Tema : ACLARAMIENTO Y TIEMPO DE VIDA MEDIA. El aclaramiento o clearance indica la capacidad del organismo o de un órgano en particular, para eliminar.

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1 Tema : ACLARAMIENTO Y TIEMPO DE VIDA MEDIA

2 El aclaramiento o clearance indica la capacidad del organismo o de un órgano en particular, para eliminar un fármaco de la circulación sanguínea. Expresa el volumen de plasma, que ese órgano o el organismo aclara por unidad de tiempo; el clearence no es un indicador de la cantidad de fármaco que está siendo eliminado por unidad de tiempo, sino del volumen aparente de fluido de referencia que está siendo aclarado por unidad de tiempo. Alumno: Carlos Andia Serrano

3 El aclaramiento o depuración es el concepto más importante a considerar cuando se diseña un régimen racional para la administración de medicamentos a largo plazo. Asumiendo una biodisponibilidad completa, la concentración del fármaco en el cuerpo en el estado estable, se logrará cuando la velocidad de eliminación del fármaco se iguale a la velocidad de su administración. Por tanto, Tasa de dosificación = CL · Css Donde CL es el aclaramiento (clearance) del fármaco de la circulación sistémica, y Css es la concentración en estado estable o en equilibrio del fármaco. Alumno: Carlos Andia Serrano

4 El aclaramiento sistémico o total de un fármaco es el resultante de sumar el aporte de varios órganos a la eliminación del fármaco, siendo los mas importantes el hígado ( responsable de la excreción de bilis y principal responsable de la metabolización) y el riñón (responsable de la eliminación de la orina). El aclaramiento de un órgano refleja la habilidad de ese órgano de remover el fármaco de la sangre. Alumno: Carlos Andia Serrano

5 Cinética de primer orden (exponencial), La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco y el CL permanece constante; o una fracción cons­tante del fármaco presente en el organismo es eliminada en la unidad de tiempo. Sin embargo, unos pocos fármacos saturan los mecanismos de eliminación y son maneja­ dos por:Cinética de orden cero Cinética de orden cero (lineal), La veloci­dad de eliminación permanece constante independientemente de la concentración del fármaco y el Aclaramiento (CL) disminuye con el aumento de la concentración; o una cantidad constan­te del fármaco es eliminada en la unidad de tiempo; p. ej., alcohol etílico. Alumno: Carlos Andia Serrano

6 La eliminación de algunos fármacos se acer­ca a la saturación en el rango terapéutico y la cinética cambia de primer orden a orden cero con dosis más altas. En consecuencia, la con­centración plasmática aumenta desproporcio­nadamente con el aumento de la dosis; p. ej., fenitoína, tolbutamida, teofilina, warfarina. Alumno: Carlos Andia Serrano

7 Cualquier alteración significativa en la función renal o hepática puede generar una disminución del aclaramiento para aquellos medicamentos con un alto aclaramiento renal o hepático. El aclaramiento sistémico puede determinarse en estado estable usando la siguiente ecuación: Tasa de dosificación = CL · Css Para una dosis única de un fármaco con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, el aclaramiento sistémico se puede determinar a partir del equilibrio de masas y la integración de la siguiente ecuación a lo largo del tiempo: CL = Tasa de eliminación/C Alumno: Carlos Andia Serrano

8 Peso molecular. Unión a proteínas. Volumen de distribución. Flujo sanguíneo hepático. Fijación a proteínas plasmáticas. Actividad enzimática de los hepatocitos. Propiedades fisicoquímicas del fármaco que inciden en su potencial excreción biliar. Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Alumno: Carlos Andia Serrano

9 ACLARAMIENTO HEPÁTICO Es el volumen de plasma que el hígado puede depurar de una sustancia determinada por unidad de tiempo. Capacidad del hígado para limpiar la sangre o plasma de un determinado fármaco o medicamento. Este proceso puede ser realizado por el hígado mediante 2 mecanismos: Expulsando la sustancia al tubo digestivo a través de la bilis. Metabolizándola mediante reacciones químicas, por ejemplo oxidación o hidrolisis. ALUMNA : LEISY GARCIA

10 Reacciones metabólicas presentes en el aclaramiento hepático: Las reacciones en fase I Oxidación Reducción Hidrolisis Las reacciones en fase II Carece de actividad farmacológica ALUMNA : LEISY GARCIA

11 La aclaramiento hepático puede estimarse según la siguiente ecuación: Dependiendo del valor que toma el E h, los fármacos se clasifican habitualmente en tres grandes grupos: Grupo 1: fármacos con baja extracción hepática (E h < 0,3). En este grupo se incluyen fármacos tales como ácido valproico, diazepán, fenitoína, fenobarbital, teofilina y warfari na Grupo 2: fármacos con extracción hepática intermedia (E h 0,3-0,7). Incluye fármacos como aspirina, nortriptilina y quinidina. Grupo 3: fármacos con alta tasa de extracción hepática (E h > 0,7). Incluye fármacos como lidocaína, morfina y propanolol. ALUMNA : LEISY GARCIA

12 ELIMINACIÓN HEPÁTICA La biotransformación es un proceso activo y puede saturarse. Las enzimas poseen una constancia de afinidad. Para fármacos que no son extraídos activamente la depuración depende de su fracción libre y de la depuración intrínseca. Para fármacos extraídos activamente por el hígado, la depuración hepática y el fluido sanguíneo hepático son equivalentes. La biodisponibilidad de fármacos que no se extraen por el hígado no se afecta por cambios en la fijación a proteínas, inducción-inhibición enzimática ni por flujo sanguíneo hepático. ALUMNA : LEISY GARCIA

13 EXCRECIÓN BILIAR Transporte a través del epitelio por transporte activo. Sustancias de elevación peso molecular. Sustancias con grupos polares. Sustancias no ionizables con simetría de grupos lipófilos e hidrófilos. Compuestos organometálicos ALUMNA : LEISY GARCIA

14 EXCRECION DE FARMACO ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER Se denomina excreción de fármacos a la salida de estos y sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. El riñon,el pulmón y el sistema hepatobiliar El riñon,el pulmón y el sistema hepatobiliar Las glándulas salivales, el estomago,el intestino, el colon, las glándulas sudorípara, la mama, las glándulas lacrimales, el pelo y la piel. Las glándulas salivales, el estomago,el intestino, el colon, las glándulas sudorípara, la mama, las glándulas lacrimales, el pelo y la piel. Principales Vías de Excreción Vías de menor cuantía  Compuesto de peso molecular.  Transporte activo  Eliminados a través de las heces

15 CIRCULACION RENAL ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER 1 2 3 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14

16 ACLARAMIENTO RENAL ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER VOLUMEN DE PLASMA (ML) QUE QUEDA LIBRE DE UNA SUSTANCIA POR UNIDAD DE TIEMPO(MIN) CAPACIDAD DEL RIÑON PARA DEPURAR O ELIMINAR UNA SUSTANCIA DEL PLASMA SANGUINEO SIRVE PARA CUANTIFICAR: FLUJO SANGUINEO RENAL. FLUJO SANGUINEO RENAL. FLUJO GLOMERULAR FLUJO GLOMERULAR REABSORCION Y SECRECION. REABSORCION Y SECRECION. EJEMPLO: SI EL PLASMA FILTRADO CONTIENE 1mg DE SUSTANCIA POR CADA ml, Y 1 mg DE ESA SUSTANCIA TAMBIEN SE EXCRETA EN LA ORINA POR CADA MINUTO. SI EL PLASMA FILTRADO CONTIENE 1mg DE SUSTANCIA POR CADA ml, Y 1 mg DE ESA SUSTANCIA TAMBIEN SE EXCRETA EN LA ORINA POR CADA MINUTO. 1 ml/ min de Plasma se “Aclara” de la sustancia EL ACLARAMIENTO RENAL DE UNA SUSTANCIA SE CALCULA: ACLARAMIENTO DE LA SUSTANCIA (ml /min) CONCENTRACION URINARIA DE LA SUSTANCIA(mg/ min) FLUJO o VOLUMEN DE ORINA (ml/min) CONCENTRACION PLASMATICA DE LA SUSTANCIA (mg/ml)

17 ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER Aclaramiento total Aclaramiento renal Aclaramiento FORMULAS PARA HALLAR LA CLEARANCE

18 ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER LOS FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECION RENAL DEL FARMACO Factores fisiológicas EDAD.  En el neonato la filtración glomerular alcanza el valor del adulto hacia los 3-6 meses y la secreción tubular más tarde.  En el anciano el número de glomérulos, flujo sanguíneo renal y filtración glomerular disminuyen en un 35%, lo cual puede agravarse con patologías añadidas como deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), hipotensión, nefropatías, pielonefritis,… EMBARAZO.  Durante el embarazo el flujo sanguíneo y filtración glomerular aumentan en un 50% hacia el final del primer trimestre para normalizarse en el tercero Factores Patológicos (enfermedades renales, hepáticas, cardiovasculares, respiratorias, endocrinas,…)  La insuficiencia renal disminuye la filtración glomerular y secreción tubular, lo cual puede agravarse en caso de fármacos nefrotóxicos como analgésicos, antifúngicos (anfotericina), antibióticos (polimixina, aminoglucósidos),…  La cirrosis puede acompañarse de alteraciones renales provocando retención de Na+ y H2O.  En la ICC el gasto cardíaco está disminuido así como el flujo renal.  En la enfermedad obstructiva pulmonar crónica (EPOC), la excreción de algunos fármacos está disminuida (Ejem: amikacina).  En la diabetes aumenta la excreción de algunos fármacos (penicilinas, amikacina, kanamicina,…), al igual que en hipertiroidismo (digoxina) y obesidad (aminoglucósidos, prednisolona, procainamida).

19 CONCLUSIÓN ALUMNO :LOPEZ MEDINA JAVIER  El clarence es una medida que nos permite encontrar el volumen de sangre que ah sido depurado (despojado) de una sustancia en un periodo de tiempo (1 minuto).  Se calcula en base a la concentración urinaria y el flujo urinario (juntos forman la tasa de excreción renal )en base a la concentración plasmática.  El aclaramiento sirve para estimar dos parámetros importantes de la función renal: la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal.

20 CONSTANTE DE ELIMINACION Por ejemplo, una Ke de 0,02 h-1 indica que aproximadamente el 2 % de las moléculas de un fármaco se eliminan en 1 hora, mientras que si la constante de eliminación es de 0,20 h-1 indica que se elimina aproximadamente el 20 %.  La constante de eliminación es la proporción de F eliminado por unidad de tiempo, mide la velocidad con la que el F se elimina del organismo.  Indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo.  Los fármacos que tienen un Ke baja son aquellos que se eliminan poco. Los fármacos que poseen una Ke alta son aquellos que tienen una elevada eliminación. ALUMNO: YONY ROJAS

21 La fórmula para calcular la Ke seria: Ke =CL/Vd (Vd= Volumen de distribución) Como mismo sucede con el CL, definimos una Ke para cada órgano y una Ke corporal total, o sea Ketotal= Kehepática + Kerenal + etc. El Ketotal va a depender de: o Metabolismo o Excreción renal, hepática,… ALUMNO: YONY ROJAS

22 Se administra por vía I.V. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h -1 Tiempo (horas) Cantidad de droga en el cuerpo en el cuerpo Cantidad eliminada Fracción 01000-- 18501500.15 27231270.15 36141090.15 4522920.15 5444780.15 6377640.15 ALUMNO: YONY ROJAS

23 TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION De orden uno De orden cero Cinética mixta o de Michaelis-Menten: ALUMNO: YONY ROJAS

24 DE ORDEN UNO La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco La velocidad de eliminación es mayor cuando las concentraciones del fármaco en el plasma son mayores. El desenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial ALUMNO: YONY ROJAS

25 DE ORDEN CERO El numero de moléculas que se eliminan por tiempo permanecen constantes No depende de la concentración. Si hay mucha o poca cantidad, se va eliminar la misma cantidad conforme va pasando el tiempo. ALUMNO: YONY ROJAS

26 CINETICA DE ELIMINACION MIXTA (MICHAELIS-MENTEN) Se le llama mixta porque están presente la de orden 0 y la de orden 1. Es una cinética de eliminación donde comienza estando saturada (de orden 0) y luego cuando la concentración del F disminuye hasta un nivel de concentración plasmática determinada pues comienza a comportarse como una cinética de orden 1, es decir, exponencial, que depende de la proporción de F y no de la cantidad de este ALUMNO: YONY ROJAS

27 TIEMPO DE VIDA MEDIA Es el tiempo transcurrido hasta que la concentración plasmática del fármaco se reduce a la mitad, que tan rápido disminuye la concentración plasmática de un medicamento posterior a su administración. permanece constante en la cinética de orden 1 Varia con el tiempo en la cinética de orden 0 ALUMNA: LIZETH MORENO

28 El tiempo de vida media nos indica : Información sobre cuanto tiempo permanece el fármaco en el organismo Indicación sobre la frecuencia con la que hay que administrar el fármaco Cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo Son necesarias entre 5 semividas para eliminar entre 97 % del fármaco administrado en una dosis única son necesarias entre 5 semividas para alcanzar el estado estacionario en administraciones repetidas ALUMNA: LIZETH MORENO

29 IMPORTANCIA Determinar el tiempo del medicamento en estado estacionario durante dosificación continua del medicamento y el intervalo de dosificación VIDA MEDIAELIMINADO 3 VIDAS MEDIAS90 % 5 VIDAS MEDIAS95 % 7 VIDAS MEDIAS99 % ALUMNA: LIZETH MORENO

30 El tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminación total del fármaco una vez suspendida la administración N° de vidas mediasFracción de fármaco existente Porcentaje del fármaco eliminado 11/250 % 21/475 % 31/887,5 % 41/1693,8 % 51/3296,9 % 61/6498,4 % ALUMNA: LIZETH MORENO

31 VIDA MEDIA DE ALGUNOS FÁRMACOS FármacoT 1/2 Paracetamol1 – 4 horas Acido acetil salicílico4 horas Doxiciclina12 – 22 horas Penicilina G30 mints Clorfenamina12 – 24 horas Glibenclamida4 – 12 horas digoxina1 – 2 días Insulina- 1 hora Eritromicina1-4 horas ALUMNA: LIZETH MORENO

32 VIDA MEDIA El tiempo de vida media (t1/2) es el tiempo que lleva reducir la concentración plasmática del fármaco al 50%. La cantidad de medicamento removida por unidad de tiempo varía proporcionalmente con dicha concentración. El tiempo requerido para que la concentración del medicamento alcance el estado de equilibrio se determina por su vida media. ALUMNA : Jaharia Espinoza

33 VIDA MEDIA Se expresa en unidades/tiempo mediante una fórmula: t 1/2= 0.639*Vd/Cl En ésta fórmula se observa como el t 1/2 está relacionado directamente con el Vd (volumen de distribución) e indirectamente con el Cl (aclaramiento), por lo tanto las modificaciones fisiopatológicas de ambos parámetros afectaran también al t1/2. A medida que aumenta el Cl, se produce una disminución, y en cambio un incremento en el Vd origina una prolongación. ALUMNA : Jaharia Espinoza

34 VIDA MEDIA Ejemplo El alfentanil el t1/2 es de 1.5h y para el fentanil es de 4h lo cual se explica por el Vd pequeño del primero. Es útil para calcular: cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo cuanto tiempo tarda en alcanzar el equilibrio estacionario frecuencia administración ALUMNA : Jaharia Espinoza

35 RAMIREZ FLORES IRVIS ARTURO AUC DE FARMACOCINETICA El AUC depende no sólo de los procesos de absorción, sino también de eliminación. Ahora bien, cuando la eliminación se mantiene constante, las variaciones de AUC reflejan las diferencias en la cantidad absorbida. Cuando la comparación de las áreas se realiza en los mismos pacientes y la dosis por vía extravascular es igual a la intravenosa, la fórmula se simplifica como sigue: ƒ= AUC ev / AUC iv El área bajo la curva se utiliza también para calcular la eliminación de primer orden. CL = Dosis/AUC

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