INMUNOLOGIA DR. CARLOS R. DIAZ CAÑAS.

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1 INMUNOLOGIA DR. CARLOS R. DIAZ CAÑAS

2 OBJETIVOS GENERALES 1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : - Comprender la importancia del sistema inmunologico para la defenza del organizmo. -Aprender los diferentes tipos celulares que consstituyen dicho sistema -Entender los diferentes tipos de enfermedades Autoinmunes y por deficiencia inmunologica

3 OBJETIVOS ESPECIFICOS
QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : 1- APRENDER LOS DIFERENTES TIPOS CELULARES QUE INTERVIENEN EN EL MECANIZMO INMUNOLOGICO 2-ENTENDER LOS DIFERENTES TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 3-COMPRENDER LAS ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA.

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5 LINFOCITO T 60-70% de los linfocitos periféricos.
Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de receptor específico (TCR).

6 ELEMENTOS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA INMUNOLOGICA
1- CELULAS INMUNOCOMPETENTES 2- ANTIGENOS 3- INMUNOGLOBULINAS ( IG ) 4- LINFOCINAS Y MONOCINAS 5- SISTEMA HLA

7 CELULAS INMUNOCOMPETENTES
- LINFOCITOS T - LINFOCITOS B -LINFOCITOS T COOPERADORES -LINFOCITOS T SUPRESORES -CELULAS ACCESORIAS : -MACROFAGOS -CELULAS DENDRITICAS DE GANGLIOS LINFATICOS -CELULAS DE LANGERHANS DE LA PIEL

8 LINFOCITOS SE ORIGINEN Y MADURAN EN LA MEDULA OSEA (EN LA AVES EN LA BOLSA DE FABRICIO ) RAZON POR LO QUE SE LES DENOMINA B. SINTETIZAN INMUNOGLOBULINAS. LINFOCITOS T ADQUIEREN LA CAPACIDAD FUNCIONAL EN EL TIMO.

9 MACROFAGOS FUNCIONES PRODUCTORAS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Y FIBROGENICAS LISAN CELULAS TUMORALES, SECRETAN METABOLITOS TOXICOS Y ENZIMAS PROTEOLITICAS CELULAS EFECTORAS EN ALGUNA FORMA DE INMUNIDAD CELULAR (HIPERSENSIBILIDAD TARDIA ).

10 CELULAS DENDRITICAS Y DE LANGERHANS
CELULAS PRESENTADORAS DE Ag POSEEN PROYECCIONES DENDRITICAS LOCALIZACION : -TEJIDO LINFOIDE -CORAZON -PULMON -PIEL

11 CELULAS CITOLITICAS NATURALES (NK)
10 A 15 % SE LOCALIZAN EN SANGRE PERIFERICA. CELULAS NO T Y NO B FUNCIONES : -LISAN CELULAS TUMORALES -LISAN CELULAS INFECTADAS CON VIRUS SIN PREVIA SENSIBILIZ. -INMUNOREGULACION

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13 ANTIGENO ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE. SON DE NATURALEZA PROTEICA LINFOCITO T 60-70% de los linfocitos periféricos. Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de receptor específico (TCR).

14 HAPTENO SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.

15 CLASIFICACION DE AG DE ACUERDO A SU PROCEDENCIA
1- XENOANTIGENOS : SON LOS AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS DIFERENTES ESPECIES 2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS INDIVIDUOS. 3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UN INDIVIDUO.

16 INMUNOGLOBULINAS SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS LINFOCITOS B. IgG IgA IgM IgD IgE

17 ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS
1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE): RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES EFECTORAS. Activacion del complemento y fijaciòn a celulas. 2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding ) Fijador de antigeno.

18 Inmunoglobulinas

19 Síntesis de Inmunoglobulinas

20 Clases de Inmunoglobulinas: Función
IgA Ig predominante en secreciones seromucosas (saliva, secreciones traqueo-bronquiales). Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas). IgG Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria). Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos hongos. Cruzan placenta (inmunidad pasiva trans-placentaria, 3-6 meses post-parto). Activa complemento por vía clásica.

21 Clases de Inmunoglobulinas: Función
IgM Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz. Pentámero en asociación con cadena "J“. Activa complemento por vía clasica. IgE Se encuentra en basofilos y mastocitos. Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad inmediata (anafilaxis). IgD Abundante en células B circulantes. Puede participar en proliferación linfocitaria inducida por antigenos.

22 CÉLULAS CITOLITICAS NATURALES (NK)
10 a 15% de linfocitos periféricos no presentan complejos receptores ni inmunoglobulinas de superficie. Células no T y no B (células nulas). Capacidad de lisar células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales sin sensibilización previa.

23 CÉLULA CITOLITICA NATURAL (NK)

24 CELULAS CITOLITICA NATURALES (NK)

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27 CELULAS DENDRITICAS Y DE LANGERHANS
Prolongaciones citoplasmáticas dendríticas y gran cantidad de moléculas tipo II (MHC). Debido a moléculas tipo II son excelentes presentadores de antígenos. Principal presentador de antígenos. Poca o ninguna capacidad fagocítica.

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29 Presentación de Antígenos

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31 GRANULOCITOS Granulocitos Neutrófilos Granulocitos Eosinófilos
Basófilos

32 CITOQUINAS Moléculas que inducen y regulan la respuesta inmunitaria mediante el establecimiento de interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales. Linfoquinas, monoquinas y otros péptidos.

33 CITOQUINAS: Categorías.
Citoquinas que median la inmunidad natural (IL-1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8). Citoquinas que regulan el crecimiento, activación y diferenciación de los linfocitos (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta). Citoquinas que activan a las células inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNF-beta e IL-8). Citoquinas que estimulan la hematopoyesis (CSF).

34 PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS
Son producidas por distintos tipos de células. Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos celulares. Acción autocrina, paracrina y endocrina. Actúan mediante unión a receptores específicos que presenta una gran afinidad por la citoquina.

35 COMPLEMENTO CONSTITUIDO POR UN CONJUNTO DE PROTEINAS PRESENTES EN EL PLASMA Y SOBRE LAS SUPERFICIES CELULARES. FUNCION PRINCIPAL ES LA DEFENSA CONTRA LOS MICROBIOS. ESTA FORMADO POR MAS DE 30 PROTEINAS

36 COMPLEMENTO-ACTIVIDADES FISIOLOGICAS
DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES POR BACTERIAS PIOGENAS MEDIANTE LA OPSONIZACION Y QUIMIOTAXIS CONEXIÓN ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA ELIMINACION DE PRODUCTOS INMUNITARIOS

37 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)
TAMBIEN DENOMINADOS ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA) INDUCEN Y REGULAN LA RESPUESTA INMUNITARIA LOS GENES QUE CODIFICAN LAS Ag DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL RECHAZO DE TRASPLANTES SE LOCALIZAN EN UN SEGMENTO DEL CROMOSOMA 6.

38 TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
1- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 2- ENFERMEDADES AUTOINMUNES 3- SINDROMES DE DEFICIENCIA INMUNITARIA.

39 HIPERSENSIBILIDAD REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA Y ESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO.

40 HIPERSENSIBILIDAD GELL Y COOMS definieron 4 tipos de hipersensibilidad
HIPERSENSIBILIDAD : I-II-II-IV EL TIPO IV COMPRENDE LA DE TIPO TARDIA O DE TIPO CELULAR

41 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Clasificación Gell y Coombs Tipo Reacción Mecanismo I Hipersensibilidad IgE Inmediata II Citotóxica IgG IgM Inmediata III Complejos IgG Ag-Ac IGM IV Hipersensibilidad Linfocitos retardada sensibilizados

42 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I Inducida por antígenos específicos llamados alergenos, provocadas por la exposición repetida al mismo antigeno, por contacto, inhalación o ingestión. La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual genera la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos, produciendose una reacción inmediata, local o sistémica (anafilaxis).

43 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
ESTA REAACCION OCURRE SEGUNDOS A MINUTOS DESPUES DEL CONTACTO CON EL AG. PREVIA SENSIBILIZACION ES MEDIADA POR IgE (REAGINAS) HAY FIJACION DE IgE A RECEPTORES DE Fc DE MASTOCITOS Y BASOFILOS EL Ag DEBE SER SOLUBLE

44 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I Características: Pocos minutos entre la exposición del antígeno y la aparición de sintomatología clínica. Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno. Antígenos: Polen Acaros Escama cutáneas de animales

45 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Mastocito Alergeno Linfocito B Célula Plasmática IgE FcRI Segunda Exposición Alergeno Degranulación Sensibilización : unión de la IgE a los receptores Fc ( FcRI) de la IgE de los Mastocitos. Activación: por la unión del antígeno a las IgE de membrana del mastocito Entrecruzamiento de los receptores: degranulación del Mastocito

46 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Ejemplos clínicos: Rinitis alérgica Asma alérgica Dermatitis atópica Alergia a alimentos Alergia medicamentosa

47 FORMA LOCALIZADA RINITIS ALERGICA (FIEBRE DEL HENO) ASMA ALERGICA
DERMATITIS ATOPICA

48 FORMA GENERALIZADA ANAFILAXIA URTICARIA

49 HIPERSENSIBILIDAD I - FASES
PRIMERA FASE (SENSIBILIZACION) en un primer contacto Hay fijaciòn de IgE a receptores de alta afinidad en la membrana del mastocito y basofilo FASE 2 (EFECTORA) 2º. Contacto, el Ag se acopla con el receptor de mastocitos y basofilos (Acoplamiento Receptor-Ag.) FASE 3 (DEGRANULACION) IgE ocupa receptores del mastocito,produciendo liberaciòn y activacion de mediadores.

50 EFECTOS DE LOS MEDIADORES
A- CONTRACCION DEL MUSCULO LISO VASODILATACION AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR SECRECION DE MOCO

51 MEDIADORES POSEEN 3 FUNCIONES
1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) : Atraen a neutrofilos, eosinofilos y basofilos. 2-ACTIVADORES INFLAMATORIOS Histamina: aumento de la permeabilidad vascular, vasodilataciòn PAF (Activador de plaquetas ): Formaciòn de microtrombos 3- ESPASMOGENOS Histamina, prostaglandinas, leucotrienos.

52 Alergeno HIPERSENSIBILIDAD TIPO I IgE ALERGENO Sangre Piel Shock
Anafiláctico Sangre Urticaria Dermatitis Atópica Angioedema Piel Mediadores Químicos Rinitis Asma Sistema Respiratorio Naúseas Vómitos Diarreas Sistema GastroIntestinal

53 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Mediadores Preformados Liberados por el Mastocito Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular Triptasa Proteólisis Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema ECF-A (tetrapeptidos) Quimiotaxis de Eosinófilos y neutrófilos

54 Hipersensibilidad Tipo I
Fase Temprana de Activación FARMACO ACCION EFECTO Vasodilatación, Prurito Permeabilidad vascular Quimiotaxis de Leucocitos Antihistamínicos Bloqueo de receptores H2 Metil-xantinas Teofilinas Bloqueo fosfodiesterasa Degranulación Liberación Histamina AMPc Estimulador Receptor  Adrenérgico Estimulación Adenilciclasa Degranulación Liberación Histamina AMPc Epinefrina Isoproterenol Salbutamol

55 Hipersensibilidad Tipo I Inhibición de la síntesis
F ase Tardía de Activación FARMACO MECANISMO EFECTO Disminución progresión Fase Crónica Corticosteroides Inhibición degranulación Eosinófilo ? Cromoglicato Disodium Degranulación Liberación Histamina Inhibición de la síntesis o de la unión a los Receptores de los leukotrienos Permeabilidad vascular Contracción músculo liso Secreción de moco Modificadores de los Leucotrienos

56 ANAFILAXIA SISTEMICA Puede se desencadenada por: Antisueros Hormonas
farmacos

57 MANIFESTACIONES CLINICAS
Prurito Ronchas Eritema cutaneo Espasmo bronquial Vomitos Colicos abdominales Diarrea.

58 HALLAZGOS PATOLOGICOS
EDEMA Y HEMORRAGIA PULMONAR ENFISEMA DILATACION DE CAVIDADES DERECHAS DEL CORAZON. ANAFILAXIA

59 TIPO I El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) a los linfocitos Th2. Las citoquinas producidas por los Th2 estimulan la síntesis de IgE por las células B (IL-4 e IL-13) y el reclutamiento de eosinófilos. La IgE se fija a receptores de alta afinidad en los mastocitos. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento de moléculas IgE en la membrana del mastocito y la liberación de los mediadores químicos primarios y secundarios que ocasionan contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación, edema, hipersecreción glandular, etc.

60 TIPO I MEDIADORES QUÍMICOS Primarios o preformados:
Contenidos en gránulos, se liberan en forma inmediata a la reacción: Histamina, Heparina, Proteasas, Factores quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos Secundarios o sintetizados de novo: Producidos a partir de los fosfolípidos de la membrana celular. Derivan del ácido araquidónico por acción de enzimas: de la ciclooxigensa (Prostaglandinas) y de la lipooxigenasa (Leucotrienos) Derivados del núcleo: Comprenden diversas citoquinas (IL-4, IL6, IL-8)

61 HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Mediada por IgM-IgG (Citotoxica) Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al contacto Esta dirigida contra los Ag presentes en la superficie de las celulas y otros componentes tisulares.

62 TIPO II VARIANTES Reacciones citotóxicas dependientes de la activación del complemento Citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos (ADCC) Reacciones estimulatorias y disfunción celular mediada por anticuerpos

63 TIPO II CITOTOXICIDAD MEDIADA POR COMPLEMENTO
Los anticuerpos de la clase IgG e IgM activan el complemento por la vía clásica. C8 y C9 constituyen el complejo de ataque de membrana que genera poros en la superficie de la célula blanco y lisis osmótica por pérdida de fluidos intracelulares.

64 REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II
Anticuerpos IgM o IgG Dirigido contra Antígenos Celulares o Tisulares Células Tejido Normal Destruído Ac IgM Activación complemento Hemólisis Intravascular IgG Destrucción por células fagocíticas Fagocitosis

65 Reacción Hipersensibilidad II
Mecanismo de Daño Lisis de Células Activación de Células Fagocíticas Producción de Radicales Libres Destrucción del Tejido Reacciones frente a Antígenos Celulares Reacciones Hemolíticas Anemia Hemolítica Autoinmune Eritroblastosis Fetal Reacciones Transfucionales Reacciones frente a Antígenos Tisulares Miastenia Gravis Pénfigo

66 Anemia Hemolítica Autoinmune
REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anemia Hemolítica Autoinmune Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana de los glóbulos rojos Hemólisis: IgM Activación Complemento Hemólisis Intravascular IgG Destrucción por células fagocíticas

67 HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
LLAMADA LESION POR COMPLEJOS INMUNES HAY ACTIVACION DEL COMPLEMENTO MEDIADA POR INMUNOGLOBULINAS IgG, IgM. LOS COMPLEJOS INMUNES SE DEPOSITAN EN LOS TEJIDOS HAY LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMICAS HAY RESPUESTA INFLAMATORIA CON ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.

68 Reacción Hipersensibilidad III
En la circulación se forman Complejos Inmunológicos (Immunocomplejos) y se depositan en los tejidos, donde pueden activar la vía clásica del Complemento. En el sitio de depósito de estos tejidos se liberan mediadores de la inflamación aguda.

69 Mecanismo de Daño por Inmunocomplejos
Anticuerpos Antígeno C3a C5a Inmuno complejos Plaquetas Basófilo C5a Neutrófilo Basófilo Liberación de Aminas Vasoactivas Liberación de Enzimas

70 Reacción de Hipersensibilidad III
Enfermedades causadas por el depósito de Inmunocomplejos en los tejidos: Anemia hemolítica inducida por medicamentos Lupus Eritematoso Sistémico Reacciones de Hipersensibilidad asociadas a Infecciones persistentes

71 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
Complemento PMN Endotelio Necrosis fibrinoide Anticuerpo Enzimas lisosomales

72 HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por celulas (LINFOCITO T) 2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse 3-Las celulas T responsables de estas reacciones son celulas especificamente sensibilizadas para un Ag determinado a travez de un contacto previo.

73 HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV-VARIANTES
A- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico de la piel B-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de la piel C- Granulomatosa (21-28 dias )

74 HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO
Origina reacciòn eccematosa en el lugar de contacto con el alergeno como niquel, cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales son haptenos; es decir moleculas demasiado pequeñas para ser Ag, necesitan conjugarse con las proteinas del organizmo.

75 HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULINA
CELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA APLICACIÓN DE LA TUBERCULINA HAY PRESENCIA DE MACROFAGOS HAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS DURANTE 24 HORAS APARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TIPO II.

76 HIPERSENSISBILIDAD GRANULOMATOSA
Se produce por la presencia de microorganizmos y otras particulas que las celulas no son capaces de destruir. EL proceso conduce a la formaciòn de granulomas de celulas epitelioides. LEPRA –TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS

77 Dermatitis por Contacto Pneumonía por hipersensibilidad
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Pneumonía por hipersensibilidad Granulomas por organismos Intracelulares: Tuberculosis, Leishmania. Tiroiditis de Hashimoto

78 TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
Las CPA (macrófagos) fagocitan bacterias, las procesan y presentan en las moléculas MHC clase II a los linfocitos Th1 estimulados por la IL-12. Los Th1 liberan IL-2 que estimula su proliferación e INF-gamma que atraen monocitos de la circulación para que se conviertan en macrófagos tisulares, células epiteliodes y células gigantes formando un granuloma.

79 Dermatitis por Contacto
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Estimulación Queratinocitos Activación Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias TNF- GM-CSF Langerhans Activación de Linfocitos T Memoria Inmunológica Segunda Exposición Liberación de Citokinas Quimiotácticos Monocitos/Macrófagos Basófilos, Eosinófilos

80 ENFERMEDADES AUTOINMUNES
TOLERANCIA INMUNOLOGICA: El individuo es incapaz de reaccionar inmunologicamente con un agente especifico(grneralmente propios). PERDIDA DE LA TOLERANCIA INMUNOLOGICA.

81 ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Definición: desarrollo de reacción inmunitaria en contra de auto-antígenos. Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un sólo órgano o tejido hasta auto-anticuerpos en conta de auto-antígenos presentes en todos los tejidos. Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria. Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antígeno dado.

82 MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA
Deleción clonal: timo eliminaría células T primordiales con receptores para auto-antígenos. Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional). Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+).

83 TOLERANCIA INMUNE

84 PATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD
Pérdida de la Tolerancia Periférica Factores Genéticos Asociados Mecanismos Microbianos Asociados

85 FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS
Agrupación familiar. Relación entre varias enfermedades autoinmunes que comparten HLA clase II. Inducción de autoinmunidad en ratas transgénicas.

86 FACTORES MICROBIANOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
Modificación de auto-antígenos. Efecto viral. Estimulación mitogénica policlonal. Pérdida de función de linfocitos T.

87 ENFERMEDADES AUTOINMUNES LOCALES
Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmune Anemia Perniciosa Síndrome de Goodpasture Diabetes Mellitus tipo I Miastenia gravis Enfermedad de Basedow-Graves Encefalomielitis autoinmune

88 TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Disminución de LyT CD4+, subtipo supresor Anticuerpos antitiroideaos (HS II) Aumento LyT CD8+ (HS IV) Activación apoptosis Fas - FasL

89 ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE
Anticuerpos “tibios” anti-eritrocitos (37ºC) Opsonización de eritrocitos con IgG -metildopa Anticuerpos “fríos” anti-eritrocitos (0-4 ºC) áreas periféricas (temp < 30 ºC) Críohemolisinas Hemoglobinuria paroxística por frío

90 ANEMIA PERNICIOSA Gastritis crónica atrófica con pérdida de células parietales anticuerpos anti-células parietales (anti-factor intrínseco) déficit FI para conjugación con Vit B12 anemia megaloblástica

91 SINDROME DE GOODPASTURE
Anticuerpos anti-membrana basal glomerular Anticuerpos anti-membrana basal alveolar Rx hipersensibilidad tipo II

92 MIASTENIA GRAVIS Auto anticuerpos anti-receptor de acetilcolina
Efector de bloqueo de receptor, sin daño celular directo Rx HS II de tipo disfunción celular

93 ENFERMEDAD DE BASEDOW -GRAVES
Anticuerpos anti-receptor TSH LATS (long acting thyroid stimulators) Efecto estimulante sin daño celular directo Rx HS II tipo disfunción celular

94 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS
Lupus Eritematoso Diseminado Esclerosis Sistémica Artritis Reumatoidea Dermatomiositis - Polimiositis Síndrome de Sjögren Síndrome de Reiter Vasculitis Sistémicas: Poliarteritis Nodosa

95 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO
Activación LyT CD4+ y células B con síntesis de numerosos auto-anticuerpos Auto-anticuerpos anti-nucleares Anti-DNA Anti-histonas Anti-proteínas no-histonas Anti-antígenos nucleolares Anti-citoplasmáticos Anti-membrana basal Rx HS tipo III (complejos inmune) Rx HS tipo II (GR, GB y plaquetas)

96 SÍNDROME DE SJÖGREN Queratoconjuntivitis sicca, xerostomía
Destrucción inmune de glándulas salivales y lacrimales Anticuerpos anti-nucleares anti-RNP (SS-A y SS-B), anti -fodrinas Activación CD4+ y células B

97 ARTRITIS REUMATOIDEA Activación CD4+
mediadores de la inflamación citoquinas Auto-antígeno: glicoproteína 39 del cartílago Producción auto-anticuerpos (Factor Reumatoideo) Complejos inmunes

98 DERMATOMIOSITIS POLIMIOSITIS
Patogenia desconocida Dermatomiositis: anticuerpos + complemento (C5-9) Polimiositis: Acción CD8+ Anticuerpos anti-nucleares (ANA) Anticuerpos anti-tRNA sintetasa

99 INMUNODEFICIENCIAS: Clasificaciones
De acuerdo al tipo o línea celular alterada. Deficiencias de células B. Deficiencias de células T. Deficiencias de células primordiales indiferenciadas. De acuerdo a la forma de origen. Primarias (genéticamente determinadas). Secundarias o adquiridas.

100 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Causa genética. Afectan inmunidad específica (humoral y celular) o mecanismos inespecíficos (mediados por complemento o células, como fagocitos y células NK). Diagnóstico entre los 6 meses y los 2 años de edad.

101 CELULAS LINFOIDES: Maduración y diferenciación
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras

102 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

103 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

104 AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON
Ausencia total de inmunoglobulinas séricas. Ligada a cromosoma X, afecta sólo a varones. Infecciones recidivantes y graves desde los 8 o 9 meses de edad. Patógenos piógenos (estafilococos, Haemophilus influenzae, etc). Conjuntivitis, faringitis, otitis, bronquitis, neumonías, infecciones cutáneas). Otras enfermedades asociadas (virales, y autoinmunitarias). Ganglios linfáticos y bazo sin centros germinales. Ausencia de células plasmáticas en ganglios, bazo, médula ósea y tejidos. Amígdalas mal desarrolladas.

105 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

106 INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN (I)
Congénita o adquirida, esporádica o familiar. Hipogammaglobulinemia todas Igs o sólo IgG. Dotación normal de células B en sangre y tejidos linfoides, pero son incapaces de diferenciarse a células plasmáticas. Déficit intrínseco de la célula B, habitualmente no asociado a alteración T. Patogenia variable (mutaciones de genes reguladores de inmunoglobulinas, células B defectuosas y ocasionalmente defecto de células T CD4+ o CD8+). Algunos pacientes con deleciones HLA C4A o alteraciones de HLA C2.

107 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

108 DEFICIT AISLADO DE IgA Muy frecuente (1 de cada 600 habitantes en USA). Niveles bajos de IgA sérica y secretora. Familiar o adquirido (asociado a toxoplasmosis, sarampión u otras infecciones virales). Infecciones respiratorias, gastrointestinales y urogenitales. Asociado a déficit selectivo subclases IgG2 e IgG4. Mayor incidencia alergias y enfermedades autoinmunitarias (LED, AR). Defecto de diferenciación de linfocitos B IgA.

109 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

110 Síndrome de DiGeorge (Hipoplasia Tímica)
Déficit selectivo de células T que deriva de la falta de desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas (timo, paratiroides, algunas células claras del tiroides y el cuerpo últimobranquial). Ausencia total de respuestas inmunitarias de tipo celular, tetania, cardiopatías congénitas y malformaciones de grandes vasos. Boca, orejas y cara puede ser anormal. Recuento bajo de células T con depleción de áreas T de ganglios y bazo. No hereditario, secundario a lesión fetal intrauterina en la octava semana.

111 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia
Célula pre-B Célula B inmadura Célula B madura Célula B activada Célula plasmática 2 3 4 Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Citotóxicas/supresoras 1 Célula pre-T Timo Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA 5 6

112 INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (I)
Defecto combinado de células B y T. Lactantes propensos a infecciones graves recidivantes (Candida albicans, Pneumocistis carinii, Pseudomonas, CMV, varicela y muchas bacterias). Forma clásica (suiza) con defecto de células linfoides primordiales es infrecuente. Defecto combinado del compartimiento T con alteración secundaria de la inmunidad humoral (más frecuente). Dos patrones de herencia Herencia autosómica recesiva. Herencia recesiva ligada a cromosoma X.

113 INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (III): Morfología
Timo pequeño, carente de células linfoides En déficit de ADA hay restos de corpúsculos de Hassall. En forma ligada a X el timo contiene lóbulos de células epiteliales indiferenciadas similares al timo fetal. Tejidos linfoides hipoplásicos con depleción de áreas T y a veces de zonas T y B.

114 INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (I)
Desnutrición. Agentes infecciosos. Infecciones virales (Sarampión). Infecciones bacterianas (Lepra lepromatosa, Sífilis). Infecciones por protozoos (Malaria). Radiaciones. Drogas citotóxicas. Corticoides.

115 SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

116 HISTORIA 1979: Presentación de 2 casos inusuales en homosexuales:
Kaposi’s sarcoma Pneumocystis carinii Pacientes inmunosuprimidos debido a ausencia total de células T. : Sobre casos diagnosticados y millones de infectados en USA 1981: Primer diagnóstico clínico de SIDA (California) 1959: Evidencias serológicas

117 Pacientes de riesgo Varones homo y bisexuales
Toxicómanos vía parenteral Hemofílicos (antes 1985) Receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos Los contactos heterosexuales de los miembros de los grupos anteriores Paciente pediátrico por transmisión vertical

118 ETIOLOGIA VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)
retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus

119 Características del retrovirus
Largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva Tropismo por los sistemas hematopoyético y nervioso Capacidad para provocar inmunodepresión Efectos citopáticos in vitro

120 Estructura viral VIH-1 Esférico.
Centro : electrodenso rodeado de una envoltura lipídica derivada de la membrana de la célula huesped. Contiene p 124 y p l8, dos cadenas de ARNgenómico y la enzima transcriptasa inversa. Envoltura : glucoproteínas virales, gp120 y gp 41

121 Estructura viral VIH-1

122 PATOGENIA Compromiso de sistema inmunitario y SNC
Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes

123 MOLECULA CD4 receptor de alta afinidad por VIH
gp120 Genoma viral (ARN) gp41 Transcriptasa reversa CD4

124 ETAPAS DE INFECCION Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4 Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?) Internalización, transcripción inversa (ADN proviral) Al dividirse la célula T se integra el virus al genoma de ella (infección latente)

125 LISIS DE CELULAS T Citólisis directa
Pérdida de precursores inmaduros de las células T CD4+ (por infección directa, falta de citocinas para la diferenciación) Fusión de células infectadas y no infectadas, con forrmación de sincitios (células gigantes) La gp 120 soluble liberada por las células infectadas pueden unirse a las células no infectadas inversión creciente CD4/CD8 en la sangre periférica

126 INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS
Células en tejidos (encéfalo y pulmón) Infección : vía de la gp 120-CD4 por fagocitosis Se localizan en vacuolas intracelulares

127 INFECCIÓN DE MONOCITOS
Escasos en sangre Alteración de la actividad microbicida Disminución de la quimiotaxis Menor secreción de IL-1 Producción inadecuada de TNF Escasa capacidad para presentar los antígenos a las células T.

128 Inmunopatogenia del SIDA
HIV CD4 Infección por VIH Fagocitosis Célula T Célula folicular dendrítica Macrófago Latencia clínical VIH en vacuolas Latente Crónico bajo nivel Latente Crónico bajo nivel Activación por citoquinas EstimulaciónAg TNF Replicación Viral Intensiva Lisis de células CD4+ Transporte a tejidos especialmente encéfalo Signos clínicos Infecciones oportunistas, neoplasias

129 EVOLUCIÓN En la actualidad se admite que el provirus integrado, sin expresión viral (infección latente), puede permanecer en las células durante meses o años. Sólo tras la activación de la célula infectada se completa el ciclo vital del virus y en el caso de las células T CD4+, ello significa la lisis celular.

130 PROPAGACIÓN DEL VIRUS Activación fisiológica : estimulación antigénica (Citomegalovirus, el VEB, el virus de la hepatitis B y el virus herpes simple).

131 CELULAS LINFOIDES B Hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes por activación policlonal de serie B. Activadores de celulas B : infección por CMV o el VEB, la propia gp 120 y los macrófagos infectados por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6. El paciente es incapaz de elaborar una respuesta defensiva (streptococcus pneumoniae y haemophilus influenzae).

132 CELULAS T CD4+ Regulan respuesta inmunitaria: producen IL-2, IL-4, IL-6, INF, factores quimio-tácticos para los macrófagos y factores de crecimiento hematopoyético. Por tanto, la pérdida de estas células influye en las demás células del sistema inmunitario.

133 INFECCIÓN S.N.C. Blanco principal de la infección por el VIH.
Macrófagos y las células de estirpe monocito-macrófago (microglia). Se producirían factores solubles que pueden ser citotóxicos para las neuronas (IL-1). Lesión directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus. VIH encefálico: subgrupo especial (cepa).

134 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
Fase aguda precoz Fase crónica media Fase final o de crisis

135 FASE AGUDA PRECOZ Respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infección por el VIH. Alto nivel de producción de virus con siembra generalizada en los tejidos linfoides. Controlada por respuesta inmunitaria antivírica. Clínicamente : enfermedad aguda autolimitada (50 a 70 %) entre 8 y 6 semanas después aparecen síntomas inespecíficos.

136 FASE CRONICA MEDIA Período de latencia clínica
Replicación lenta del VIH, sobretodo en los órganos linfoides Paciente asintomático o desarrollan adenopatías generalizadas y persistentes Replicación viral e inicio de la fase de crisis

137 FASE FINAL O DE CRISIS Bajan defensas del huésped, reactivación de la replicación del virus la aparición de una enfermedad clínica. Signos: fiebre de un mes, fatiga, pérdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas, neoplasias. CD4+ desciende (<200).

138

139 MANIFESTACIONES CLINICAS
Manifestaciones inespecíficas (salvo las lesiones cerebrales): Infecciones oportunistas generalizadas. Sarcoma de Kaposi. Tumores linfoides.

140 COMPROMISO GANGLIONAR
1° fase : hiperplasia folicular Folículos irregulares, a/v con bordes aserrados en corteza y médula. Manto atenuado. Activación policlonal de células B y de la hipergammaglobulinemia. 2° fase : involución folicular Hialinización de centros germinales. Disminuye cantidad de virus. Aparición de patógenos oportunistas.

141 TUMORES Sarcoma de Kaposi.
Linfomas no Hodgkin que afectan a los ganglios y a ciertos órganos extra-ganglionares, como el hígado, el aparato gastrointestinal o la médula ósea, son fundamentalmente neoplasias de células B de alto grado de malignidad.

142 Sarcoma de Kaposi

143 SARCOMA DE KAPOSI

144 MUCHAS MUCHAS GRACIAS