Radiofarmacia Tec. Margarita Núñez Escuela Universitaria de Tecnología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

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1 Radiofarmacia Tec. Margarita Núñez Escuela Universitaria de Tecnología Médica. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Montevideo, Uruguay.

2 La medicina nuclear se puede definir como la utilización de fuentes radiactivas abiertas sobre bases fundamentalmente fisiológicas, en el diagnóstico y tratamiento médico. La medicina nuclear se puede definir como la utilización de fuentes radiactivas abiertas sobre bases fundamentalmente fisiológicas, en el diagnóstico y tratamiento médico.

3 Se basa en la utilización de compuestos químicos marcados con elementos radiactivos (trazadores) de forma que permitan localizarlos y detectarlos en diferentes fases fisiológicas y patológicas de órganos y sistemas. Se basa en la utilización de compuestos químicos marcados con elementos radiactivos (trazadores) de forma que permitan localizarlos y detectarlos en diferentes fases fisiológicas y patológicas de órganos y sistemas.

4 RADIOLOGÍA MEDICINANUCLEAR

5 A BC B’C’ Principio de trazadores DETECTOR Fisiológico Patológico

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7 SOCORRO !! otra vez guiso Georg de Hevesy, 1913 (Premio Nobel 1943)

8 Radiactividad  Es el proceso por el cual un núcleo inestable sufre transformaciones espontáneas liberando el exceso de energía en forma de radiación.  La radiactividad emitida puede ser en forma de partícula (alfa, beta+, beta-) o de onda electromagnética (gamma).

9 Radiactividad  La intensidad de una fuente radiactiva (actividad) depende del número de átomos que se estén desintegrando por unidad de tiempo.  Las unidades utilizadas son el Ci y el Bq.

10  Existe un gran número de formas de los diferentes elementos, que se denominan diferentes elementos, que se denominan genéricamente núclidos. genéricamente núclidos.  Las diferentes formas de un mismo elemento (igual Nº atómico, diferente Nº másico) se (igual Nº atómico, diferente Nº másico) se denominan isótopos. denominan isótopos.  Los núclidos e isótopos emisores de radiactividad se denominan radionúclidos radiactividad se denominan radionúclidos y radioisótopos. y radioisótopos.

11 X  Radiación X - 

12 Radioisótopos 99m Tc T1/2 = 6,02 horas. E =  140 KeV. 131 I T1/2 = 8.04 días. E =  364 KeV.  - 0.6, 0.8 MeV  - 0.6, 0.8 MeV 67 Ga T1/2 = 78.3 horas. E =  93, 185, 300 KeV. 201 Tl T1/2 = 73.1 horas. E =  135,167 KeV, . 51 Cr T1/2 = 27.7 días. E =  320 KeV, . 59 Fe T1/2 = 44.5 días. E =  - 95, 1.6 MeV.  1.099, 1.092 MeV  1.099, 1.092 MeV

13 ¿Cuál es el rol de la radiofarmacia en el departamento de Med. Nuclear? Es el lugar donde:  Los radiofármacos son preparados.  Se dispensan las dosis para los pacientes.  Los RF y RN son almacenados.  Se controla la disponibilidad de RN y RF.  Se lleva a cabo el control de calidad de los RF.  Se registran datos de: RN, RF y dosis de ptes.  Se realiza la producción de kits e investigación.

14 Radiofármacos  Son agentes químicos radiactivos usados para procedimientos diagnósticos o para procedimientos diagnósticos o terapéuticos. terapéuticos.  El fármaco determina la biodistribución.  El radionúclido permite obtener la imagen.

15 Difieren de otros fármacos porque:  No tienen efecto farmacológico.  Se usan en cantidades de trazador, excepto en la terapia. en la terapia.  Son usados con fines diagnósticos. Radiofármacos

16 ¿Cuál es el propósito de usar agentes farmacológicos radioactivos?  Seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción, a través del uso apropiado de los sistemas de detección.  El uso de un agente para destruir un tejido u órgano blanco.

17 ¿Cuáles son las características óptimas de un radiofármaco para uso diagnóstico?  Vida media corta.  No ser emisor de partículas.  Energía gama entre 50 - 300 keV.  Localización específica en el tejido u órgano requerido. requerido.  Exposición a la radiación no significativa para los órganos críticos. para los órganos críticos.  Disponibilidad.  Costo razonable.  Fácil de preparar.

18  Con fines diagnósticos:  No tienen efecto farmacológico.  Se usan en cantidades de trazador.  No presentan reacciones adversas.  Detección de radiación gama.  Con fines terapéuticos:  No tienen efecto farmacológico.  Se usan dosis elevadas.  Efecto depende de radiación beta. Radiofármacos

19 Radiofármacos  Los agentes radiofarmaceúticos pueden estar en forma de sólido, líquido o gas.  Dependiendo del uso indicado y la forma de dosis los radiofármacos pueden ser:  ingeridos  inhalados  inyectados  instilados

20 ¿Cuáles son las características del radiofármaco que afectan la biodistribución?  Tamaño.  Unión a las proteínas.  Carga.  Solubilidad.  Estabilidad del radiofármaco in vivo e in vitro.

21 ¿Por qué es importante conocer la biodistribución del radiofármaco?  Para asegurarnos que el radiofármaco se localizará en el tejido deseado.  Determinar los tiempos óptimos para las imágenes.  Determinar si las excreciones interfieren con áreas de interés en la imagen.  Estimar la dosis de irradiación.  Diferenciar la localización normal de la patológica.

22 La distribución cambia con el tiempo después de administrado el radiofármaco. Se pueden medir importantes parámetros para estudiar la biodistribución en:  Captación de tejidos.  Clearance plasmático.  Excreción urinaria.  Excreción fecal.

23 ¿Qué es la biodistribución de un radiofármaco?  Una vez que el radiofármaco es administrado al paciente, ocurre el proceso de biodistribución. Este proceso consiste en la absorción de la sustancia, distribución, metabolismo y excreción.

24  En el sistema generador 99Mo/99mTc, el hijo, 99mTc pertecneciato de sodio, es separado del 99Mo por una elución salina normal.  El 99Mo permanece en la columna del generador y el 99mTc es disuelto en una solución salina.

25  El núclido padre 99Mo tiene un semiperíodo de 67hs, se desintegra por emisión beta negativa en 99Tc (14%) y 99mTc (86%).  El 99mTc se transforma mediante transición isomérica en 99Tc emitiendo radiación gamma de 140 Kev.  El 99Tc es emisor beta negativo con un semiperíodo de 200.000 años. Generador de 99Mo/99mTc

26 Curva de elución

27 Generador 99 Mo/ 99m Tc

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29  Los radiofármacos preparados para administración oral pueden ser cápsulas o soluciones conteniendo una cantidad fija de radiactividad (a la fecha y hora especificada).  Las soluciones de pertecneciato de sodio pueden ser instiladas en la vejiga a través de un catéter o en los ojos usando una micropipeta o gotero. Para ambos procedimientos la solución debe ser estéril.

30  Los radiofármacos para inhalación pueden ser gases radiactivos como el xenón 127 y 133 o el kriptón 81m, o aerosoles como el DTPA.  Los radiofármacos para ser inyectados deben ser estériles y libres de pirógenos. Generalmente son soluciones o suspensiones. Las suspensiones pueden ser como las dispersiones coloidales (sulfuro coloidal o coloide de albúmina) o como los agregados de albúmina.

31 Involucra varias áreas:  Pureza radionucleídica  Pureza radioquímica  Impurezas químicas  Test de esterilidad  Tamaño de las partículas  Test de pirógenos Control de Calidad

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33 Los detectores usados para medir actividades son las cámaras de ionización (detectores de gas). Los detectores de gas están basados en la ionización producida por las radiaciones ionizantes en el seno de un gas. Instrumentación en radiofarmacia

34  Consisten en un recipiente cerrado lleno de un gas, la pared interna constituye uno de los electrodos y un filamento central el otro.  Estos electrodos van conectados a una fuente de alimentación y a un amperímetro.  Al aplicar una diferencia de potencial a los electrodos el amperímetro registrará el paso de una corriente eléctrica tanto mas intensa cuanto mayor sea la ionización. Calibrador de dosis

35  También será mayor cuanto mayor sea el voltaje, pero no de forma uniforme.  En la cámara de ionización el voltaje es pequeño, pero se ha llegado a la corriente de saturación, en la que la intensidad medida corresponde exactamente a la ionización producida por la radiación. Calibrador de dosis

36  Cuando es eluído del generador, el tecnecio existe como sal pertecneciato de sodio (NaTcO4), es un compuesto químicamente estable y debe ser reducido a un nivel mas bajo de oxidación para reaccionar y marcar otras sustancias.  El tecnecio puede existir desde un estado de oxidación de -1 hasta +7. Como pertecneciato es Tc +7.  El uso del ión estaño (Sn+2), es el método predominante para reducir el tecnecio, usado mas frecuentemente como sal cloruro de estaño (SnCl2).

37  La mayoría de los radiofármacos del tecnecio son agentes quelantes, el tecnecio debe estar en un estado de oxidación reducido para reaccionar con el quelato.  En los complejos con agentes quelantes o ligandos, el radiofármaco resultante es susceptible de oxidación si se introduce oxígeno en el vial reactivo. También puede oxidarse el ion estaño pasando a Sn+4, forma en la cual es ineficiente como agente reductor.

38 Consideraciones prácticas para el uso de kits con 99mTc.  El pertecneciato que se adiciona al kit será reducido, entonces los átomos del 99mTc serán reactivos y se unirán al ligando.  Hay un agente reductor presente en el kit, (ej. SnCl 2 ).  El fabricante debe especificar el volumen y el rango de actividades que aseguran una correcta concentración de los reactivos.  El kit está estéril y libre de pirógenos, se debe trabajar de forma de mantener estas condiciones.  La entrada de oxígeno u otro oxidante en el vial puede causar inestabilidad en el radiofármaco.  Algunas drogas que esté tomando el paciente pueden afectar la estabilidad del radiofármaco in vivo.

39 Involucra varias áreas:  Pureza radionucleídica  Pureza radioquímica  Impurezas químicas  Test de esterilidad  Tamaño de las partículas  Test de pirógenos Control de Calidad

40 Pureza radionucleídica:  La pureza radionucleídica es definida como una proporción de la radioactividad total presente bajo la forma del radionucleido. La medida de la pureza radioquímica requiere la identificación y la cantidad de todos los radionucleidos presentes.  Por ej. el generador de 99m Tc producido con 99 Mo obtenido por bombardeo de neutrones produce mayor cantidad de impurezas que un generador conteniendo 99 Mo como producto de fisión.

41 Es necesario usar un analizador multicanal para determinar todos los radiocontaminantes emisores gamma que pueden estar presentes. En el caso del 99mTc una impureza radionucleídica puede estar presente, que es el 99 Mo. El límite de contaminación de 99 Mo presente en el 99mTc eluído es de 0.15 uCi de 99 Mo por 1 mCi de 99m Tc.

42 Generadores de radionúclidos:  Un sistema generador de radionúclido consiste en un núclido precursor (padre) de larga vida que se desintegra en un radionúclido hijo de período mas corto.  El sistema generador es estéril y libre de pirógenos y produce una solución estéril, libre de pirógenos, pronta para ser usada.  El esquema de decaimiento para un generador de radionúclidos es el siguiente: Padre ==> Hijo ==> Nieto  EL núclido nieto es usualmente de muy larga vida media o estable.

43  La fisión del 235 U en un reactor nuclear resulta en varios radionúclidos. El flujo de neutrones en un reactor puede usarse para convertir un elemento en otro. Ej: 99 Mo, 131 I, 137 Cs, 133 Xe, 32 P, 51 Cr, 125 I.  En un acelerador de partículas, partículas subatómicas cargadas son aceleradas hacia el material blanco. El material blanco es un elemento isotopicamente puro. Ej: 123 I, 57 Co, 67 Ga, 201 Tl, 111 In, 127 Xe.

44 Producción de radiofármacos: En general los radiofármacos pueden ser producidos de una de las siguientes maneras: 1.- Como producto de fisión nuclear. 2.- A través del uso de aceleradores de partículas Los radionúclidos resultantes pueden ser transformados en agentes radiofarmaceúticos adaptados para la administración a humanos.

45  El fármaco: determina la biodistribución.  El radionúclido: permite obtener la imagen.

46 Uno o mas de los siguientes mecanismos están involucrados:  Difusión pasiva, (ej. agentes cerebrales).  Intercambio iónico, (ej. agentes óseos).  Bloqueo capilar, (ej. agentes de perfusión pulmonar).  Fagocitosis, (ej. imágenes con glóbulos blancos).  Transporte activo, (ej. agentes tiroideos).  Secuestro celular, (ej. imágenes esplénicas).  Metabolismo, (ej. agentes tumorales).  Unión al receptor, (ej. octreotide, receptor Dopa).  Formación de complejo antígeno-anticuerpo, (ej. anti CEA, anti fibrina).  Compartimentalización, (ej. imágenes de pool sanguíneo, cisterno centellografía). ¿Cómo los radiofármacos se localizan en células y tejidos?

47 ¿Cuáles son las características óptimas de un radiofármaco para uso diagnóstico?  Disponibilidad.  Costo razonable.  Fácil de preparar.  Vida media corta.  No ser emisor de partículas.  Emisión gamma entre 50-300 KeV.  Localización solamente en el órgano o tejido requerido.  Exposición a la radiación no significativa para los órganos críticos.

48 El propósito de usar agentes farmacológicos que sean radioactivos es:  Seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción a través del uso apropiado de los sistemas de detección.  El uso de un agente para destruir un tejido u órgano blanco.

49 ¿Cuál es la mayor responsabilidad del personal de radiofarmacia?  Dispensar al paciente la cantidad correcta del radiofármaco apropiado, en una forma estéril, libre de pirógenos y mantener un registro correcto de datos.

50 Impurezas químicas:  Las impurezas químicas son todas las sustancias no radiactivas presentes en el radiofármaco que pueden tener efectos adversos en el marcado o causar efectos biológicos adversos.  Las microconcentraciones de aluminio pueden afectar el marcado.  En muchos casos el exceso de ion estaño presente en los kits puede causar algunos problemas, por ej. se puede ver captación hepática en un estudio óseo por la formación de coloides.

51 Test de esterilidad y pirógenos:  Ambos test se realizan para asegurar la ausencia de efectos adversos. Tamaño de las partículas:  La medida del tamaño de las partículas es importante en el caso de los preparados para pulmón. Se realiza con microscopio para detectar partículas de macroagregados demasiado grandes o conglomerados de microesferas de albúmina.

52 Pureza radioquímica:  La pureza radioquímica puede ser descripta como la cantidad de radionúclido en la forma química deseada.  El test usado para para cuantificar la pureza radioquímica es la cromatografía. La cromatografía cuantifica los diferentes estados radioquímicos del tecnecio que resultan de la preparación de los radiofármacos.  Los diferentes estados radioquímicos posibles son:  99m Tc-radiofármacos marcados  99m Tc pertecneciato de sodio  formas reducidas o hidrolizadas del 99m Tc

53 Las soluciones de pecteneciato de sodio pueden ser instiladas en la vejiga a través de un catéter o en los ojos usando una micropipeta o gotero. Para ambos procedimientos la solución debe ser estéril.

54 Test de contaminación de aluminio:  El límite aceptado es de 10ug de aluminio (Al+3) por mililitro de eluído.  El test comerciabilizable contiene una solución standard de aluminio y una tira de testeo, cuando la tira se impregna en la solución se torna rosada con la presencia de ión aluminio. La intensidad del color aumenta cuando aumenta la concentración de aluminio. El estandar contiene una concentración de 10 ug/ml de Al+3. La prueba consiste en poner una gota de solución estandar en la tira y otra de eluído y comparar los colores.

55 Cromatografía (Thin layer chromatography): Es un método para separar diferentes sustancia a través del uso de un solvente (fase móvil) pasando a una fase estacionaria. Las sustancias a ser separadas son puestas en un punto en una tira cromotográfica de fase estacionaria. La tira es puesta en una probeta con solvente y permite revelar?. Como el solvente se mueve en la tira a través de la acción capilar las sustancias viajan a diferentes velocidades. La velocidad de la sustancia depende si es soluble en el solvente revelador, afinidad con la tira cromatográfica y otros factores como el PH y el peso molecular. El punto donde se coloca el radiofármaco en la tira, es llamado punto de origen. El punto hasta donde sube el solvente es llamado frente del solvente. El Rf es el valor usado para describir la distancia que viaja el material en la tira cromatográfica. Rf = dist. desde el origen al centro del punto / dist. desde el origen al frente del solvente Ctas tira en la porción que está el radiofármaco X 100 Ctas tira en la porción que está el radiofármaco X 100 % Unión = --------------------------------------------- --------------------------------- Ctas tira en la porción del rf + Ctas tira en la porción de impurezas Ctas tira en la porción del rf + Ctas tira en la porción de impurezas

56 Un agente radiofarmaceútico óptimo para diagnóstico debe cumplir con lo siguiente: * Disponibilidad * Costo razonable * Fácil de preparar * Vida media corta * Emisor gamma puro * Localización solamente en el órgano o tejido requerido * Exposición a la radiación no significativa para los órganos críticos

57 El propósito de usar agentes farmacológicos que sean radioactivos es: 1.- Seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción a través del uso apropiado de los sistemas de detección. 2.- El uso de un agente para destruir un tejido u órgano blanco. Fármaco: determina la biodistribución. Radionúclido: permite obtener la imagen.

58 Definición: Son agentes farmacológicos radioactivos usados para procedimientos diagnósticos o terapeúticos. Uno o mas átomos en la estructura molecular del radiofármaco es inestable. Esta inestabilidad resulta en la emisión de partículas alpha, beta o gamma que se originan dentro de la molécula.

59 © Todo producto a ser administrado en humanos debe reunir requerimientos de calidad. © Control de calidad de los radiofármacos: Buenas Prácticas de Manufactura. Buenas Prácticas de Manufactura. Normas de Protección Radiológica. Normas de Protección Radiológica. © Debe contarse con personal bien entrenado y altamente calificado.

60 Preparación extemporánea: juego de reactivos + radionucleido © La responsabilidad del producto final es compartida entre el fabricante y el encargado de la preparación del radiofármaco.

61 Control de Calidad en Radiofarmacia ¿Por qué? © Ahorra tiempo. © Ahorra dinero. © Evita aumentar la exposición.

62 Control de Calidad en Radiofarmacia Hospitalaria © Recepción de materiales radiactivos y no radiactivos. radiactivos. © Almacenamiento y registro. © Equipos de laboratorio. © Preparación de radiofármacos. © Fraccionamiento. © Distribución. © Administración al paciente.

63 Controles: © Físicos. © Químicos. © Biológicos.

64 Controles físico-químicos: © Inspección visual. © Tamaño y número de partículas. © Pureza química. © pH. © Isotonicidad. © Determinación de radioactividad. © Pureza radionucleídica. © Pureza radioquímica.

65 Controles biológicos © Esterilidad. © Apirogenicidad. © Toxicidad. © Biodistribución. © Afinidad biológica.

66 Generador 99Mo/99mTc Controles físico-químicos: © Inspección visual. © Determinación de aluminio. © Determinación de 99Mo. © Pureza radioquímica © Determinación de actividad © Estabilidad y almacenamiento.

67 Radiofármacos del 99mTc © Inspección visual. © pH. © Pureza radioquímica. © Determinación de actividad. © Estabilidad y almacenamiento. © Tamaño y Nº de partículas. © Conteo de células.

68 DeseablePosible Control de Calidad en Radiofarmacia

69 © Recurrir a proveedores confiables: Generadores. Generadores. Radiofármacos. Radiofármacos. © Seguir las recomendaciones para la reconstitución de reactivos. reconstitución de reactivos. © Respetar los protocolos técnicos, en especial: Dosis / peso. Dosis / peso. Tiempo de espera. Tiempo de espera. © Acatar fechas de vencimiento. ¿Cómo garantizar la calidad?

70 Algunas medidas que nos podrán evitar inconvenientes en el futuro: © Anotar las deficiencias encontradas en los controles de calidad o en los estudios clínicos. © Comunicar los hallazgos al proveedor (si se han descartado fallas técnicas). © Intentar identificar las eventuales fallas técnicas en la preparación del radiofármaco.

71 Importante: Importante: © El paciente debe recibir el radiofármaco correcto en la dosis correcta con una alta pureza en la dosis correcta con una alta pureza radioquímica. radioquímica. © Para reducir la posibilidad de errores, asegúrese de que el área de trabajo esté limpia y ordenada. de que el área de trabajo esté limpia y ordenada. © Trabaje con un agente radiofarmacéutico a la vez. vez. © Controle siempre la configuración del activímetro. activímetro.

72 Gracias.

73 1.- Precisión: Calcular para cada fuente radiactiva las diferencias porcentuales entre las actividades medidas individualmente (Ai) y su promedio (Â). [100 (Ai - Â)] / Â = % 2.- Exactitud: Calcular para cada fuente radiactiva la diferencia porcentual entre la actividad promedio que se midió (Â) y la actividad certificada de la fuente, corregida por su decaimiento al día de la medida (C). [100 (Â - C)] / C = % - Límites de aceptación - 1.- Precisión: +/- 5 %. 2.- Exactitud: +/- 10 %.

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76 Exactitud =[100 (Â - C)] / C 133Ba137Cs57Co A1187,62373,58 A2187,92363,57 A3187,82373,6 A4187,62383,56 A5187,52373,45 A6187,22373,51 A7187,42373,55 A8187,52373,54 A9187,52373,53 A10187,32383,51 Â187,5237,13,54

77 Isótopo Act. medida Act. calculada Exactitud % 133Ba187,5188,140,32 137Cs237,1240,001,21 57Co3,542,3252,38 A = A° x e (ln2 / T1/2 x t)