Tratamiento del CPRCm CÁNCER de próstata resistente a castración metastásico: ¿Cómo integrar los diferentes tratamientos desde un punto de vista clínico.

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1 Tratamiento del CPRCm CÁNCER de próstata resistente a castración metastásico: ¿Cómo integrar los diferentes tratamientos desde un punto de vista clínico y molecular? Enrique González Billalabeitia Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital G.U. Morales Meseguer Murcia

2 Disclosure Information
Speaking and travel grants: Astellas, Janssen, Bayer, Sanofi, Bristol, Ipsen y Pfizer

3 Escenarios en el cáncer de próstata letal
CaP Letal Actividad Tumoral Pre metastásico Metastásico Asintomático Sintomático Tratamiento CPRCm Exitus Años 10 11,5 ADT Tratamiento local Resistente a la castración No resistente a la castración Ca Prostata Localizada Alto Riesgo 50% Actividad Tumoral Metastásico Asintomático Sintomático Exitus Años 5 ADT +- QT o Abiraterona Resistente a la castración No resistente a la castración Tratamiento CPRCm Ca Prostata Metastásico De debút 50% Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70: Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91

4 Nuevos fármacos aprobados en CPRCm por la EMA
post-doc Cabazitaxel 2005 2015 2013 2007 pre-doc 2009 2011 Radio-223 Sipuleucel-T Docetaxel Abiraterona Enzalutamida

5 Tratamiento de Soporte:
Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Pre metastásico Metastásico Asintomático Sintomático Docetaxel Exitus Años 10 11,5 Terapia deprivación andrógenos Tratamiento local Resistente a la castración No resistente a la castración Abi/Enza Cabazitaxel Radio-223) Sipuleucel T Tratamiento de Soporte: Analgesia Psicooncología RTU desobstructivas RT paliativa

6 Tratamientos disponibles
Tratamiento de privación androgénica (TPA) Muerte Tratamiento local Tratamientos después del TPA Hormono- sensible CPmRC asintomático (fracaso del TPA) CPmRC levemente sintomático CPmRC sintomático CPmRC tras docetaxel TPA Docetaxel Docetaxel Abiraterona Abiraterona Abiraterona Enzalutamida Enzalutamida Cabazitaxel Sipuleucel-T Radio-223 Tratamiento complementario (denosumab o ácido zoledrónico)

7 Docetaxel aumenta supervivencia en primera línea
Enzalutamida: 19.2 meses (IC del 95%: 17.2–21.3) HR = 0.76 (IC del 95%: 0.62−0.94) p <0.009 Placebo: 16,3 meses (IC del 95%: 14.3–17.9) I. Tannock. N Engl J Med 2004; 351:

8 Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas es el estándar de quimioterapia 1ª Línea
Los estudios en combinación no han conseguido mejorar sus resultados Dasatinib[1], bevacizumab[2], aflibercept[3], lenalidomida[4], atrasentan[5], zibotentan[6] y calcitriol[7] Esquemas con variación de dosis menos tóxicos Semanal: No ha demostrado mejoría en supervivencia. Si en control sintomático. Bisemanal: Mejor tolerancia y eficacia similar [8] Fase 2 aleatorizado. Neutropenia febril (6 vs 24%, p=0,002) supervivencia global (19,5 vs 17 m) Cabazitaxel puede ser una alternativa (FIRSTANA)[9]: Estudio de no inferioridad. Resultados superponibles Perfil de toxicidad diferente [1] JC Araujo. Lancet Oncology 2013; [2] WK Kelly. J Clin Oncol 2012; [3] IF Tannock. Lancet Oncol 2013; [4] DP Petrylak. Lancet Oncol 2015; [5] DI Quinn. Lancet Oncol 2013; [6] KJ Fizazi. Clin Oncol 2013; [7] HI Scher. J Clin Oncol 2011; [8] PL Kellokumpu-Lehtinen. Lancet Oncol 2013; [9] S Oudard. J Clin Oncol 2017

9 Sipuleucel T (IMPACT) PW. Kantoff. N Engl J Med 2010;363:411-22.
Sipuleucel-T: 25.8 meses HR = 0.78 (IC del 95%: 0.61−0.98) p =0.03 Placebo: 21.7 meses PW. Kantoff. N Engl J Med 2010;363:

10 Abiraterona (COU-AA-302) Enzalutamida (PREVAIL)
Los nuevos antiandrógenos aumentan supervivencia en 1ª línea de enfermedad oligo/asintomática Abiraterona (COU-AA-302) Enzalutamida (PREVAIL) 3 6 15 18 21 12 100 80 60 40 20 rPFS (%) Meses 9 514 256 5 1 34 832 128 Enzalutamida, n 305 79 801 Placebo, n Placebo 3.9m Enzalutamida NR HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001 3 6 30 33 36 12 100 80 60 40 20 Supervivencia (%) Meses 9 863 850 2 797 872 824 Enzalutamida, n 835 781 27 701 845 744 Placebo, n Placebo 30.2 m Enzalutamida 32.4 m HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001 15 745 644 18 566 484 21 395 328 24 244 213 128 102 C. Ryan. N Engl J Med 2013; 368:138-48 TM. Beer. N Engl J Med 2014; 371:424-33

11 Tratamientos que aumenta la supervivencia en Primera línea
Fármaco Nombre comercial Estudio Comparador HR (IC95%) p Median OS(m) Δ OS (m) Docetaxel Taxotere® TAX-327 Mitoxantrona Prednisona 0.76 (0.62 to 0.94) 0.009 19.2 vs 16.3 2.4 Sipuleucel-T Provenge® IMPACT Placebo 0.78( ) 0.03 25.8 vs 21.7 4.1 Abiraterona Zytiga® COU-AA-302 Prednisona 0·81 (0·70–0·93) 0·0033 34.7 vs 30.3 4.4 Enzalutamida Xtandi® PREVAIL 0.71 ( ) 0.001 32.4 vs 30.2 2.2 I. Tannock. N Engl J Med PW. Kantoff. N Engl J Med CJ. Ryan. N Engl J Med TM. Beer. N Engl J Med

12 Cabazitaxel aumenta la supervivencia post-docetaxel
Placebo: 12.7 meses (95% CI 11.6–13.7) Cabazitaxel: 15.1 meses (95% CI 14.1–16.3) HR = 0.70 (IC del 95%: 0.59−0.83) p <0.0001 Placebo: 1.4 m (95% CI 1.4–1.7) Cabazitaxel: 2.8 meses (95% CI 2.4–3.0) HR = 0.74 (IC del 95%: 0.64−0.86) p <0.0001 JS De Bono. Lancet 2010; 376: 1147–54

13 Nuevos Antiandrógenos Post-docetaxel
Abiraterona (COU-AA-301) Enzalutamida (AFFIRM) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 6 9 12 15 18 21 24 Supervivencia (%) Duración de la supervivencia global (meses) Placebo: 2,9 meses Enzalutamida: 8,3 meses HR = 0,40 (IC del 95%: 0,35−0,47) p <0,001 Abiraterona: 5.6 meses HR = (IC del 95%: 0−0,47) p <0,001 Placebo: 3.6 meses 3 6 9 18 21 24 15 100 80 60 40 20 Supervivencia (%) Duración de la supervivencia global (meses) 12 775 701 627 72 7 211 800 400 Enzalutamida, n = 376 317 263 33 81 399 167 Placebo, n = Placebo: 13,6 meses Enzalutamida: 18,4 meses HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001 No en riesgo: Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197 Abiraterona: 15.8meses HR = 0.74(IC del 95%: 0.64−0,86) p <0,0001 Placebo: 11.2 meses Bono et al. N Engl J Med 2011; 364: 1995–2005

14 Radium-223. Estudio ALSYMPCA
Subgrupo HR (IC del 95%) Todos los pacientes 0,70 0,58-0,83 FA total < 220 U/l ≥ 220 U/l 0,82 0,62 0,64-1,07 0,49-0,79 Uso actual de bisfosfonatos Sí No 0,74 0,52-0,93 0,59-0,92 Uso previo de docetaxel 0,71 0,56-0,89 0,56-0,99 EF ECOG basal 0 o 1 ≥ 2 0,68 0,56-0,82 0,50-1,35 Extensión de la enfermedad < 6 metástasis 6-20 metástasis > 20 metástasis Superscan 0,95 0,64 0,46-1,95 0,54-0,92 0,47-0,88 0,40-1,27 Uso de opioides Sía Nob 0,54-0,86 0,5 1 A favor de radio-223 placebo 2 Placebo: 11,3 meses Radio-223 : 14,9 meses HR = 0,70 (IC del 95%: 0,58-0,83) Mes Radio-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 4 2 Parker C y cols. N Engl J Med. 2013;369:

15 Tratamientos que aumentan la supervivencia en segunda línea
Fármaco Nombre comercial Estudio Comparador HR (IC95%) p Median OS (m) Δ OS (meses) Cabazitaxel Yevtana® TROPIC Mitoxantrona Prednisona 0·70 (0·59–0·83) 0·0001 15.1 vs 12.7 2.4 Abiraterona Zytiga® COU-AA-301 Prednisona 0·74 (0·64–0·86) 15.8 vs 11.2 4.6 Enzalutamida Xtandi® AFFIRM Placebo 0.63(0.53 to 0.75) 0.001 18.4 vs 13.6 4.8 Radio-223 Xofigo® ALSYMCA 0.70 ( ) 14.9 vs 11.3 3.6 JS.De Bono. Lancet 2010 JS.De Bono. N Engl J Med H.Scher. N Engl J Med C.Parker. N Engl J Med

16 Cambio a dexametasona “Switch” en la progresión a Abi-Pred
D. Lorente. Br J Cancer 2014

17 AR mutations can be driving treatment resistance to hormone therapy
pL702H is activated by prednisone pL702H & T878A are associated with resistance to abiraterone p.W742C is associated with resistance to bicalutamide …. Zhao et al, Nature Med 2000 Richards et al, Cancer Res 2012 Carreira S. Sci Transl Med 2014

18 Sequencing Abi/Enza N PSA Response (>50%) rResponse PFS
N PSA Response (>50%) rResponse PFS Overall Survival >50%  PR Median (months) 95% CI Abiraterone Loriot et al 38 
 8% 3/38 1/12 (8%) 2.7 2.3–4.1 7.2 5–NR Noonan et al 30 
3% 1/27 0% 3.6 2·5–4·7 11.6 6·5–16·6 Enzalutamid e Schrader et al 35 29% 10/35 1/17 (5.9%) NR 
7.1 6·2–8·1 Bianchini et al 39 13% 5/39 1/23 (4.3%) 
 2.8 
 2·0–3·6 Thomsen et al 24 
17% 4/24 4.8 3·0–8.4 Badrising et al 61 21% 13/61 2.8 2.6–3·7 7.3 6·6–NR Azad et al 115 24% 27/115 5.3 10.6

19 Aggressive Variant Prostate Cancer (AVPC)
Castrate-resistanta prostate carcinoma with at least 1 of the following: n (%) C1. Histologic evidence of small-cell prostate carcinoma (pure or mixed). 29 (25.4) C2. Exclusively visceral metastases. 19 (16.7) C3. Radiographically predominant lytic bone metastases by plain x-ray or CT scan. 16 (14.0) C4. Bulky (≥5 cm) lymphadenopathy or bulky (≥5 cm) high-grade (Gleason ≥ 8) tumor mass in prostate/pelvis. 49 (43.0 C5. Low PSA ( 10 ng/mL) at initial presentation (before ADT or at symptomatic progression in the castrate setting) plus high volume (!20) bone metastases. 26 (22.8) C6. Presence of neuroendocrine markers on histology (positive staining of chromogranin A or synaptophysin) or in serum (abnormal high serum levels for chromogranin A or GRP) at initial diagnosis or at progression. Plus any of the following in the absence of other causes: A. elevated serum LDH (!2 IULN); B. malignant hypercalcemia; C. elevated serum CEA (!2 IULN). 21 (18.4) C7. Short interval ( 6 months) to androgen-independent progression following the initiation of hormonal therapy with or without the presence of neuroendocrine markers. 52 (45.6) Abbreviation: GRP, gastrin-releasing peptide. A.Aparicio. Clin Cancer Res 2013 H.Beltran. Clin Cancer Res 2014 A.Aparicio Clin Cancer Res 2016

20 Rb1 and Trp53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance SKO DKO TKO SOX2 EZH2 DKO CR (InhEZH2) Mu, P. et al. Science 355, 84–88 (2017) Ku, S.-Y. et al. Science 355, 78–83 (2017)

21 Neuroendocrine PCa is derived from divergent differentiation
Beltran H. Nat Med 2016 Dardene E & Beltran H. Cancer Cell 2016

22 Plasma AR status is associated with worse outcome
Median sPFS: 3.60 versus 15.5 months HR, 4.33; 95% CI ; P < 0.001 Median rPFS: 3.90 months versus not reached HR, 8.06; 95% CI, ; P < 0.001 Median OS: medians not reached HR, 11.08; 95% CI, ; P = 0.004 Conteduca V & Grande E. Annals of Oncology 2017

23 AR-V7 has been associated with resistant in pre-treated mCRPC
Antonarakis E. N Engl J Med 2014 Scher . JAMA Oncol 2016 Antonarakis E. J Clin Oncol 2017

24 AR-V7 positive patients might benefit from chemotherapy
Antonarakis E. JAMA Oncol 2017

25 Criterios clínicos para elegir el tratamiento
Estado general (ECOG y Valoración Geriátrica) Sintomatología Perfil de seguridad Localización de las metástasis Tratamientos previos recibidos Evidencia disponible de los ensayos clínicos

26 El tratamiento previo condiciona la siguiente línea de tratamiento
CPHSm CPRCm Deprivación Androgénica 1ª línea 2ª línea 3ª línea Enzalutamida Doce Rad Tto sintomático Abiraterona Abi Caba Docetaxel Enza Doce Caba Enza Cabazitazel Abi Docetaxel Abiraterona Caba Rad Radio Caba Enzalutamida Cabazitazel Abi Doce Enza Docetaxel Enza Abi Abiraterona Rad Docetaxel Caba Caba Enzalutamida Radio Enza Doce Enza Tiempo (meses)

27 El perfil de seguridad nos ayuda a elegir el mejor tratamiento
Docetaxel Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 Neutropenia Febril + ++ Trombopenia G3-4 Astenia Tox. Hepática +/- HTA Alt. Cardiacas Hipopotasemia Retención Hídrica Otros Alopecia Enteritis Neuropatía Onicopatía Efectos SNC Convulsiones Dolor infusional

28 Células pequeñas neuroendocrino
Algoritmo en 1ª línea Células pequeñas neuroendocrino ¿CPRCm? Testosterona <50 ng/mL Progresión PSA ≥2 y/o Progresión radiológica Adenocarcinoma Platino-Etoposido ECOG ≤2 ¿Oligometastásico? RT Sintomática Oligo/asintomática Visceral Osea/Ganglionar Docetaxel Docetaxel Enzalutamida Abiraterona/Enzalutamida Docetaxel NIVEL 1 Enzalutamida Abiraterona Abiraterona

29 Abiraterona/Enzalutamida
Algoritmo en 2ª línea ¿Variante agresiva? Adenocarcinoma Rebiopsia ECOG ≤2 Esquema con Platino Visceral Osea/Ganglionar Docetaxel Cabazitaxel Abiraterona/Enzalutamida Enzalutamida/ Abiraterona Docetaxel Cabazitaxel NIVEL 1 Esquema no utilizado Sintomática Osea Rad-223 Ensayo clínico

30 E. González Billalabeitia. PCAN 2018
mCRPC patients Main oncogenic events AR gain AR mutation BRCA2 mutations MMR defects Other/unknown A ctDNA alterations BRCA2 mutation Novel drivers AR (p.T878A) AR (p.L702H) AR (p.W742C) ATM mutations Other HR defects TP53 defects PI3K pathway defects E. González Billalabeitia. PCAN 2018

31 E. González Billalabeitia. PCAN 2018
Definition References Development of an accurate and reproducible assay to measure the plasma AR Carreira et al Sci Transl Med 2014 Stage I Assay Development Discovery & Refinement of assay and retrospective evaluation of association with outcome in a prospectively collected set Romanel et al Sci Transl Med 2015 Stage II Prospective validation of the correlation between Plasma AR and clinical outcome Conteduca V. Et al. Ann Oncol 2017 Stage I Qualification -Clinical trial with randomization defined by the Plasma AR -Enrichment/selection for novel therapies by the Plasma AR To be developed Stage II Clinical Practice E. González Billalabeitia. PCAN 2018

32 Los tumores deficientes para la reparación del DNA son más sensibles a inhibidores de PARP
CDK12 Wu. Cell 2018 Mateo J. N Engl J Med 2015

33 Estudio Fase 3 de Olaparib en CPRCm en progresión a Abi/Enza Estudio PROFOUND

34 Otros estudios con inhibidores PARP
Fármaco Ensayo Fase Diseño Rucaparib TRITON2 II Rucaparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN. TRITON3 III Rucaparib vs tratamiento estándar (abiraterona o enzalutamida o quimioterapia) en pacientes CPRCm con alteraciones reparación ADN. Niraparib GALAHAD Niraparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN. - I Niraparib en combinación con ARN-509 o abiraterona + prednisona (no aleatorizado) Talazoparib Talazoparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN. Dr Lorente. Guadalajara 2017

35 HR defects can predict sensitivity to platinum therapy
Proportion of patients event-free Kumar A. Nat Med 2016 Cheng HH. Eur Urol 2016

36 PCa can be hypermutated and associated with MSI-high
Lynch syndrome increases the risk of prostate cancer Advanced PCa can be associated with complex MSH2 and MSH6 mutations Raymond VM. J Clin Oncol 2013 Pritchard CC. Nat Comm 2014

37 Agnostic treatment in MSI-High tumors: Anti-PD1 treatment
Le DT. Science 2017

38 Immunotherapy trials in CRPCm
Fármaco Mec Acción Nombre Fase Diseño Atezolizumab Anti-PDL1 ImBassador 250 III Atezolizumab + enzalutamida vs enzalutamida sola en CPRCm tras inhibidor RA y taxanos. Nivolumab Anti-PD1 ImmunoProst II Nivolumab brazo único en CPRCm con defectos reparación ADN tras taxanos (y/o abiraterona/enzalutamida) Nivolumab + Ipilimumab Anti-PD1 + Anti-CTLA4 STARVE-PC Nivolumab + Ipilimumab en CPRCm con expresión de splice variants Pembrolizumab KEYNOTE-365 Pembrolizumab en combinación (cohortes independientes) con enzalutamida, olparib o docetaxel en CPRCm pre-tratado con abi/enza, docetaxel, o ambos. Pembrolizumab + pTVG-HP Anti-PD1 + Vacuna --- Pembrolizumab + pTVG-HP concomitante o secuencial. CPRCm con/sin abi/enza previa, al menos 3 meses sin corticoides. Durvalumab Durvalumamb en mCPRC con inestabilidad de microsatélites con un tratamiento previo (abi/enza o taxanos) Durvalumab + Tremelimumab Durvalumab + Tremelimumab vs Durvalumab sólo en CRPCm tras progresión a abi/enza y docetaxel David Lorente. Guadalajara 2017

39 PTEN loss predicts response to AKT-Inhibitor in combination with Abiraterone
Ipat = Ipatasertib. Inhibidor de AKT De Bono J. Clin Cancer Res 2018

40 Radio-inmunoconjugados
177Lu-PSMA-J951 Ensayo fase II N=47 15 pacientes 65 mCi/m2, 32 pacientes 70 mCi/m2 56% tratamiento QT previa Respuesta PSA: 36,2% Toxicidad hematológica reversible Trombopenia G4: 46,8% Neutropenia G4: 25,5% Tagawa et al. Clin Cancer Res 2013;19(18):

41 Conclusiones Actualmente basamos nuestras decisiones en criterios clínicos Sintomatología, Localización de las metástasis, Toxicidad… Necesitamos incorporar la biología molecular del CPRCm a la toma de decisiones: Validación prospectiva de la utilidad biomarcadores asociados con resistencia (AR, ARV7..) Identificación de subgrupos con alteraciones diana predictivas (defectos MMR, DDR, PTEN, PSMA..)