mejora la sensibilidad a insulina Suprime el glucagon Aumenta las células B Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

19 intestinal de GIP y GLP-1
La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y GIP biológicamente activas Comida Inhibidor de la DPP-4 Enzima DPP-4 Liberación intestinal de GIP y GLP-1 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Degradación rápida (minutos) Escinde los peptidos a nivel del aa alanina o prolina en la posición 2 del extremo amino terminal Tras su liberación por las células L del intestino distal (íleon y colon), el GLP-1 se degrada rápidamente por la enzima DPP-4.1,2 La DPP-4 se encuentra en lugares tales como los bordes en cepillo del intestino y el riñón, así como en las superficies capilares y, en forma soluble, en el plasma.3 La DPP-4 desprende dos residuos aminoacídicos N-terminales del GLP-1 (7–36).4-6 El péptido GLP-1 truncado en su extremo N-terminal (9–36) carece de actividad insulinotrópica.3 Como el GLP-1, el GIP (1–42) es degradado por la DPP-4 tras su liberación a la circulación, dando lugar a la formación de una forma con truncamiento N-terminal del péptido GIP (3–42).4 Un estudio in vivo mostró que la DPP-4 había convertido más de la mitad del GLP-1 y el GIP infundidos en sus metabolitos truncados a los dos minutos, aproximadamente, de la infusión.2 Se ha observado que la inhibición de la DPP-4 previene la rápida degradación de las incretinas GLP-1 y GIP en sus formas truncadas, prolongando así la supervivencia de las formas de GLP-1 y GIP que mantienen su actividad dentro de las células de los islotes pancreáticos.4,7,8 Acciones del GIP y el GLP-1 Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. Referencias Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126–1131. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609–613. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:4135–4141. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002;51:943–950.

20 Relaciones de dosis y respuesta para los efectos del GLP-1
Vómito Diarrea Nausea Dolor abdominal Niveles farmacológicos Apetito Ingestión de alimento = Pérdida de peso Incremento de las concentraciones plasmáticas de GLP-1 Vaciamiento gástrico Niveles fisiológicos Secreción de insulina Glucosa plasmática Secreción de glucagón Efectos del GLP-1 Madsbad. Lancet 2009;373:438–9 20

21 Desarrollo de Exenatida: Un incretin-mimético
Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de la proteína presente en la saliva del monstruo de Gila Identidad de aproximadamente 50% con el GLP-1 humano Se une a los receptores humanos conocidos de GLP-1 en las células  in vitro Resistente a la inactivación por DPP-IV DISCUSSION Exenatide is an incretin mimetic developed from a natural product found in the Gila monster. The amino acid at position 2, the site of DPP-IV inactivation on the GLP-1 molecule, is different in exenatide, making exenatide resistant to DPP-IV enzymatic degradation. BACKGROUND Following subcutaneous administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches peak plasma concentrations in 2-3 hours. The terminal half-life of exenatide ranges from ~2-6 hours. Exenatide shares some of the glucoregulatory effects with endogenous GLP-1. Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Humano H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Sitio de Inactivación de DPP-IV Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reproducido de Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, Copyright 2004, con permiso de Elsevier.

22 Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida
Pacientes con aumento de anticuerpos (%)1 GLP-1 humano nativo Liraglutida Homología de aminoácidos del 97% para GLP-1 endógeno (7-37) Exenatida Liraglutide: greater homology to native human GLP-1, less antibody formation Antibody data are from a meta-analysis of all LEAD studies (data on file). Homología de aminoácidos del 53% para GLP-1 humano Liraglutida* Exenatida# *Al cabo de 78 semanas #Al cabo de 26 semanas Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas. Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa 22

23 La tecnología demostrada de las microesferas proporciona un nivel estable de exenatida
Las microesferas son un polímero biodegradable que se elimina en forma de CO2 y agua1 Las microesferas* patentadas de Medisorb® se degradan liberando exenatida de modo continuo tras una dosis semanal1 Se tarda alrededor de 2 semanas en alcanzar concentraciones terapéuticas2 La concentración de exenatida en el estado de equilibrio se alcanza a las 6-7 semanas2 Idea principal: El sistema de liberación de microesferas proporciona un nivel estable de exenatida. Discusión: Las microesferas son un polímero biodegradable que se disipa en CO2 y agua1 Las microesferas* patentadas de Medisorb® se degradan liberando exenatida de modo continuo con una dosis semanal1 Se tarda alrededor de 2 semanas en alcanzar concentraciones terapéuticas2 La concentración de exenatida en el estado de equilibrio se alcanza a las 6-7 semanas2 Bibliografía: DeYoung MB, MacConell L, Sarin V, Trautmann M, Herbert P. Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2011;13: Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30: Inyección subcutánea de la suspensión de microesferas de exenatida1 Agregación de las microesferas individuales y liberación inicial de exenatida1 Degradación de la microesferas y liberación continua de exenatida1 Continúa la degradación y el metabolismo del polímero de las microesferas, que proporcionan niveles estables de exenatida1 * Las microesferas de BYDUREON® están fabricadas en PLGA (ácido poliláctico y coglicólico) Medisorb® es una marca registrada de Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB et al. Diabetes Technol Ther. 2011;13: Kim D et al. Diabetes Care. 2007;30: 23

24 Secuencia de aminoácidos
Lyxumia ®(Lixisenatida) es un nuevo análogo de GLP-1 basado en exendina Lyxumia: Gly Gly Amidato de péptido de 44 aminoácidos en C terminal Estructuralmente similar a exendina-4 con ~50% de homología con el GLP-1 nativo Más resistente a la proteólisis por DPP-4 que el GLP-1 nativo, lo que conlleva una acción más prolongada Pro Ser Asn His Ser Lys Gly Gly Glu Leu Gly Ala Thr Trp Pro Phe Glu Ile Pro Thr Phe Ser Leu Ser Lys Arg Asp Lys Notas del orador Lixisenatida es: Un nuevo análogo de GLP-1 sintético desarrollado para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 Un péptido de 44 aminoácidos con ~50% de homología con el GLP-1 nativo (7-37) Más resistente a la proteólisis por DPP-4 que el GLP-1 nativo y, por ende, más estable Un análogo de GLP-1 potente y selectivo con una afinidad de unión que es ~4 veces mayor que la del GLP-1 humano Tiene una semivida plasmática de 1,5 a 4,5 horas, lo que permite administrarla una vez al día Bibliografía Werner U, Haschke G, Herling AW, Kramer W. Pharmacological profile of lixisenatide: a new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64. Barnett AH. Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evid. 2011;6:67-79. Christensen M, Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrugs. 2009;12(8): Sanofi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report MVT0010. Sanofi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report MVT0011. Anotaciones Werner.Regul Pept.Sept.2010/p59/figure 1; p59/c2/lines 34-42 Barnett.Core Evid.Sept.2011/p67/c1/lines 13-17, 18-21 Christensen.IDrugs.Aug.2009/p505/c1/last 2 lines; c2/lines 1-2 Val Leu Lys Ser Lys Ala Lys Gln Met Glu Glu Glu Lys Lys Lixisenatida Secuencia de aminoácidos Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64. Barnett AH et al. Core Evid. 2011;6:67-79. Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):

25 Infusión de GLP-1 durante 24 horas
La presencia de GLP-1 durante 24 horas es necesaria para el control de la glucosa durante 24 horas Glucosa plasmática (mmol/l) Tiempo (h) 5 10 20 25 15 04 12 00 08 16 Infusión de GLP-1 durante 16 horas Infusión de GLP-1 durante 24 horas 24-h GLP-1 presence is required for 24-h control Because of its short half-life, continuous administration of GLP-1 is required to obtain optimal, sustained glycaemic control. This was well demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled study of 40 hospitalised type 2 diabetes patients who received infusion of GLP-1 (4 or 8 ng/kg/min) for 16 or 24 h every day for 7 days. In patients receiving GLP-1 for 16 h, phosphate-buffered saline solution was infused for the remaining 8 h of the 24-h period. The maximal blood glucose-lowering effect was reported in patients receiving continuous 24-h infusion of 8 ng/kg/min GLP-1; the average decrease from baseline to day 7 in 24-h glucose area under the curve (AUC) was significantly greater in this group than in the other groups (p <0.05). In patients receiving 16 h of GLP-1 infusion, fasting and nocturnal plasma glucose (04:00 h) at day 7 were significantly higher than in those receiving 24 h of GLP-1 infusion (p<0.05). This study therefore demonstrates that glucose control can only be maintained with GLP-1 during continuous infusion. Reference Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:1416–21. Curvas de glucemia: Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo Pacientes con DT2 (n=40) Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21. 25

26 Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en estado de equilibrio durante 24 h
18 16 14 12 10 8 6 4 2 140 120 100 80 60 40 20 Tiempo desde la primera dosis del día (h) Exenatida n=6 Liraglutida n=7 22 24 Concentración total de liraglutida (nmol/l) Concentración de exenatida (pmol/l) The mean liraglutide (1.8 mg q.d., steady state) concentration-time curve and mean exenatide (10 mg b.i.d.) concentration-time curve are presented in Figure 11–28 and Figure 11–29. Exenatide was administered at timepoints 0 h (morning dose) and 10 h (evening dose). Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h) (señalado con flechas.) Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P. 26

27 Agonistas del GLP-1: ventajas y limitaciones1-6
No causan hipoglucemia Reducen el peso Reducen especialmente la glucemia posprandial Liraglutide y exanatide semanal también la basal ¿efectos pleiotrópicos? Inconvenientes: No hay datos de seguridad ni de reducción de eventos a largo plazo Administración subcutánea Reacciones adversas digestivas (náuseas, vómitos, diarrea) Muchas menos con liraglutide, exenatide LAR y lixisenatide Se han notificado casos de pancreatitis aguda 1. Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; Guías de Práctica Clínica en el SNS. OSTEBA Nº 2006/08. 2. CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201. 3. SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8. 4. ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63. 5. AACE December 2009 Update ( 6. NICE.

28 Exenatida dos veces al día tiene una experiencia clínica establecida
Historial clínico demostrado Más de 6 años en el mercado de la UE Incluido en las principales guías de consenso de tratamiento American Diabetes Association / European Association for the Study of Diabetes (ADA / EASD)1 American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology2 Administrado dos veces al día antes de las comidas Dosis fija: 5 μg or 10 μg Discusión: Al hablar sobre BYETTA® y exenatida, no podemos infraestimar el historial clínico que tenemos con la molecula de exenatida BYETTA lleva en el mercado de la EU durante más de 6 años y más de 2 millones de pacientes han recibido tratamiento con BYETTA1 En términos de establecer la eficacia y seguridad del fármacos, mas de 6500 pacientes han sido tratados en los ensayos clínicos1 Exenatida también se ha incluido en las principales guías de consenso internacionales, como las de la American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (EASD) y la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE)2,3 Bibliografía: Data on file, Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6): Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract. 2009;15: 1. Inzucchi SM et al. Diabetes Care. 2012; Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15: 28

29 Manejo liraglutida (Victoza®)
Iniciar con 0.6 mg/día 1 semana Aumentar a 1.2 mg/día El tratamiento se inicia con la dosis más baja (0.6 mg por día) por vía subcutánea, en abdomen, muslo o brazo. Se administrará una vez por día en el momento que más convenga al paciente, independientemente del horario de las comidas. Se recomienda mantener la hora de administración escogida en las siguientes dosis. El paciente debe ser instruido en la utilización del sistema precargado de administración (FlexPen®). La inyección subcutánea es un proceso sencillo y, si la técnica es adecuada, indoloro. A diferencia de otras terapias subcutáneas, no es necesario purgar el sistema previamente a cada administración. Tras al menos una semana con la dosis de inicio, puede realizarse el siguiente aumento (1.2 mg por día). Como hemos comentado anteriormente, esta será la dosis terapéutica de mantenimiento en la mayoría de los pacientes. Se reservará la dosis máxima de 1.8 mg/d como opción de intensificación para los pacientes en los que aún no se consiguió disminuir la HbA1c por debajo de 7%. Una vez alcanzada la dosis efectiva, no suele ser necesario realizar ajustes de dosis. Otra ventaja adicional es que tampoco requiere determinación de glucemias capilares, salvo que se coadministre con otros fármacos secretagogos no glucosa-dependientes que puedan incrementar el riesgo de hipoglucemias. En el caso de combinarlo con estos fármacos, se recomienda disminuir al 50% la dosis de sulfonilurea. Referencias Victoza. European Public Assessment Report 3 meses Aumentar a 1.8 mg/día 29

30 Administración sencilla
CONECTAR Conecte las partes firmemente antes de mezclarlas Vial con una dosis medida previamente del medicamento Conector naranja del vial (y envoltorio) Jeringa con líquido (solvente) Partes conectadas AGITAR Agite vigorosamente para mezclar la medicina con el líquido Comprobar que se ha mezclado adecuadamente Idea principal: Las instrucciones paso a paso guían a su paciente en el proceso de administración de BYDUREON Traducción diapo: CONECTAR Conecte la partes firmememente antes de mezclarlas Vial con una dosis medida previamente del medicamento+ conector naranja del vial (y envoltorio)+jeringa con líquido (solvente)= Partes conectadas AGITAR Agite vigorosamente para mezclar la medicina con el líquido Agitar vigorosamente Comprobar que se ha mezclado adecuadamente Si no está bien mezclado, continuar agitando INYECTAR Conecte la aguja, alinee el émbolo con la línea de dosis e inyecte Tirar del émbolo hacia abajo más allá de la línea de dosificación (línea discontinua). Agitar vigorosamente Si no está bien mezclado, continuar agitando INYECTAR Conecte la aguja, alinee el émbolo con la línea de dosis e inyecte Tirar del émbolo hacia abajo más allá de la línea de dosificación (línea discontinua) Ficha técnica de BYDUREON® 30

31 Indicación y Posología de Lyxumia
Lyxumia está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando estos junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado Día 1- Dia 14 10 mcgr 1 vez al día Día 15 – en adelante 20 mcgr 1 vez al día Ficha técnica Lyxumia

32 Diferencias clínicas…con los estudios actuales…
Reducción de Hba1c Liraglutide>exenatide semanal>exenatide=lixisenatide Glucemia basal Glucemia postprandial Lixisenatide=exenatide>liraglutide/exenatide semanal Tolerancia Lixisenatide/exenatide semanal> liraglutide>exenatide Peso Liraglutide/exenatide semanal/exenatide/lixisenatide

33 Glucosúricos

34 Excreción y reabsorción de glucosa a nivel tubular3
El sistema de reabsorción glomerular se satura en los pacientes diabéticos Cuando la carga de glucosa filtrada supera la capacidad media reabsortiva máxima del TCP para la glucosa (~ 375 mg/min) aparece glucosuria1 Esto sucede con concentraciones plasmáticas de glucosa por encima de 180 mg/dl2 Excreción y reabsorción de glucosa a nivel tubular3 El riñón se encarga de mantener el volumen intravascular el equilibrio ácido-base… El umbral renal de absorción varía de nefrona a nefrona. Cuando la carga de glucosa filtrada supera la capacidad reabsortiva máxima del túbulo contorneado proximal (TCP) para la glucosa (~ 375 mg/min en personas no diabéticas sanas), aparece glucosuria. Interpretación de la gráfica: Paso 1: Inicialmente, según aumenta la concentración de glucosa, aumenta la filtración renal (como se muestra en la línea azul que continúa como línea discontinua). Paso 2: Sin embargo, es un sistema que se satura a partir de una concentración de 180 mg/dl (hay un cierto margen en el que continúa la reabsorción, hasta unos 200 g/dl). En este momento, observamos una línea recta azul que nos muestra cómo se ha llegado al límite de la reabsorción. (línea azul oscuro). Paso 3: A partir de ese momento (con concentraciones superiores a 200 mg/dl, el sistema de reabsorción se satura y comienza a excretarse la glucosa por la orina (línea azul claro) Bibliografía: Abdul-Ghani, M.A. Endocr Pract 2008:14(6): Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company; 1996: Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53: Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53: TCP: túbulo contorneado proximal ; Tm: Transporte máximo de glucosa 1.Abdul-Ghani, M.A. Endocr Pract 2008:14(6): Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA: W. B. Saunders Company; 1996: Marsenic O et al. Am J Kidney Dis 2009;53:

35 Rate of glucose filtration / reabsorption / excretion (mmol/min)
Continued glucose reabsorption even at high glucose levels induces sustained hyperglycaemia in diabetics1,2 Paradoxically, SGLT2 reabsorbs glucose through an insulin-independent pathway, even in the presence of hyperglycaemia Filtered glucose 3 Excretion threshold No excretion Excreted glucose Reabsorbed glucose (diabetes) 2 Rate of glucose filtration / reabsorption / excretion (mmol/min) Reabsorbed glucose (normal) Saturation threshold En los diabéticos el TM está aumentado un 20%. Respuesta adaptativa para conservar energia aunque en realidad es maladaptativa. Se produce un aumento de la expresión y actividad de SGLT2 In both healthy individuals and in patients with type 2 diabetes, the majority of glucose entering the kidneys is returned to the circulation.1,2 The high plasma glucose levels that are characteristic of uncontrolled type 2 diabetes exceed the maximum threshold of glucose reabsorption, saturating the SGLT receptors and resulting in an increased excretion of glucose in the urine. Nevertheless, even in the presence of hyperglycaemia, renal SGLT2 continues to reabsorb glucose and its associated calories through an insulin-independent pathway, contributing to elevated plasma glucose levels.1,2 Renal tubular reabsorption is known to undergo adaptations in patients with uncontrolled diabetes through up-regulation of SGLT2; this is an important adaptation in diabetes permitting maintenance of renal tubular glucose reabsorption. Saturation and excretion thresholds are shifted in diabetic patients, probably due to an increased expression of SGLT2 cotransporters in diabetes.3,4 References: Chao EC, et al. SGLT2 inhibition - a novel strategy for diabetes treatment. Nat Rev Drug Discov 2010;9: Marsenic O. Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes. Am J Kidney Dis 2009;53: Nairs S, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42. Rahmoune H et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005;54: 1 8.3 13.3 25 mmol/L Plasma glucose 149.6 239.6 450.5 mg/dL Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9: ; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53: ; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34-42.

36 Hasta un ~90% de la glucosa
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2 Glomérulo Túbulo proximal Túbulo distal Túbulo colector 180 g glucosa filtrada cada día Filtración de glucosa S1 S2 S3 SGLT2 90% SGLT1 10% Reabsorción de glucosa SGLt2: gran capacidad y baja afinidad A nivel del túbulo contorneado proximal se produce la reabsorción de la glucosa, mediada por dos transportadores: SGLT1 y SGLT2. El SGLT2 es el responsable del 90% de la reabsorción (a nivel de los segmentos S1 y S2 del túbulo) y el SGLT1 (segmento S3) del 10% restante. A continuación se presenta el mecanismo de acción de la reabsorción. Bibliografía: Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71 Mínima excreción de glucosa Hasta un ~90% de la glucosa se reabsorbe en los segmentos S1/S2 ~10% de la glucosa se reabsorbe en el segmento S3 Asa de Henle SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2 Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71

37 Disminución de la reabsorción de la glucosa
FORXIGA® (dapagliflozina) reduce la reabsorción renal de glucosa y produce su excreción por la orina1 Disminución de la reabsorción de la glucosa SGLT2 FORXIGA® Túbulo proximal Excreción urinaria del exceso de glucosa (≈ 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*) 1 SGLT2 Glucosa FORXIGA® En no DM se elimina en torno a 55 gr . Esto representa en torno a un 50% de lo fitrado : mecanismo de adaptación . a Aumenta lo reabsorbido por SGLT1, ausencia de niveles altos del fármaco, otros SGLT-2, inhibición competitiva? En DM se evita en torno a un 50 % tb, unos 70 g Disminuye el umbral para la excreción de 180 a unos 40 mg/dl Explicar la inhibición del SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y cómo ello tiene como consecuencia la excreción de la glucosa no reabsorbida a través de la orina. Bibliografía: Ficha técnica de FORXIGA®. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33 Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33:2217–2224 Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2 Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156: Filtración de la glucosa Dapagliflozina actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina1, 2 Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6 Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6 *Los incrementos del volumen de orina observados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con dapagliflozina 10 mg se mantuvieron a las 12 semanas y ascendieron a aproximadamente 375 ml/día.1 SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2 1. Ficha técnica de FORXIGA® 2.Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223– Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33:2217– Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. 6.Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156:

38 Poblaciones especiales n=434
Dapagliflozina Programa de desarrollo clínico de Fase III Fase III N=5693 Monoterapia n=840 Terapia añadida n=2369 Comparativos n=2050 Combinación con SU n=596 Terapia añadida a metformina=546 Poblaciones especiales n=434 Monoterapia n=558 Dosis bajas n=282 Terapia añadida a pioglitazona* n=420 Terapia añadida a insulina n=807 Insuficiencia renal moderada n=252 Composición corporal por DXA n=182 Combinación con metformina comparado con SU n=814 Dapagliflozina 10 mg combinada con metformina XR** n=638 Dapagliflozina 5 mg combinada con metformina XR** n=598 Resumen de los 11 ensayos clínicos de fase III que constituyen la evidencia clínica del tratamiento con FORXIGA. Monoterapia Monoterapia: Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care. 2010;33(10):2217–24. Dosis bajas: Terapia añadida: Añadida a metformina: Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;375(9733): 2223–33. Combinación con SU: Strojek K, Yoon KH, Hruba V, Elze M, Langkilde AM, Parikh S. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebocontrolled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(10):928–38. Añadida a pioglitazona: Rosenstock J, Vico M, Wei L, Salsali A, List JF. Effects of Dapagliflozin, a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, on hemoglobin A1c, body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care 2012;35(7): Añadida a insulina: Wilding JPH, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Int Med. 2012;156(6): 405–15. Comparativos Combinación con metformina comparado con SU: Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Duran-Garcia S, Rohwedder K, Elze M, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2015–22. Combinación con metformina XR (5mg/10 mg): Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2012;66(5):446–56. Estudios especiales Composición corporal: Bolinder J, Ljunggren O, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):1020–31. Insuficiencia renal moderada: DXA: Absorciometría dual de rayos X; SU: Sulfonilurea; XR: Liberación prolongada. * No se recomienda la administración conjunta de dapagliflozina con pioglitazona; ** Metformina XR no está comercializada en España.

39 Dapagliflozina muestran una reducción sistemática de los niveles de HbA1c entre condiciones basales y la semana 24 Monoterapia1 Tto. adicional con metform2 Tto. adicional con glimep3 Tto. adicional con pioglitaz4 Tto. adicional con insulina5 Dapa + Met XR6 HbA1c basal 7,92 8,06 8,11 8,37 8,53 9,05 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg Placebo -0,13 -0,23 -0,3 -0,3 -0,42 -0,84 -0,82 Variable principal (sem. 24)  ajustado de HbA1c basal (%) -0,89 -0,9 * * -0,97 * * * En todos los estudios, y con independencia del tratamiento combinado, dapagliflozina 10 mg ha producido reducciones fijas y clínicamente importantes de los valores basales de HbA1c, que oscilan entre el 0,52-1,0%, o reducciones de incluso hasta -1,98% cuando se ha administrado en combinación con metformina de liberación prolongada. Todas las reducciones de los niveles de HbA1c alcanzaron diferencias estadísticamente significativas respecto a placebo. Bibliografía: 1. Ferrannini E, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33: 2. Bailey CJ, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375: 3. Strojek K, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13: 4. Rosenstock J, et al. Dapagliflozin added-on to pioglitazone reduces HbA1c and mitigates weight gain with low incidence of hypoglycemia in type 2 diabetes. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 [Abstract 0986-P]. 5. Wilding JPH, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes poorly controlled on insulin therapy - efficacy of a novel insulin-independent treatment. Diabetes 2010;59(Suppl 1):A21-A22 [Abstract 0078-OR]. 6. Henry RR, et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both together as initial therapy for T2DM. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 Abstract 307-OR. 732HQ11NP068 -1,44 -1,98 * *p <0,001 comparado con placebo 1Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33: Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375: Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Rosenstock J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 Abstract 0986-P. 5Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR. 6Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 Abstract 307-OR.

40 Dapagliflozina produce una reducción sistemática del peso corporal
24 sem. Monoterapia 24 sem. Tto. adic. con met2 52 sem. Tto. adic. con met3 24 sem. Tto. adic. con glim4 24 sem. Tto. adic. con ins5 24 sem. Tto. adic. con pio6 24 sem. Dapa + Met XR7 Peso basal 90,2 kg 88 kg 85,9 kg 81,1 kg 93,8 kg 86,3 kg 81,1 kg Placebo 10 mg Placebo Glip+met 10 mg Placebo Dapa+met 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg Placebo 10 mg 1,64 1,44 0,02  ajustado del peso basal en las semanas 24 y 52 (kg) -0,14 * -0,72 -0,89 -1,36 -1,67 La pérdida inicial de peso puede ser consecuencia de la leve diuresis osmótica producida por dapagliflozina. No obstante, la reducción gradual y progresiva del peso registrada en todos los estudios1-7 se acompaña de un descenso del perímetro de la cintura, como el observado en el estudio que ha evaluado dapagliflozina como tratamiento adicional y combinado a metformina,2 y es coherente con una reducción de la masa grasa. Esta reducción es atribuible, potencialmente, a una pérdida del exceso de energía mediante una eliminación de glucosa por la orina, un efecto que es evidente en la semana 24, según indica el aumento del cociente glucosa/creatina eliminadas por orina de los pacientes tratados con dapagliflozina. Bibliografía: 1. Ferrannini E, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33: 2. Bailey CJ, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375: 3. Nauck MA, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34: 4. Strojek K, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13: 5. Wilding JPH, et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes poorly controlled on insulin therapy - efficacy of a novel insulin-independent treatment. Diabetes 2010;59(Suppl 1):A21-A22 [Abstract nº OR]. 6. Rosenstock J, et al. Dapagliflozin added-on to pioglitazone reduces HbA1c and mitigates weight gain with low incidence of hypoglycemia in type 2 diabetes. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 [Abstract nº P]. 6. Henry RR, et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both together as initial therapy for T2DM. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 Abstract 307-OR. * -2,19 -2,26 732HQ11NP068 * -2,86 -3,16 * -3,22 -3,33 NS * * *p <0,001 frente a comparador NS: no significativo 1Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–2224; 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–2233; 3Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34: ; 4Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Wilding J, et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1):A21–A22 [Abstract 0078-OR]; 6Rosenstock J, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, 24–28 junio de 2011 [Abstract 0986-P]; 7Henry R, et al. 71ª Sesión Científica de ADA, San Diego, de junio de 2011 Abstract 307-OR.

41 Control tensión arterial
Mas perdida si TAS mayor de 140. No se correlaciona con pérdida de peso ni control glucémico. Primero por diuresis osmótica ( inhibición de Na y glucosa), pero luego como llega más sodio al túbulo distal. Se inhibe la liberación de renina por las celulas del aparato yuxtaglomerular, Nefroprotección? Disminución de presión del aparato yuxta. En DM mayor absorción de Na y glucosa a nivel proximal , menos Na al tubulo distal, mas renina, más presion intraglomerular y aumento de filtración Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013;

42 Infecciones genitourinarias
Ecoli y Klebsiella. No pielonefritis. Mas en mujeres. Mas glucosa en orina mayor riego de inf fúngicas ( tb en la genética). En hombres mas si no circuncidados. Menos de l 1% llevan a suspender el tto. Recurre en menos del 3% Vasilakou MD, et al. Ann Intern Med 2013;

43 Conclusiones Tratamiento complejo. Individualizar.
Gran beneficio si control precoz. Si ya deterioro: evitar hipoglucemias y efectos secundarios. Fármacos con “valor añadido”