Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla

Presentación del tema: "Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla
SEGURIDAD EN EL TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOIESIS. Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla

2 London, 26 June 2008 Doc. Ref. EMEA/CHMP/333963/2008
PRESS RELEASE EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients The European Medicines Agency (EMEA) has recommended updating the product information for epoetin-containing medicines with a new warning for their use in cancer patients, ……… ……….. if associated with symptoms such as weakness and lack of energy.

3 Agencia Española de M e d i c am e n t o s y Productos Sanitarios
Tomando como base la información disponible y las conclusiones de la evaluación llevada a cabo por el CHMP, LA AEMPS CONSIDERA NECESARIO INFORMAR A LOS PROFESIONALES SANITARIOS DE LO SIGUIENTE: La administración de Epoetinas debe restringirse únicamente a las indicaciones autorizadas para cada una de ellas, en las cuales el beneficio-riesgo se mantiene favorable. El uso de epoetinas para el tratamiento de la anemia asociada a la IRC ó a la quimioterapia antineoplásica debe realizarse únicamente si es sintomática y tiene un impacto en el estado de salud del paciente. La concentración de Hb a alcanzar como objetivo debe establecerse en el intervalo de 10 a 12 grs/dl sin superar los 12 grs/dl. Niveles superiores a los necesarios para controlar la sintomatología del paciente o evitar la transfusión no aportan beneficios adicionales y van acompañados de un incremento del riesgo de morbi-mortalidad. 26 de junio de 2008

4 Agencia Española de M e d i c am e n t o s y Productos Sanitarios
• Se deben seguir estrictamente las recomendaciones establecidas en la ficha técnica de las distintas epoetinas, especialmente en lo que se refiere a la monitorización de las concentraciones de hemoglobina y el ajuste de dosis en función de sus resultados. • Debido a que el uso de epoetinas en pacientes con cáncer se ha asociado a progresión de la enfermedad y acortamiento de la supervivencia, las transfusiones sanguíneas deben ser la opción preferente para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer en pacientes en tratamiento con quimioterapia y con un buen pronóstico de la enfermedad. Deberá considerarse en primer lugar el uso de epoetinas sólo en aquellos casos en los que los beneficios, en términos de calidad de vida del paciente, superan el posible riesgo de progresión de la enfermedad. (esta información se está incorporando a las fichas técnicas de las distintas eritropoietinas disponibles) 26 de junio de 2008

5 Revisiones sistemáticas: VTE y Mortalidad
Bennett et al. JAMA, Vol 299, Nº 8, 2008

6 Summary of Overall Survival by Entry Haemoglobin (Cochrane)
Odds Ratio 95% Confidence Interval Entry hemoglobin <10 g/dL 1.01 0.89 – 1.15 Entry hemoglobin >10 - <12 g/dL 0.98 0.82 – 1.16 Entry hemoglobin >12 g/dL 1.27 1.05 – 1.54 Bohlius J, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:

7 Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events)
Risk of Thromboembolic Event (TE) by Target Haemoglobin Stopping Level (ARHQ) Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events) 95% Confidence Interval ≤ 12 Not estimable NA ≤ 13 0.70 0.29 – 1.67 ≤ 14 1.71 1.23 – 2.40 ≤ 15 1.92 1.22 – 3.02 ≤ 16 1.66 1.08 – 2.54 Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006

8 Comparison of OS Data From Study-Level Meta-analyses
All Studies Chemotherapy Studies Study n (Studies) Evts Est 95% CI Est* 95% Cl* Cochrane[1] 8167† (42) 2234† 1.08 6282 (30) 1743 1.02 AHRQ[2] 7891 (39) 2202 6704‡ (32) 1759‡ 1.03 Bennett[3] > 13,122 (51) > 2632§ 1.10 > 7670 (41) > 1940§ AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality; CI, confidence interval; CTxRTx, chemotherapy/radiotherapy; Est, estimated; Evts, events; MDS, myelodysplastic syndrome. Comparison of study-level meta-analyses show that Bennett and colleagues observed statistical significance an increase in overall survival associated with ESAs (HR: 1.10; 95% CI: ), whereas 2 studies led by Bohlius and colleagues and the Agency for Healthcare Research and Quality did not (HR: 1.08; 95% CI: and HR: 1.08; 95% CI: , respectively). Bohlius J, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD Seidenfeld JPM, et al. Comparative Effectiveness Review No.3. Agency for Healthcare Research and Quality. Publication No. 06-EHC008-EF. May 2006. Bennett CL, et al. JAMA. 2008;299:

9 Revisiones sistemáticas: Mortalidad
Bennett et al. JAMA, Vol 299, Nº 8, 2008

10 Estudios en cancer de Cabeza y Cuello
Tipo Diseño Resultados ENHANCE1 (Henke et al.) Combinado con RT RT sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello Estudio de prevención de la anemia, Hb diana g/dL Epoetin beta (3 veces/s) o placebo Objetivo primario: supervivencia libre de progresión locorregional Resultado objetivo principal favorable a placebo: - Supervivencia libre de progresión local-regional (RR = 1,62, p = 0,0008) - Progresión local-regional (RR = 1,69, p = 0,007) - Supervivencia (RR = 1,39, p = 0,02) DAHANCA102 Estudio abierto, de diseño aleatorio, multicéntrico con darbepoetin alfa. RT sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello Pacientes incluidos si Hb < 14,5 g/dL Objetivo primario: control locorregional - No se corroboró la hipótesis de mejor control local-regional con la radiación a través de un aumento de la oxigenación del tumor Reclutamiento suspendido RTOG Estudio de anemia ¿leve?, Hb inicio: 13.5 /12.5, Hb diana 16/14 g/dL Epoetin alfa o placebo Objetivo primario: Fallo loco-regional Fallo a los 3 años: 36% vs 44% (HR 1.20, , NS) Supervivencia Global: 42% vs 37.5 % (NS) 1.Henke et al. Lancet 2003;362:1255–1260; (unpublished results) 3. Machtay et al. Int Radiation Oncology Biol Phys 2007;in press

11 Corregido con radioterapia
Estudio ENHANCE Supervivencia libre de progresión loco-regional por subgrupos de análisis Por intención a tratar n = 350 Corregido con radioterapia n = 260 Por protocolo n = 220 Probabilidad 1 1 1 epoetin beta 0,9 Placebo 0,9 0,9 SLP LR 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7 p = 0,0008 p = 0,04 p = 0,11 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 Mes de estudio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR 1,62 (IC del 95%: 1,22, 2,14; P = 0,0008) HR 1,42 (IC del 95%: 1,01, 2,01; P = 0,04) HR 1,35 (IC del 95%: 0,94, 1,95; P = 0,11) Presentación de Roche ante la ODAC (Oncologic Drugs Advisory Committee ) 5/4/04 Henke M, et al. Lancet. 2003;362:1257

12 Estudios en Cáncer de Mama
Tipo Diseño Resultados BEST1 (Leyland Jones et al.) 939 pts Ca mama metastasico Mantenimiento de la Hb en la AIQ de 1· linea Pacientes incluidos si los niveles de Hb <13 g/dL. Valor target para mantener los niveles de Hb entre >12 g/dL y <14 g/dL Epoetin alfa vs placebo Objetivo primario: Ssupervivencia libre de progresión y global a 12 meses Terminado precozmente por un incremento de mortalidad en brazo EPO ( a los 4 m.): muertes relacionadas con ca mama y VTE. Supervivencia a 12 meses: diferencia estadísticamente significativa (p=0,0117) a favor del grupo placebo (76%) frente al grupo EPO (70%). PREPARE TRIAL pts Ca de mama QT Neoadyuv. estándar o intensidad de dosis Pacientes incluidas para mantener niveles de HB > 12 grs/dl. Darbepoetin frente a placebo. En un análisis intermedio se comprobó un mayor nºde muerte en el brazo de Darbo( 50 de 356 (14%) frente a 37 de 377 (9’8%) en brazo control. La recurrencia tumoral fue mas frecuente en brazo EPO 24’7% frente a 18’6% Resultados completos no publicados. BRAVE 3 433 pts Ca mama metastásico Diseño aleat, abierto, controlado con placebo con EPO beta en ca de mama metastásico en tto. QT. Se incluyeron pacientes con Hb <12,9g/dL (n= 463) Objetivo: investigar los efectos de EPO beta en la supevivencia y progresión de la enfermedad No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 1,07, IC 95% 0,87-1,33, p=0,52) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,07, IC 95% 0,89-1,30, p=0,45) 24 semanas de duración del estudio y 18 meses de seguimiento Leyland Jones et al. Lancet Oncol 2003; 2. PREPARE Trial. http//:clinicaltrialsweb.blogspot.com//2007/Amgen--interim-results Aapro M. J Clin Oncol 2008.

13 BEST: Cause of Death Attributed to Disease Progression
No difference in time to tumor progression between groups 100 100 80 x 80 x 60 60 Subjects Not Progressed (%) Subjects Alive (%) BEST, Breast Cancer Erythropoietin Survival Trial; CI, confidence interval; HR, hazard ratio. Leyland-Jones and colleagues conducted the BEST trial in patients with metastatic breast cancer who were randomly assigned to receive epoetin alfa (n = 470) or placebo (n = 469) for 12 months. Treatment with epoetin alfa was initiated when hemoglobin levels reached ≤ 13 g/dL at baseline or during the study, and the primary endpoint was 12-month overall survival. Results indicate an early difference in survival, but when compared with the proportion of subjects who did not progress, the outcomes were similar. 40 40 20 N Died* HR (95% CI) P Value 20 N Progression (%) Censored P Value Placebo 470 111 1.33 ( ) .012 Placebo 454 286 (59) 168 .706 Epoetin 469 140 Epoetin 445 265 (57) 180 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Month Month 47 46 7 1 45 8 3 44 4 43 6 42 41 9 40 38 33 27 2 39 37 35 30 25 5 Subjects at Risk Placebo Epoetin Time to Death Within 12 Months After Randomization BEST (EPO-INT-76) (Intent-to-Treat Subjects) Time to Tumor Progression BEST (EPO-INT-76) (Intent-to-Treat Subjects) *Prior to 12 months (+ 2 weeks) after randomization. Leyland-Jones B, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

14 Otros estudios Estudio Tipo Diseño Resultados Wright et al.1
Anemia asociada a la enfermedad crónica CPCNP Diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo con EPO alfa (16/70 pacientes QT) Hb diana: 12-14g/dL Objetivo primario: calidad de vida Análisis de seguridad a los 70 pacientes. - Resultados de supervivencia favorables a placebo ( 63 vs 129 dias). (HR: 1.84; IC95% 1,01 a 3,35 p=0,04). El bajo nº de pacientes impidió la interpretación de CdV que parecio favorable no obstante al brazo de EPO. Estudio 103 2 Anemia asociada a la enf. crónica población mixta Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo con Darbo en pts. con cáncer activo sin tto. QT o RT Hb diana: 12g/dL Objetivo primario: transfusiones - No se alcanzó el O.P. (transfusiones: 24% Darbo vs 18% placebo, p=0.15) - RR de supervivencia favorable a placebo (HR: 1,29; IC95% 1,08 - 1,55 p=0,006) Estudio (Hedenus 2003) Anemia inducida por la quimioterapia Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetin alfa en pacientes con neoplasias linfoproliferativas Hb diana: >15 g/dL hombres, >14g/ dL mujeres Objetivo primario: respuesta de Hb - Supervivencia global favorable a placebo HR=1,36 (95% IC: 1,02,1,82) Impacto neutro en la SLP: HR=1,01 (95% IC 0,79- 1,29) 1.Wright et al. JCO 2007; 25; 2.Glaspy, J.; AACR 2007, disponible en: 3.Hedenus et al. Br J Haematol 2003 y 2007 ODAC Meeting Information Package

15 Overall survival curve from time of random assignment
Wright, J. R. et al. J Clin Oncol; 25:

16 Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control)
Estudios diseñados para determinar el impacto de los AEEs en la supervivencia. Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control) BRAVE Aapro et al1 (463 pts) Anemia inducida por quimioterapia ( ca mama metastasico) Estudio de diseño aleatorio, abierto, controlado con placebo sobre epoetin beta ( UI/S) en pacientes con cáncer de mama metastásico en tratamiento con quimioterapia. Se incluyeron pacientes con Hb <12,9g/dL (n= 463) Objetivo: investigar los efectos de epoetin beta sobre la supervivencia y progresión de la enfermedad No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 1,07, IC 95% 0,87-1,33, p=0,52) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,07, IC 95% 0,89-1,30, p=0,45) 24 semanas de duración del estudio y 18 meses de seguimiento Moebus et al 20072 (adyuvancia ca de mama) Estudio de diseño aleatorio sobre epoetin alfa en pacientes con cáncer de mama adyuvante de alto riesgo en tratamiento con quimioterapia (n= 658) Objetivo: evaluar la influencia de epoetin alfa durante el tratamiento con ETC sobre la hemoglobina mediana, la necesidad de transfusiones y la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad - No se observaron diferencias en la supervivencia global (71% vs. 72%, p=0,86) ni en la supervivencia libre de enfermedad (83% vs. 81%, p=0,89) a cinco años Seguimiento de 62 meses Estudio 1453 Pirker Anemia inducida por la quimioterapia (ca de pulmón) Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetin alfa en pacientes con cáncer de pulmón microcítico (n=597) Objetivo: Evaluar si aumentando o manteniendo las concentraciones de Hb con darbepoetin alfa, aumentaba la supervivencia - No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 0,93, IC 0,78-1,11) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,02, IC 95% 0,88-1,21) 1Apro M et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 2Moebus et al. Proc of Am Soc Clin Oncol 2007; 3Estudio Resultados disponibles en:

17 Change in median Hb levels in patients with metastatic breast cancer in the epoetin beta arm (n = 230) and the control arm (n = 230; intention-to-treat population) Aapro, M. et al. J Clin Oncol; 26:

18 Kaplan-Meier estimate of (A) overall survival, (B) progression-free survival ( 18-month f.u ), and (C) transfusion- and severe anemia-free survival at 18-month f.u. (end of treatment) Kaplan-Meier estimates of - overall survival: 1’07 - progression free-survival: 1’07 . transfusion and severe-anemia free-survival:0’59 Matti AAPRO et al. JCO 2008

19 Seguridad y Eficacia de Darbepoetin alfa en paciente con CPCP enfermedad extensa, en tto con platino y VP-16 (Pirker) VTE 9% vs 5% Supervivencia Global 0’93 Riesgo de transfusionesHR 0.40 Kaplan-Meier curvas de supervivencia global. Adaptado de R. PIRKER et al. JCO 2008

20 ¿Por qué se han producido estos resultados?
Mal diseño de los estudios ? Mal planteamiento terapéutico ? Anemia es un factor de mal pronóstico Corrigiendo la anemia se mejora el pronóstico ¿Es diferente el empleo de EPO con Quimioterapia que con RT?

21 ¿Qué situaciones condicionan un mal funcionamiento de EPO ?
Oxigenación óptima de los tejidos Hb 11-12 Elevación en exceso de la Hb puede: Reducir la microcirculación Aumentar la hipoxia Crear radioresistencia Los eventos tromboembólicos pueden interrumpir el tratamiento oncológico y ser mortales. Necesidad de un diagnóstico adecuado Posibilidades de prevención Inducción directa sobre el tumor ¿Receptores?

22 Relationship between tumor oxigenation and pathophysiology
Hb level and oxygenation status in head and neck cancers (A): Head and neck cancer patients were randomized to EPO beta plus RT or placebo plus RT: Hb [ ] increased over time. The study target Hb of  14.0 g/dl for women and  15.0 g/dl for men was achieved by 82% of the EPO beta group (n = 148) and 15% of the placebo group (n = 26). (B): Maximum tumor oxygenation was found over the Hb range of 12.2–14.4 g/dl. The Henke et al. (2003) study was beyond this level. From Vaupel P, Dunst J, Engert A et al. Effect of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) on tumor control in patients with cancer-induced anemia. Onkologie 2005;28:216–221. Vaupel, P. Oncologist 2008;13(Supplement 3):21-26

23 Hypoxia-induced changes in genome and protein expression leading to increased aggressiveness of the disease, with malignant progression Vaupel, P. Oncologist 2008;13(Supplement 3):21-26 Copyright ©2008 AlphaMed Press

24 Receptor de Eritropoetina
EPO EPObp1 EPObp2 Genetic homology EpoR-HSP-70.2 EpoR : PY E NSLIPAAEPLP PSYVA CS HSP70.2: QQGRV E ILANDQGNRTT PSYVA FTDTER Modified from Elliot et al, Blood 107, 2006

25 Proposed Study (20070782) to Assess Patient Survival in 3 Tumor Types
Treatment Period End of treatment Day 1/ Week 2 Week 2 Group A Darbepoetin alfa 500 µg Q3W (N = 4124 [mBC = 1498, mNSCLC = 1238, mCRC = 1388]) SCREEN I NG Patients randomized 2:1 Long-term follow-up (~ 8 yrs) Subjects with ECOG 0 or 1, life expectancy > 6 months, and receiving chemotherapy End of study ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; mBC, metastatic breast cancer; mCRC, metastatic colorectal cancer; mNSCLC, metastatic non-small-cell lung cancer; Q3W, every 3 weeks. Study is a proposed large trial that may provide guidance for assessing survival in patients with metastatic breast cancer, metastatic non-small-cell lung cancer, or metastatic colorectal cancer who are receiving chemotherapy. According to the tentative protocol, darbepoetin alfa will be given according to label (ceiling hemoglobin: 12 g/dL) and compared with placebo, and the trial will be designed to assess overall safety and progression-free survival. Patients will be followed for survival until death or until 1808 deaths for tumor-specific study occur. Regular radiographic studies will be performed during the study, and tissue samples will be collected for future Epo-R evaluation. A long-term follow-up of approximately 8 years also is planned. Group B Placebo Q3W (N = 2062 [mBC = 749, mNSCLC = 619; mCRC = 694]) Darbepoetin alfa will be administered according to label (ceiling hemoglobin: 12 g/dL) Designed to assess OS and PFS Patients followed for survival until death or until 1808 deaths for tumor-specific study occur Regular radiographical studies for study duration Tissue samples collected for future Epo-R evaluation Data and safety monitoring board to monitor study and assess safety

26 CONCLUSIONES Limitación de los METAANALISIS
Utilizan datos agregados por lo que no se puede evaluar la seguridad de EPO en diferentes HB basales y targets de HB. Cuando se utilizaron datos individuales de los pacientes ( Aapro 2008) no se encontraron diferencias significativas en la HR para mortalidad ni para la supervivencia libre de progresión. La incidencia de efectos tromboembólicos es frecuente. La Cochrane está actualizando un Metaanálisis usando datos individuales de los pacientes. Permitirá conocer grupos específicos (QT, QT-RT, enfermedad avanzada vs tratamiento adyuvante, on-label vs off-label etc., Es importante conocer la relación entre la cifra de Hb basal y la del target a alcanzar, con sus efectos sobre RR y AA.

27 CONCLUSIONES (2) La Calidad de Vida máxima se alcanza en torno a los 12 grs/dl de Hb (Crawford). La mayor oxigenación de los tejidos se alcanza con una Hb de grs/dl (Vaupel). El riesgo en exceso de VTE debe estar en equilibrio con las ventajas del tto. así como posible efecto preventivo con heparina. Queda por resolver relación con presencia de EPOR en tejidos tumorales y EPO/EPOR. Fisiopatología tumoral por localizaciónes. La utilización de EPO debe hacerse considerando siempre sus posibles AA, valorando condiciones individuales del paciente (CI), ventajas y problemas del tto. siguiendo las Guidelines.

28 CONCLUSIONES (3) A pesar de las alarmas el empleo de EPO parece seguro si: - Se administra con QT y en la indicación de AIQ. - Tiene como objetivo situar la Hb en torno a 12 g/dL - Se tienen en cuenta los riesgos VTE asociados No debe emplearse en RT o como tto. sintomático aislado. Son necesarios EECC bien diseñados con el objetivo de la supervivencia dentro de las indicaciones aprobadas (límites de Hb) Posición EORTC: AES disminuyen las necesidades de transfusiones AES producen aumento sostenido de la Hb al contrario del uso intermitente de transfusiones AES aumentan la calidad de vida AES deben usarse acorde a las Guidelines establecidas.

29 Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla
SEGURIDAD EN EL TRATAMIENTO CON AGENTES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOIESIS. MUCHAS GRACIAS ! Dra. ANA CASAS Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla