Estudio de fase-II, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo.

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1 Estudio de fase-II, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo.
Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de aromatasa. Estudio de fase-II, randomizado, doble-ciego, controlado con placebo. Pedro Sánchez Rovira1, Angelica Lindén Hirschberg2, Miguel Gil Gil3, Silvia Antolín Novoa4, Laura García Estévez5, Begoña Bermejo de las Heras6, Isabel Sánchez Vigil de la Villa7, Javier Suárez Almarza7, María Palma Santisteban7, Concepción Nieto Magro7 Complejo Hospitalario de Jaén. Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, Madrid. 2. Karolinska University Hospital, Estocolmo, Suecia. Institut Català D’ Oncologia (I.C.O.), Barcelona. Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, Madrid. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, Madrid. MD Anderson Cancer Center, Madrid. Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, Madrid. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Centro de Investigación Biomédica en Red de Oncología, CIBERONC-ISCIII. Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, Madrid. ITF Research Pharma S.L.U, Madrid.

2 Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Introducción La atrofia vaginal es prevalente entre las mujeres con cáncer de mama que reciben inhibidores de aromatasa (IA), aparece como consecuencia de la supresión de la producción endógena de estrógenos que producen estos fármacos. Los síntomas de atrofia vaginal aparecen hasta en un 60% de las mujeres con cáncer de mama. Los más frecuentes son la sequedad vaginal (18-70%) y dispareunia (17-40%)1,2. Estos síntomas son en su mayoría severos e impactan significativamente en la calidad de vida1. El tratamiento de estos síntomas consiste inicialmente en hidratantes vaginales, ya que los estrógenos están contraindicados y su uso es controvertido en pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, el uso de hidratantes suele ser insuficiente debido a su efecto transitorio y la severidad de los síntomas. Las sociedades científicas recomiendan el uso de estrógenos vaginales en dosis bajas para el tratamiento local de la atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas3,4.Considerando que producen una mínima absorción de estrógenos, algunos expertos consideran que su uso es seguro en pacientes con cáncer de mama. La terapia estrogénica puede ser considerada como opción de tratamiento, con un seguimiento apropiado por parte del oncólogo, para mujeres con cáncer de mama y síntomas severos o refractarios en las que el resto de terapias han fallado3,5,6. En estos casos el estriol es el estrógeno de elección frente al estradiol7. 1. Cella et al. ATAC Trialist Group. Quality of life of postmenopausal women in the ATAC trial after completion of 5 years adjuvant treatment for early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006;100: Jones et al. Comparison of postmenopausal symptoms during the first year of adjuvant therapy with either exemestane or tamoxifen in early breast cancer: report of a Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter trial substudy. J Clin Oncol 2007;25: position statement of The North American Menopause Society. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: Menopause 2013;20: International Menopause Society Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climateric 2013;16:203– ACOG Bulletin. Management of Menopausal Symptoms. Obstetrics & Gynecol 2014;123: The 2017 Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017;24: Hickey M, Saunders C, Partridge A, Santoro N, Joffe H, Stearns V. Practical clinical guidelines for assessing and managing menopausal symptoms after breast cancer. Ann Oncol 2008;19: 1669–80.

3 Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Objetivo principal Evaluar las concentraciones de FSH tras el tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% en mujeres posmenopáusicas que presentan cáncer de mama en estadio precoz con receptores hormonales positivos (con independencia del estado de HER2), en tratamiento adyuvante con IA y con síntomas de atrofia vaginal. Objetivos secundarios Evaluar las concentraciones de estriol, estradiol, estrona, FSH y LH tras el tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005%. Evaluar la eficacia del gel vaginal de estriol al 0,005% en el tratamiento de los síntomas y signos de atrofia vaginal. Medir el impacto del tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% sobre la función sexual. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del gel vaginal de estriol al 0,005%. Diseño del estudio Estudio multicéntrico, prospectivo, doble-ciego, controlado con placebo. N= 61 mujeres con cáncer de mama en estadio precoz en tratamiento con IA (anastrozol o letrozol durante al menos 6 meses), que presentan sequedad vaginal moderada o severa. Aleatorización 4:1. Brazos de tratamiento: Gel vaginal de estriol al 0,005% (n=50). Dosis de 1 g (50 mcg de estriol). Placebo (n=11). Dosis de 1 g. Duración 12 semanas: aplicación diaria durante 3 semanas y dos veces/semana durante 9 semanas.

4 Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Evaluación de los niveles de FSH y LH Al final del tratamiento, la variación de los niveles de FSH frente al nivel basal no fue diferente de la variación natural de los niveles de FSH antes del tratamiento (variabilidad fisiológica). No se encontraron diferencias en los niveles de LH entre la variabilidad fisiológica y el período de tratamiento (visita basal-semana 1, basal-semana 3, basal-semana 8 y basal-semana 12) tanto en el grupo activo como en el placebo. La variación de FSH en la visita semana 1 y semana 3 fue superior a la variabilidad fisiológica, lo que puede ser explicado debido a la mínima absorción de estriol que ocurre inicialmente. Los niveles de FSH y LH se mantuvieron dentro del rango de valores postmenopáusicos durante todo el tratamiento.

5 Niveles sistémicos de estriol, estrona y estradiol
Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Niveles sistémicos de estriol, estrona y estradiol Niveles de Estriol por semanas Niveles de Estradiol por semanas Niveles de Estrona por semanas El tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% produce una mínima absorción de estriol, más alta inicialmente (semana 1) que decrece posteriormente. Los valores de estriol se mantuvieron siempre dentro del rango de valores postmenopáusicos (< 5 pg/mL). Estradiol y estrona no se vieron afectados por el tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% y permanecieron por debajo del LDD durante el tratamiento. Estriol LDD: <1.00 Estradiol LDD: <3.00 Estrona LDD: <5.00 Niveles por debajo de LDD se establecen en 0.5 para estriol, 1,5 para estradiol, y 2,5 para la estrona

6 Valor de maduración pH vaginal
Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Valor de maduración y pH Valor de maduración pH vaginal < B-Semana 3 B-Semana 12 Activo Placebo Valor p Cambio en el Valor de maduración (-)54,3 (21,9) (-)9,2 (22,4) <0,0001 (-)31,8 (23,8) (-)10,9 (18,5) <0,01 Cambio en el pH vaginal 1,8 (1,3) 0,3 (1,3) <0,001 1,6 (1,4) 0,5 (1,4) 0,057 El valor de maduración y el pH vaginal mejoraron en las mujeres que recibieron el gel vaginal de estriol al 0,005% después de 3 y 12 semanas de tratamiento.

7 Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Sequedad vaginal Sequedad vaginal 1/3 de las mujeres tenían sequedad vaginal moderada y 2/3 sequedad vaginal severa. Las mujeres en tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% mejoraron la sequedad vaginal después de 3 semanas de tratamiento. Esta mejoría se mantuvo durante todo el tratamiento. Al final del tratamiento se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (p<0,01).

8 Eficacia y seguridad del gel vaginal de estriol al 0,005% para tratar síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama que reciben inhibidores de la aromatasa Conclusiones Estos resultados ofrecen confianza sobre el uso seguro del gel vaginal de estriol al 0,005% en mujeres con cáncer de mama que padecen sequedad vaginal moderada o severa como consecuencia del tratamiento adyuvante. El gel vaginal de estriol al 0,005% tuvo un impacto mínimo en los niveles plasmáticos de estrógenos, FSH y LH en estas pacientes. Mientras que inicialmente se produjo una absorción mínima de estriol, el estradiol y la estrona no se vieron afectados por el tratamiento con el gel vaginal de estriol al 0,005% y se mantuvieron por debajo del límite de detección durante todo el tratamiento. La FSH y LH oscilaron mínimamente. Los niveles se mantuvieron dentro del rango de valores postmenopáusicos durante todo el tratamiento. El gel vaginal de estriol al 0,005% mejoró de manera clara los síntomas y signos producidos por la disminución de estrógenos que ocurre en estas pacientes, incluyendo sequedad vaginal, pH vaginal y valor de maduración vaginal. Se observa un efecto temprano que se mantiene hasta el final del tratamiento. Este estudio se ha llevado a cabo por el Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama en los siguientes centros de investigación: Complejo Hospitalario de Jaén, Institut Català d’Oncologia (ICO), Complejo Hospitalario Universitario en A Coruña, HM Universitario Sanchinarro, Hospital Clínico de Valencia en España y el Karolinska University Hospital en Suecia. Nuestro agradecimiento a las pacientes, a los ginecólogos Jesús Presa Lorite, Miriam Campos Delgado, Carmen Conde Iglesias, Joaquín Mosquera Martínez, María Fernández Chereguini, Mercedes Herrero, Irene Zolfaroli, Cristina Hernando, Fernando Ruiz y Sebastian Gidlöf, a los equipos investigadores y al personal de GEICAM.