Nuevos tratamientos en Melanoma Metastásico

Presentación del tema: "Nuevos tratamientos en Melanoma Metastásico"— Transcripción de la presentación:

1 Nuevos tratamientos en Melanoma Metastásico
Alfonso Berrocal Jaime Hospital General Universitario de Valencia

2 Disclosure Information
Employment: Ninguno Consultant or Advisory Role: BMS, MSD, Roche, Novartis, Pierre Fabre. Merck-Pfizer, Sanofi Stock Ownership: Ninguno Research Funding: Speaking: BMS, MSD, Roche, Novartis, Pierre Fabre, Merck- Pfizer, Sanofi Grant support: Ninguno Other: Preceptrohip: Novartis, Merck-Pfizer

3 Inmunoterapia con Checkpoints

4 KEYNOTE 006: SLP a cuatro años

5 Frecuencia de resistencia anti PD-1

6 Combinaciones de inmunoterapias
IDO1 Mellman I, et al. Nature 2011

7 Otras posibles combinaciones
CD8 T cell Adhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS) Peptide pools Vascular normalisation T-cell initiation Cytokine release CD8 T cells T-cell function MDSC Tregs Activation of apoptosis Blockage of cell cycle TAA Upregulates MHCI Adhesion molecules/ death receptors APM CD8 T-cells (homeostatic peripheral expansion) M2 macrophages TAA cross-presentation Effector immune infiltrate Release of tumor antigens (cascade) Translocation of calreticulin Radiation Chemotherapy Targeted therapies DC Upregulation of MHCI Uploading of APM 1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.

8 Pembrolizumab ± Epacadostat Keynote 252

9 Ipilimumab + Nivolumab Checkmate 67
NIVO + IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) Median OS, mo (95% CI) NR (38.2, NR) 37.6 (29.1, NR) 19.9 (16.9, 24.6) HR (95% CI) vs IPIa 0.55 (0.45, 0.69) 0.65 (0.53, 0.80) -- HR (95% CI) vs NIVO 0.85 (0.68, 1.07) 100 PFS of entage rc Pe 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Overall Survival (%) aP < 64% 58% 59% 52% 45% 34% NIVO+IPI NIVO IPI 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Months 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 316 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 315 285 253 227 203 148 135 128 117 107 100 68 20 2 Patients at risk: NIVO+IPI NIVO IPI 1. Wolchok JD et al. N Engl J Med. In press.

10 Factores asociados a resistencia primaria
LDH elevada Elevada masa tumoral Ausencia expresión de PD-L1 Ausencia de infiltración linfoide Ausencia de linfocitos PD-1 Ausencia de macrófagos PD-L1 Baja carga mutacional y de neoantigenos Presencia de firma génica IPRES Ausencia de firma génica de interferón

11 El futuro: La personalización del tratamiento

12 Terapias dirigidas

13 SLP BRF113220 LDH Normal y < 3 localizaciones
Aproximadamente 40% pacientes

14 Mecanismos de resistencia

15 Combinaciones con inmunoterapia
Trilogy Combi-I

16 Inhibidores de B-RAF de segunda generación
“Paradox Breakers”: PLX 7294 y PLX 8394 Pueden mejorar seguridad y retrasar resistencia

17 Terapias dirigidas en desarrollo

18 Terapia celular adoptiva y similares

19 Transferencia de células sensibilizadas
Explorado desde 1988 Asociado a regresión tumoral Grandes dificultades técnicas Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:

20 Iovance LN-144: Lifileucel
A. Sarnaik et al. ASCO Abs 422a

21 Selección de linfocitos por antígenos tumorales

22 Limitaciones de las proteínas de membrana
Las proteínas de membrana como antígeno tienen limitaciones ya que representan un 10% de los antígenos tumorales Los receptores de células T se dirigen a antígenos intra y extracelulares

23 IMCgp100: Tebentafusp

24 SG Melanoma Uveal con IMCgp100

25 Enadenotucirev: Adenovirus quimérico
Fase I tres estudios completos. Fase II cáncer ovario resistente CDDP

26 NG-348: BMS

27 Conclusiones La resistencia primaria en inmunoterapia y la adquirida en las terapias dirigidas son el objetivo futuro del tratamiento Las combinaciones deben dirigirse a grupos específicos personalizando el tratamiento La terapia celular va a ser la próxima opción terapéutica en melanoma metastático