INMUNOLOGIA DR. CARLOS R. DIAZ CAÑAS. OBJETIVOS GENERALES 1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : 1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE.

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1 INMUNOLOGIA DR. CARLOS R. DIAZ CAÑAS

2 OBJETIVOS GENERALES 1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : 1- QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : - Comprender la importancia del sistema inmunologico para la defenza del organizmo. - Comprender la importancia del sistema inmunologico para la defenza del organizmo. -Aprender los diferentes tipos celulares que consstituyen dicho sistema -Aprender los diferentes tipos celulares que consstituyen dicho sistema -Entender los diferentes tipos de enfermedades -Entender los diferentes tipos de enfermedades Autoinmunes y por deficiencia inmunologica Autoinmunes y por deficiencia inmunologica

3 OBJETIVOS ESPECIFICOS QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : QUE AL FINALIZAR LA UNIDAD, EL ESTUDIANTE PUEDA : 1- APRENDER LOS DIFERENTES TIPOS CELULARES QUE INTERVIENEN EN EL MECANIZMO INMUNOLOGICO 1- APRENDER LOS DIFERENTES TIPOS CELULARES QUE INTERVIENEN EN EL MECANIZMO INMUNOLOGICO 2-ENTENDER LOS DIFERENTES TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 2-ENTENDER LOS DIFERENTES TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 3-COMPRENDER LAS ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA. 3-COMPRENDER LAS ENFERMEDADES POR INMUNODEFICIENCIA.

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5 LINFOCITO T 60-70% de los linfocitos periféricos. 60-70% de los linfocitos periféricos. Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Ubicados en regiones paracorticales de ganglios linfáticos y manguitos periarteriolares del bazo. Genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de receptor específico (TCR). Genéticamente programados para reconocer un antígeno específico por medio de receptor específico (TCR).

6 ELEMENTOS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA INMUNOLOGICA 1- CELULAS INMUNOCOMPETENTES 1- CELULAS INMUNOCOMPETENTES 2- ANTIGENOS 2- ANTIGENOS 3- INMUNOGLOBULINAS ( IG ) 3- INMUNOGLOBULINAS ( IG ) 4- LINFOCINAS Y MONOCINAS 4- LINFOCINAS Y MONOCINAS 5- SISTEMA HLA 5- SISTEMA HLA

7 CELULAS INMUNOCOMPETENTES - LINFOCITOS T - LINFOCITOS T - LINFOCITOS B - LINFOCITOS B -LINFOCITOS T COOPERADORES -LINFOCITOS T COOPERADORES -LINFOCITOS T SUPRESORES -LINFOCITOS T SUPRESORES -CELULAS ACCESORIAS : -CELULAS ACCESORIAS : -MACROFAGOS -MACROFAGOS -CELULAS DENDRITICAS DE -CELULAS DENDRITICAS DE GANGLIOS LINFATICOS GANGLIOS LINFATICOS -CELULAS DE LANGERHANS DE -CELULAS DE LANGERHANS DE LA PIEL LA PIEL

8 LINFOCITOS SE ORIGINEN Y MADURAN EN LA MEDULA OSEA (EN LA AVES EN LA BOLSA DE FABRICIO ) RAZON POR LO QUE SE LES DENOMINA B. SINTETIZAN INMUNOGLOBULINAS. SE ORIGINEN Y MADURAN EN LA MEDULA OSEA (EN LA AVES EN LA BOLSA DE FABRICIO ) RAZON POR LO QUE SE LES DENOMINA B. SINTETIZAN INMUNOGLOBULINAS. LINFOCITOS T ADQUIEREN LA CAPACIDAD FUNCIONAL EN EL TIMO. LINFOCITOS T ADQUIEREN LA CAPACIDAD FUNCIONAL EN EL TIMO.

9 MACROFAGOS FUNCIONES PRODUCTORAS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Y FIBROGENICAS PRODUCTORAS DE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Y FIBROGENICAS LISAN CELULAS TUMORALES, SECRETAN METABOLITOS TOXICOS Y ENZIMAS PROTEOLITICAS LISAN CELULAS TUMORALES, SECRETAN METABOLITOS TOXICOS Y ENZIMAS PROTEOLITICAS CELULAS EFECTORAS EN ALGUNA FORMA DE INMUNIDAD CELULAR (HIPERSENSIBILIDAD TARDIA ). CELULAS EFECTORAS EN ALGUNA FORMA DE INMUNIDAD CELULAR (HIPERSENSIBILIDAD TARDIA ).

10 CELULAS DENDRITICAS Y DE LANGERHANS CELULAS PRESENTADORAS DE Ag CELULAS PRESENTADORAS DE Ag POSEEN PROYECCIONES DENDRITICAS POSEEN PROYECCIONES DENDRITICAS LOCALIZACION : LOCALIZACION : -TEJIDO LINFOIDE -TEJIDO LINFOIDE -CORAZON -CORAZON -PULMON -PULMON -PIEL -PIEL

11 CELULAS CITOLITICAS NATURALES (NK) 10 A 15 % SE LOCALIZAN EN SANGRE PERIFERICA. 10 A 15 % SE LOCALIZAN EN SANGRE PERIFERICA. CELULAS NO T Y NO B CELULAS NO T Y NO B FUNCIONES : -LISAN CELULAS FUNCIONES : -LISAN CELULAS TUMORALES TUMORALES -LISAN CELULAS -LISAN CELULAS INFECTADAS CON VIRUS INFECTADAS CON VIRUS SIN PREVIA SENSIBILIZ. SIN PREVIA SENSIBILIZ. -INMUNOREGULACION -INMUNOREGULACION

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13 ANTIGENO ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE. ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE. SON DE NATURALEZA PROTEICA SON DE NATURALEZA PROTEICA

14 HAPTENO SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA. SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.

15 CLASIFICACION DE AG DE ACUERDO A SU PROCEDENCIA 1- XENOANTIGENOS : SON LOS AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS DIFERENTES ESPECIES 1- XENOANTIGENOS : SON LOS AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS DIFERENTES ESPECIES 2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS INDIVIDUOS. 2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS INDIVIDUOS. 3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UN INDIVIDUO. 3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UN INDIVIDUO.

16 INMUNOGLOBULINAS SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS LINFOCITOS B. SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS LINFOCITOS B. IgG IgG IgA IgA IgM IgM IgD IgD IgE IgE

17 ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS 1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE): RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES EFECTORAS. Activacion del complemento y 1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE): RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES EFECTORAS. Activacion del complemento y fijaciòn a celulas. fijaciòn a celulas. 2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding ) 2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding ) Fijador de antigeno. Fijador de antigeno.

18 Inmunoglobulinas

19 Síntesis de Inmunoglobulinas

20 Clases de Inmunoglobulinas: Función IgA Ig predominante en secreciones seromucosas (saliva, secreciones traqueo-bronquiales). Ig predominante en secreciones seromucosas (saliva, secreciones traqueo-bronquiales). Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas). Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas).IgG Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria). Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria). Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos hongos. Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos hongos. Cruzan placenta (inmunidad pasiva trans- placentaria, 3-6 meses post-parto). Cruzan placenta (inmunidad pasiva trans- placentaria, 3-6 meses post-parto). Activa complemento por vía clásica. Activa complemento por vía clásica.

21 Clases de Inmunoglobulinas: Función IgM Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz. Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz. Pentámero en asociación con cadena "J“. Pentámero en asociación con cadena "J“. Activa complemento por vía clasica. Activa complemento por vía clasica.IgE Se encuentra en basofilos y mastocitos. Se encuentra en basofilos y mastocitos. Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad inmediata (anafilaxis). Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad inmediata (anafilaxis).IgD Abundante en células B circulantes. Abundante en células B circulantes. Puede participar en proliferación linfocitaria inducida por antigenos. Puede participar en proliferación linfocitaria inducida por antigenos.

22 CÉLULAS CITOLITICAS NATURALES (NK ) 10 a 15% de linfocitos periféricos no presentan complejos receptores ni inmunoglobulinas de superficie. 10 a 15% de linfocitos periféricos no presentan complejos receptores ni inmunoglobulinas de superficie. Células no T y no B (células nulas). Células no T y no B (células nulas). Capacidad de lisar células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales sin sensibilización previa. Capacidad de lisar células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales sin sensibilización previa.

23 CÉLULA CITOLITICA NATURAL (NK)

24 CELULAS CITOLITICA NATURALES (NK)

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27 CELULAS DENDRITICAS Y DE LANGERHANS Prolongaciones citoplasmáticas dendríticas y gran cantidad de moléculas tipo II (MHC). Prolongaciones citoplasmáticas dendríticas y gran cantidad de moléculas tipo II (MHC). Debido a moléculas tipo II son excelentes presentadores de antígenos. Debido a moléculas tipo II son excelentes presentadores de antígenos. Principal presentador de antígenos. Principal presentador de antígenos. Poca o ninguna capacidad fagocítica. Poca o ninguna capacidad fagocítica.

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29 Presentación de Antígenos

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31 Granulocitos Neutrófilos Granulocitos Eosinófilos Granulocitos Basófilos GRANULOCITOS

32 CITOQUINAS Moléculas que inducen y regulan la respuesta inmunitaria mediante el establecimiento de interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales. Moléculas que inducen y regulan la respuesta inmunitaria mediante el establecimiento de interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales. Linfoquinas, monoquinas y otros péptidos. Linfoquinas, monoquinas y otros péptidos.

33 CITOQUINAS: Categorías. Citoquinas que median la inmunidad natural (IL-1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8). Citoquinas que median la inmunidad natural (IL-1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8). Citoquinas que regulan el crecimiento, activación y diferenciación de los linfocitos (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta). Citoquinas que regulan el crecimiento, activación y diferenciación de los linfocitos (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta). Citoquinas que activan a las células inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNF- beta e IL-8). Citoquinas que activan a las células inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNF- beta e IL-8). Citoquinas que estimulan la hematopoyesis (CSF). Citoquinas que estimulan la hematopoyesis (CSF).

34 PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS Son producidas por distintos tipos de células. Son producidas por distintos tipos de células. Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos celulares. Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos celulares. Acción autocrina, paracrina y endocrina. Acción autocrina, paracrina y endocrina. Actúan mediante unión a receptores específicos que presenta una gran afinidad por la citoquina. Actúan mediante unión a receptores específicos que presenta una gran afinidad por la citoquina.

35 COMPLEMENTO CONSTITUIDO POR UN CONJUNTO DE PROTEINAS PRESENTES EN EL PLASMA Y SOBRE LAS SUPERFICIES CELULARES. CONSTITUIDO POR UN CONJUNTO DE PROTEINAS PRESENTES EN EL PLASMA Y SOBRE LAS SUPERFICIES CELULARES. FUNCION PRINCIPAL ES LA DEFENSA CONTRA LOS MICROBIOS. FUNCION PRINCIPAL ES LA DEFENSA CONTRA LOS MICROBIOS. ESTA FORMADO POR MAS DE 30 PROTEINAS ESTA FORMADO POR MAS DE 30 PROTEINAS

36 COMPLEMENTO-ACTIVIDADES FISIOLOGICAS DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES POR BACTERIAS PIOGENAS MEDIANTE LA OPSONIZACION Y QUIMIOTAXIS DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES POR BACTERIAS PIOGENAS MEDIANTE LA OPSONIZACION Y QUIMIOTAXIS CONEXIÓN ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA CONEXIÓN ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA ELIMINACION DE PRODUCTOS INMUNITARIOS ELIMINACION DE PRODUCTOS INMUNITARIOS

37 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TAMBIEN DENOMINADOS ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA) TAMBIEN DENOMINADOS ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA) INDUCEN Y REGULAN LA RESPUESTA INMUNITARIA INDUCEN Y REGULAN LA RESPUESTA INMUNITARIA LOS GENES QUE CODIFICAN LAS Ag DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL RECHAZO DE TRASPLANTES SE LOCALIZAN EN UN SEGMENTO DEL CROMOSOMA 6. LOS GENES QUE CODIFICAN LAS Ag DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN EL RECHAZO DE TRASPLANTES SE LOCALIZAN EN UN SEGMENTO DEL CROMOSOMA 6.

38 TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO 1- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 1- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 2- ENFERMEDADES AUTOINMUNES 2- ENFERMEDADES AUTOINMUNES 3- SINDROMES DE DEFICIENCIA INMUNITARIA. 3- SINDROMES DE DEFICIENCIA INMUNITARIA.

39 HIPERSENSIBILIDAD REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA Y ESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO. REACCION ALTERADA, ADQUIRIDA Y ESPECIFICA DEL SISTEMA INMUNOLOGICO ANTE UN ANTIGENO.

40 HIPERSENSIBILIDAD GELL Y COOMS definieron 4 tipos de hipersensibilidad GELL Y COOMS definieron 4 tipos de hipersensibilidad HIPERSENSIBILIDAD : I-II-II-IV HIPERSENSIBILIDAD : I-II-II-IV EL TIPO IV COMPRENDE LA DE TIPO TARDIA O DE TIPO CELULAR EL TIPO IV COMPRENDE LA DE TIPO TARDIA O DE TIPO CELULAR

41 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD I Hipersensibilidad IgE Inmediata III Complejos IgG Ag-Ac IGM IV Hipersensibilidad Linfocitos retardada sensibilizados Clasificación Gell y Coombs Tipo Reacción Mecanismo II Citotóxica IgG IgM Inmediata

42 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Inducida por antígenos específicos llamados alergenos, provocadas por la exposición repetida al mismo antigeno, por contacto, inhalación o ingestión. La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual genera la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos, produciendose una reacción inmediata, local o sistémica (anafilaxis).

43 HIPERSENSIBILIDAD TIPO I ESTA REAACCION OCURRE SEGUNDOS A MINUTOS DESPUES DEL CONTACTO CON EL AG. PREVIA SENSIBILIZACION ESTA REAACCION OCURRE SEGUNDOS A MINUTOS DESPUES DEL CONTACTO CON EL AG. PREVIA SENSIBILIZACION ES MEDIADA POR IgE (REAGINAS) ES MEDIADA POR IgE (REAGINAS) HAY FIJACION DE IgE A RECEPTORES DE Fc DE MASTOCITOS Y BASOFILOS HAY FIJACION DE IgE A RECEPTORES DE Fc DE MASTOCITOS Y BASOFILOS EL Ag DEBE SER SOLUBLE EL Ag DEBE SER SOLUBLE

44 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Pocos minutos entre la exposición del antígeno y la aparición de sintomatología clínica. Atopia : Estado de hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno. Antígenos: Polen Acaros Escama cutáneas de animales Características:

45 / Sensibilización : unión de la IgE a los receptores Fc ( Fc  RI) de la IgE de los Mastocitos. / Activación: por la unión del antígeno a las IgE de membrana del mastocito /Entrecruzamiento de los receptores: degranulación del Mastocito HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Mastocito Alergeno Linfocito B Célula Plasmática IgE Fc  RI Segunda Exposición Alergeno Degranulación Mastocito

46 Ejemplos clínicos: Rinitis alérgica Asma alérgica Dermatitis atópica Alergia a alimentos Alergia medicamentosa HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

47 FORMA LOCALIZADA RINITIS ALERGICA (FIEBRE DEL HENO) RINITIS ALERGICA (FIEBRE DEL HENO) ASMA ALERGICA ASMA ALERGICA DERMATITIS ATOPICA DERMATITIS ATOPICA

48 FORMA GENERALIZADA ANAFILAXIA ANAFILAXIA URTICARIA URTICARIA

49 HIPERSENSIBILIDAD I - FASES PRIMERA FASE (SENSIBILIZACION) en un primer contacto PRIMERA FASE (SENSIBILIZACION) en un primer contacto Hay fijaciòn de IgE a receptores de alta afinidad en la membrana del mastocito y basofilo Hay fijaciòn de IgE a receptores de alta afinidad en la membrana del mastocito y basofilo FASE 2 (EFECTORA) 2º. Contacto, el Ag se acopla con el receptor de mastocitos y basofilos (Acoplamiento Receptor-Ag.) FASE 2 (EFECTORA) 2º. Contacto, el Ag se acopla con el receptor de mastocitos y basofilos (Acoplamiento Receptor-Ag.) FASE 3 (DEGRANULACION) IgE ocupa receptores del mastocito,produciendo liberaciòn y activacion de mediadores. FASE 3 (DEGRANULACION) IgE ocupa receptores del mastocito,produciendo liberaciòn y activacion de mediadores.

50 EFECTOS DE LOS MEDIADORES A- CONTRACCION DEL MUSCULO LISO A- CONTRACCION DEL MUSCULO LISO VASODILATACION VASODILATACION AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR SECRECION DE MOCO SECRECION DE MOCO

51 MEDIADORES POSEEN 3 FUNCIONES 1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) : Atraen a neutrofilos, eosinofilos y basofilos. 1- QUIMIOATRAYENTES (CITOCINAS) : Atraen a neutrofilos, eosinofilos y basofilos. 2-ACTIVADORES INFLAMATORIOS 2-ACTIVADORES INFLAMATORIOS Histamina: aumento de la permeabilidad vascular, vasodilataciòn Histamina: aumento de la permeabilidad vascular, vasodilataciòn PAF (Activador de plaquetas ): Formaciòn de microtrombos PAF (Activador de plaquetas ): Formaciòn de microtrombos 3- ESPASMOGENOS 3- ESPASMOGENOS Histamina, prostaglandinas, leucotrienos. Histamina, prostaglandinas, leucotrienos.

52 Mediadores Químicos Sangre Piel Sistema Respiratorio IgE Alergeno Sistema GastroIntestinal Urticaria Dermatitis Atópica Angioedema Shock Anafiláctico Rinitis Asma ALERGENO HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Naúseas Vómitos Diarreas

53 HistaminaBroncoconstricción, Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular TriptasaProteólisis Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema ECF-A (tetrapeptidos) Quimiotaxis de Eosinófilos y neutrófilos HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Mediadores Preformados Liberados por el Mastocito

54 Antihistamínicos Bloqueo de receptores H2 Vasodilatación, Prurito Permeabilidad vascular Quimiotaxis de Leucocitos Metil-xantinas Teofilinas Bloqueo fosfodiesterasa AMPc Degranulación Liberación Histamina FARMACO ACCION EFECTO Fase Temprana de Activación Hipersensibilidad Tipo I Estimulador Receptor  Adrenérgico Estimulación Adenilciclasa AMPc Degranulación Liberación Histamina Epinefrina Isoproterenol Salbutamol

55 Corticosteroides Disminución progresión Fase Crónica Cromoglicato Disodium Degranulación Liberación Histamina FARMACO MECANISMO EFECTO F ase Tardía de Activación Hipersensibilidad Tipo I Modificadores de los Leucotrienos Inhibición degranulación Eosinófilo ? Inhibición de la síntesis o de la unión a los Receptores de los leukotrienos Permeabilidad vascular Contracción músculo liso Secreción de moco

56 ANAFILAXIA SISTEMICA Puede se desencadenada por: Puede se desencadenada por: Antisueros Antisueros Hormonas Hormonas farmacos farmacos

57 MANIFESTACIONES CLINICAS Prurito Prurito Ronchas Ronchas Eritema cutaneo Eritema cutaneo Espasmo bronquial Espasmo bronquial Vomitos Vomitos Colicos abdominales Colicos abdominales Diarrea. Diarrea.

58 HALLAZGOS PATOLOGICOS EDEMA Y HEMORRAGIA PULMONAR EDEMA Y HEMORRAGIA PULMONAR ENFISEMA ENFISEMA DILATACION DE CAVIDADES DERECHAS DEL CORAZON. DILATACION DE CAVIDADES DERECHAS DEL CORAZON. ANAFILAXIA

59 El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) a los linfocitos Th2. Las citoquinas producidas por los Th2 estimulan la síntesis de IgE por las células B (IL-4 e IL-13) y el reclutamiento de eosinófilos. La IgE se fija a receptores de alta afinidad en los mastocitos. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento de moléculas IgE en la membrana del mastocito y la liberación de los mediadores químicos primarios y secundarios que ocasionan contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación, edema, hipersecreción glandular, etc. TIPO I

60 MEDIADORES QUÍMICOS Primarios o preformados: Contenidos en gránulos, se liberan en forma inmediata a la reacción: Histamina, Heparina, Proteasas, Factores quimiotácticos para eosinófilos y neutrófilos Secundarios o sintetizados de novo: Producidos a partir de los fosfolípidos de la membrana celular. Derivan del ácido araquidónico por acción de enzimas: de la ciclooxigensa (Prostaglandinas) y de la lipooxigenasa (Leucotrienos) Derivados del núcleo: Comprenden diversas citoquinas (IL-4, IL6, IL-8)

61 HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Mediada por IgM-IgG (Citotoxica) Mediada por IgM-IgG (Citotoxica) Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al contacto Ocurre minutos hasta 72 horas posteriores al contacto Esta dirigida contra los Ag presentes en la superficie de las celulas y otros componentes tisulares. Esta dirigida contra los Ag presentes en la superficie de las celulas y otros componentes tisulares.

62 TIPO II VARIANTES 1.Reacciones citotóxicas dependientes de la activación del complemento 2.Citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos (ADCC) 3.Reacciones estimulatorias y disfunción celular mediada por anticuerpos

63 TIPO II CITOTOXICIDAD MEDIADA POR COMPLEMENTO Los anticuerpos de la clase IgG e IgM activan el complemento por la vía clásica. C8 y C9 constituyen el complejo de ataque de membrana que genera poros en la superficie de la célula blanco y lisis osmótica por pérdida de fluidos intracelulares.

64 REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anticuerpos IgM o IgG Dirigido contra Antígenos Celulares o Tisulares IgM Activación complemento Hemólisis Intravascular IgG Destrucción por células fagocíticas Fagocitosis Células Tejido Normal Tejido Destruído Ac

65 Reacción Hipersensibilidad II Reacciones frente a Antígenos Celulares Reacciones Hemolíticas ` Anemia Hemolítica Autoinmune ` Eritroblastosis Fetal ` Reacciones Transfucionales Reacciones frente a Antígenos Tisulares `Miastenia Gravis ` Pénfigo Lisis de Células Activación de Células Fagocíticas Producción de Radicales Libres Destrucción del Tejido Mecanismo de Daño

66 Anemia Hemolítica Autoinmune Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana de los glóbulos rojos Hemólisis: IgG Destrucción por células fagocíticas REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II IgM Activación Complemento Hemólisis Intravascular

67 HIPERSENSIBILIDAD TIPO III LLAMADA LESION POR COMPLEJOS INMUNES LLAMADA LESION POR COMPLEJOS INMUNES HAY ACTIVACION DEL COMPLEMENTO HAY ACTIVACION DEL COMPLEMENTO MEDIADA POR INMUNOGLOBULINAS IgG, IgM. MEDIADA POR INMUNOGLOBULINAS IgG, IgM. LOS COMPLEJOS INMUNES SE DEPOSITAN EN LOS TEJIDOS LOS COMPLEJOS INMUNES SE DEPOSITAN EN LOS TEJIDOS HAY LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMICAS HAY LIBERACION DE ENZIMAS LISOSOMICAS HAY RESPUESTA INFLAMATORIA CON ACTIVACION DEL COMPLEMENTO. HAY RESPUESTA INFLAMATORIA CON ACTIVACION DEL COMPLEMENTO.

68 En la circulación se forman Complejos Inmunológicos ( Immunocomplejos) y se depositan en los tejidos, donde pueden activar la vía clásica del Complemento. En el sitio de depósito de estos tejidos se liberan mediadores de la inflamación aguda. Reacción Hipersensibilidad III

69 Mecanismo de Daño por Inmunocomplejos Liberación de Aminas Vasoactivas AntígenoAnticuerpos Plaquetas Basófilo Inmuno complejos C3a C5a Basófil o Liberación de Enzimas C5a Neutrófilo

70 Reacción de Hipersensibilidad III Anemia hemolítica inducida por medicamentos Lupus Eritematoso Sistémico Reacciones de Hipersensibilidad asociadas a Infecciones persistentes Enfermedades causadas por el depósito de Inmunocomplejos en los tejidos:

71 Anticuerpo Enzimas lisosomales Necrosis fibrinoide PMN Complemento Endotelio REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

72 HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV 1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por celulas (LINFOCITO T) 1-Las reacciones inmunitarias son mediadas por celulas (LINFOCITO T) 2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse 2-Tardan mas de 12 horas en desarrollarse 3-Las celulas T responsables de estas reacciones son celulas especificamente sensibilizadas para un Ag determinado a travez de un contacto previo. 3-Las celulas T responsables de estas reacciones son celulas especificamente sensibilizadas para un Ag determinado a travez de un contacto previo.

73 HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV- VARIANTES A- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico de la piel A- De contacto (48-72 horas) a nivel epidermico de la piel B-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de la piel B-Tuberculina (48-72 horas) a nivel dermico de la piel C- Granulomatosa (21-28 dias ) C- Granulomatosa (21-28 dias )

74 HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Origina reacciòn eccematosa en el lugar de contacto con el alergeno como niquel, cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales son haptenos; es decir moleculas demasiado pequeñas para ser Ag, necesitan conjugarse con las proteinas del organizmo. Origina reacciòn eccematosa en el lugar de contacto con el alergeno como niquel, cromato,caucho,hiedra venenosa etc. Los cuales son haptenos; es decir moleculas demasiado pequeñas para ser Ag, necesitan conjugarse con las proteinas del organizmo.

75 HIPERSENSIBILIDAD TIPO TUBERCULINA CELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA APLICACIÓN DE LA TUBERCULINA CELULAS T MIGRAN HACIA FUERA DE LOS CAPILARES 12 HORAS POSTERIORES A LA APLICACIÓN DE LA TUBERCULINA HAY PRESENCIA DE MACROFAGOS HAY PRESENCIA DE MACROFAGOS HAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS DURANTE 24 HORAS HAY MIGRACION DE LAS CELULAS DE LANGERHANS HACIA LA EPIDERMIS DURANTE 24 HORAS APARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TIPO II. APARECEN MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) TIPO II.

76 HIPERSENSISBILIDAD GRANULOMATOSA Se produce por la presencia de microorganizmos y otras particulas que las celulas no son capaces de destruir. Se produce por la presencia de microorganizmos y otras particulas que las celulas no son capaces de destruir. EL proceso conduce a la formaciòn de granulomas de celulas epitelioides. EL proceso conduce a la formaciòn de granulomas de celulas epitelioides. LEPRA –TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS LEPRA –TUBERCULOSIS-SARCOIDOSIS

77 Dermatitis por Contacto Pneumonía por hipersensibilidad Granulomas por organismos Intracelulares: Tuberculosis, Leishmania. Tiroiditis de Hashimoto REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV

78 TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Las CPA (macrófagos) fagocitan bacterias, las procesan y presentan en las moléculas MHC clase II a los linfocitos Th1 estimulados por la IL-12. Los Th1 liberan IL-2 que estimula su proliferación e INF-gamma que atraen monocitos de la circulación para que se conviertan en macrófagos tisulares, células epiteliodes y células gigantes formando un granuloma.

79 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Langerhans Estimulación Queratinocitos TNF-  GM-CSF Monocitos/Macrófagos Basófilos, Eosinófilos Activación de Linfocitos T Memoria Inmunológica Segunda Exposición Liberación de Citokinas Quimiotácticos Dermatitis por Contacto Activación Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias

80 ENFERMEDADES AUTOINMUNES TOLERANCIA INMUNOLOGICA: El individuo es incapaz de reaccionar inmunologicamente con un agente especifico(grneralmente propios). TOLERANCIA INMUNOLOGICA: El individuo es incapaz de reaccionar inmunologicamente con un agente especifico(grneralmente propios). PERDIDA DE LA TOLERANCIA INMUNOLOGICA. PERDIDA DE LA TOLERANCIA INMUNOLOGICA.

81 ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS Definición: desarrollo de reacción inmunitaria en contra de auto-antígenos. Definición: desarrollo de reacción inmunitaria en contra de auto-antígenos. Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un sólo órgano o tejido hasta auto- anticuerpos en conta de auto-antígenos presentes en todos los tejidos. Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un sólo órgano o tejido hasta auto- anticuerpos en conta de auto-antígenos presentes en todos los tejidos. Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria. Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria. Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antígeno dado. Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antígeno dado.

82 MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA Deleción clonal: timo eliminaría células T primordiales con receptores para auto-antígenos. Deleción clonal: timo eliminaría células T primordiales con receptores para auto-antígenos. Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional). Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional). Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+). Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+).

83 TOLERANCI A INMUNE

84 PATOGENIA DE LA AUTOINMUNIDAD Pérdida de la Tolerancia Periférica Pérdida de la Tolerancia Periférica Factores Genéticos Asociados Factores Genéticos Asociados Mecanismos Microbianos Asociados Mecanismos Microbianos Asociados

85 FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS Agrupación familiar. Agrupación familiar. Relación entre varias enfermedades autoinmunes que comparten HLA clase II. Relación entre varias enfermedades autoinmunes que comparten HLA clase II. Inducción de autoinmunidad en ratas transgénicas. Inducción de autoinmunidad en ratas transgénicas.

86 FACTORES MICROBIANOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD Modificación de auto-antígenos. Modificación de auto-antígenos. Efecto viral. Efecto viral. Estimulación mitogénica policlonal. Estimulación mitogénica policlonal. Pérdida de función de linfocitos T. Pérdida de función de linfocitos T.

87 ENFERMEDADES AUTOINMUNES LOCALES Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica autoinmune Anemia Perniciosa Anemia Perniciosa Síndrome de Goodpasture Síndrome de Goodpasture Diabetes Mellitus tipo I Diabetes Mellitus tipo I Miastenia gravis Miastenia gravis Enfermedad de Basedow-Graves Enfermedad de Basedow-Graves Encefalomielitis autoinmune Encefalomielitis autoinmune

88 TIROIDITIS DE HASHIMOTO Disminución de LyT CD4+, subtipo supresor Disminución de LyT CD4+, subtipo supresor Anticuerpos antitiroideaos (HS II) Anticuerpos antitiroideaos (HS II) Aumento LyT CD8+ (HS IV) Aumento LyT CD8+ (HS IV) Activación apoptosis Fas - FasL Activación apoptosis Fas - FasL

89 ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE Anticuerpos “tibios” anti-eritrocitos (37ºC) Anticuerpos “tibios” anti-eritrocitos (37ºC) Opsonización de eritrocitos con IgG Opsonización de eritrocitos con IgG  -metildopa  -metildopa Anticuerpos “fríos” anti-eritrocitos (0-4 ºC) Anticuerpos “fríos” anti-eritrocitos (0-4 ºC) áreas periféricas (temp < 30 ºC) áreas periféricas (temp < 30 ºC) Críohemolisinas Críohemolisinas Hemoglobinuria paroxística por frío Hemoglobinuria paroxística por frío

90 ANEMIA PERNICIOSA Gastritis crónica atrófica con pérdida de células parietales Gastritis crónica atrófica con pérdida de células parietales anticuerpos anti-células parietales (anti- factor intrínseco) anticuerpos anti-células parietales (anti- factor intrínseco) déficit FI para conjugación con Vit B12 déficit FI para conjugación con Vit B12 anemia megaloblástica anemia megaloblástica

91 SINDROME DE GOODPASTURE Anticuerpos anti-membrana basal glomerular Anticuerpos anti-membrana basal glomerular Anticuerpos anti-membrana basal alveolar Anticuerpos anti-membrana basal alveolar Rx hipersensibilidad tipo II Rx hipersensibilidad tipo II

92 MIASTENIA GRAVIS Auto anticuerpos anti-receptor de acetilcolina Auto anticuerpos anti-receptor de acetilcolina Efector de bloqueo de receptor, sin daño celular directo Efector de bloqueo de receptor, sin daño celular directo Rx HS II de tipo disfunción celular Rx HS II de tipo disfunción celular

93 ENFERMEDAD DE BASEDOW -GRAVES Anticuerpos anti-receptor TSH Anticuerpos anti-receptor TSH LATS (long acting thyroid stimulators) LATS (long acting thyroid stimulators) Efecto estimulante sin daño celular directo Efecto estimulante sin daño celular directo Rx HS II tipo disfunción celular Rx HS II tipo disfunción celular

94 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS Lupus Eritematoso Diseminado Lupus Eritematoso Diseminado Esclerosis Sistémica Esclerosis Sistémica Artritis Reumatoidea Artritis Reumatoidea Dermatomiositis - Polimiositis Dermatomiositis - Polimiositis Síndrome de Sjögren Síndrome de Sjögren Síndrome de Reiter Síndrome de Reiter Vasculitis Sistémicas: Poliarteritis Nodosa Vasculitis Sistémicas: Poliarteritis Nodosa

95 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO Activación LyT CD4+ y células B con síntesis de numerosos auto-anticuerpos Activación LyT CD4+ y células B con síntesis de numerosos auto-anticuerpos Auto-anticuerpos anti-nucleares Auto-anticuerpos anti-nucleares Anti-DNA Anti-DNA Anti-histonas Anti-histonas Anti-proteínas no-histonas Anti-proteínas no-histonas Anti-antígenos nucleolares Anti-antígenos nucleolares Anti-citoplasmáticos Anti-citoplasmáticos Anti-membrana basal Anti-membrana basal Rx HS tipo III (complejos inmune) Rx HS tipo III (complejos inmune) Rx HS tipo II (GR, GB y plaquetas) Rx HS tipo II (GR, GB y plaquetas)

96 SÍNDROME DE SJÖGREN Queratoconjuntivitis sicca, xerostomía Queratoconjuntivitis sicca, xerostomía Destrucción inmune de glándulas salivales y lacrimales Destrucción inmune de glándulas salivales y lacrimales Anticuerpos anti-nucleares anti-RNP (SS-A y SS- B), anti  -fodrinas Anticuerpos anti-nucleares anti-RNP (SS-A y SS- B), anti  -fodrinas Activación CD4+ y células B Activación CD4+ y células B

97 ARTRITIS REUMATOIDEA Activación CD4+ Activación CD4+ mediadores de la inflamación mediadores de la inflamación citoquinas citoquinas Auto-antígeno: glicoproteína 39 del cartílago Auto-antígeno: glicoproteína 39 del cartílago Producción auto-anticuerpos (Factor Reumatoideo) Producción auto-anticuerpos (Factor Reumatoideo) Complejos inmunes Complejos inmunes

98 DERMATOMIOSITIS POLIMIOSITIS Patogenia desconocida Patogenia desconocida Dermatomiositis: anticuerpos + complemento (C5-9) Dermatomiositis: anticuerpos + complemento (C5-9) Polimiositis: Acción CD8+ Polimiositis: Acción CD8+ Anticuerpos anti-nucleares (ANA) Anticuerpos anti-nucleares (ANA) Anticuerpos anti-tRNA sintetasa Anticuerpos anti-tRNA sintetasa

99 INMUNODEFICIENCIAS: Clasificaciones De acuerdo al tipo o línea celular alterada. De acuerdo al tipo o línea celular alterada. Deficiencias de células B. Deficiencias de células B. Deficiencias de células T. Deficiencias de células T. Deficiencias de células primordiales indiferenciadas. Deficiencias de células primordiales indiferenciadas. De acuerdo a la forma de origen. De acuerdo a la forma de origen. Primarias (genéticamente determinadas). Primarias (genéticamente determinadas). Secundarias o adquiridas. Secundarias o adquiridas.

100 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Causa genética. Causa genética. Afectan inmunidad específica (humoral y celular) o mecanismos inespecíficos (mediados por complemento o células, como fagocitos y células NK). Afectan inmunidad específica (humoral y celular) o mecanismos inespecíficos (mediados por complemento o células, como fagocitos y células NK). Diagnóstico entre los 6 meses y los 2 años de edad. Diagnóstico entre los 6 meses y los 2 años de edad.

101 CELULAS LINFOIDES: Maduración y diferenciación Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo

102 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

103 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

104 AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON Ausencia total de inmunoglobulinas séricas. Ausencia total de inmunoglobulinas séricas. Ligada a cromosoma X, afecta sólo a varones. Ligada a cromosoma X, afecta sólo a varones. Infecciones recidivantes y graves desde los 8 o 9 meses de edad. Infecciones recidivantes y graves desde los 8 o 9 meses de edad. Patógenos piógenos (estafilococos, Haemophilus influenzae, etc). Patógenos piógenos (estafilococos, Haemophilus influenzae, etc). Conjuntivitis, faringitis, otitis, bronquitis, neumonías, infecciones cutáneas). Conjuntivitis, faringitis, otitis, bronquitis, neumonías, infecciones cutáneas). Otras enfermedades asociadas (virales, y autoinmunitarias). Otras enfermedades asociadas (virales, y autoinmunitarias). Ganglios linfáticos y bazo sin centros germinales. Ganglios linfáticos y bazo sin centros germinales. Ausencia de células plasmáticas en ganglios, bazo, médula ósea y tejidos. Ausencia de células plasmáticas en ganglios, bazo, médula ósea y tejidos. Amígdalas mal desarrolladas. Amígdalas mal desarrolladas.

105 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

106 INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN (I) Congénita o adquirida, esporádica o familiar. Congénita o adquirida, esporádica o familiar. Hipogammaglobulinemia todas Igs o sólo IgG. Hipogammaglobulinemia todas Igs o sólo IgG. Dotación normal de células B en sangre y tejidos linfoides, pero son incapaces de diferenciarse a células plasmáticas. Dotación normal de células B en sangre y tejidos linfoides, pero son incapaces de diferenciarse a células plasmáticas. Déficit intrínseco de la célula B, habitualmente no asociado a alteración T. Déficit intrínseco de la célula B, habitualmente no asociado a alteración T. Patogenia variable (mutaciones de genes reguladores de inmunoglobulinas, células B defectuosas y ocasionalmente defecto de células T CD4+ o CD8+). Patogenia variable (mutaciones de genes reguladores de inmunoglobulinas, células B defectuosas y ocasionalmente defecto de células T CD4+ o CD8+). Algunos pacientes con deleciones HLA C4A o alteraciones de HLA C2. Algunos pacientes con deleciones HLA C4A o alteraciones de HLA C2.

107 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

108 DEFICIT AISLADO DE IgA Muy frecuente (1 de cada 600 habitantes en USA). Muy frecuente (1 de cada 600 habitantes en USA). Niveles bajos de IgA sérica y secretora. Niveles bajos de IgA sérica y secretora. Familiar o adquirido (asociado a toxoplasmosis, sarampión u otras infecciones virales). Familiar o adquirido (asociado a toxoplasmosis, sarampión u otras infecciones virales). Infecciones respiratorias, gastrointestinales y urogenitales. Infecciones respiratorias, gastrointestinales y urogenitales. Asociado a déficit selectivo subclases IgG 2 e IgG 4. Asociado a déficit selectivo subclases IgG 2 e IgG 4. Mayor incidencia alergias y enfermedades autoinmunitarias (LED, AR). Mayor incidencia alergias y enfermedades autoinmunitarias (LED, AR). Defecto de diferenciación de linfocitos B IgA. Defecto de diferenciación de linfocitos B IgA.

109 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

110 Síndrome de DiGeorge (Hipoplasia Tímica) Déficit selectivo de células T que deriva de la falta de desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas (timo, paratiroides, algunas células claras del tiroides y el cuerpo últimobranquial). Déficit selectivo de células T que deriva de la falta de desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas (timo, paratiroides, algunas células claras del tiroides y el cuerpo últimobranquial). Ausencia total de respuestas inmunitarias de tipo celular, tetania, cardiopatías congénitas y malformaciones de grandes vasos. Ausencia total de respuestas inmunitarias de tipo celular, tetania, cardiopatías congénitas y malformaciones de grandes vasos. Boca, orejas y cara puede ser anormal. Boca, orejas y cara puede ser anormal. Recuento bajo de células T con depleción de áreas T de ganglios y bazo. Recuento bajo de células T con depleción de áreas T de ganglios y bazo. No hereditario, secundario a lesión fetal intrauterina en la octava semana. No hereditario, secundario a lesión fetal intrauterina en la octava semana.

111 INMUNODEFICIENCIAS: Patogenia Célula primordial pluripotencial Célula primordial LINFOIDE Célula pre-B Célula plasmática Célula B activada Célula B madura Célula B inmadura Célula pre-T Subpoblaciones T maduras Colaboradoras/inductoras Citotóxicas/supresoras Timo 1 6 5 432 1. Inmunodeficiencia combinada grave 2. Agammaglobulinemia de Bruton 3. Déficit aislado de IgA 4. Inmunodeficiencia variable común 5. Síndrome de Di George 6. SIDA

112 INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (I) Defecto combinado de células B y T. Defecto combinado de células B y T. Lactantes propensos a infecciones graves recidivantes (Candida albicans, Pneumocistis carinii, Pseudomonas, CMV, varicela y muchas bacterias). Lactantes propensos a infecciones graves recidivantes (Candida albicans, Pneumocistis carinii, Pseudomonas, CMV, varicela y muchas bacterias). Forma clásica (suiza) con defecto de células linfoides primordiales es infrecuente. Forma clásica (suiza) con defecto de células linfoides primordiales es infrecuente. Defecto combinado del compartimiento T con alteración secundaria de la inmunidad humoral (más frecuente). Defecto combinado del compartimiento T con alteración secundaria de la inmunidad humoral (más frecuente). Dos patrones de herencia Dos patrones de herencia Herencia autosómica recesiva. Herencia autosómica recesiva. Herencia recesiva ligada a cromosoma X. Herencia recesiva ligada a cromosoma X.

113 INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (III): Morfología Timo pequeño, carente de células linfoides Timo pequeño, carente de células linfoides En déficit de ADA hay restos de corpúsculos de Hassall. En déficit de ADA hay restos de corpúsculos de Hassall. En forma ligada a X el timo contiene lóbulos de células epiteliales indiferenciadas similares al timo fetal. En forma ligada a X el timo contiene lóbulos de células epiteliales indiferenciadas similares al timo fetal. Tejidos linfoides hipoplásicos con depleción de áreas T y a veces de zonas T y B. Tejidos linfoides hipoplásicos con depleción de áreas T y a veces de zonas T y B.

114 INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (I) Desnutrición. Desnutrición. Agentes infecciosos. Agentes infecciosos. Infecciones virales (Sarampión). Infecciones virales (Sarampión). Infecciones bacterianas (Lepra lepromatosa, Sífilis). Infecciones bacterianas (Lepra lepromatosa, Sífilis). Infecciones por protozoos (Malaria). Infecciones por protozoos (Malaria). Radiaciones. Radiaciones. Drogas citotóxicas. Drogas citotóxicas. Corticoides. Corticoides.

115 SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

116 HISTORIA 1979: Presentación de 2 casos inusuales en homosexuales: Kaposi’s sarcoma Pneumocystis carinii Pacientes inmunosuprimidos debido a ausencia total de células T. 1981 - 1993: Sobre 289.000 casos diagnosticados y 1 - 2 millones de infectados en USA 1981: Primer diagnóstico clínico de SIDA (California) 1959: Evidencias serológicas

117 Pacientes de riesgo Varones homo y bisexuales Varones homo y bisexuales Toxicómanos vía parenteral Toxicómanos vía parenteral Hemofílicos (antes 1985) Hemofílicos (antes 1985) Receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos Receptores de sangre y hemoderivados no hemofílicos Los contactos heterosexuales de los miembros de los grupos anteriores Los contactos heterosexuales de los miembros de los grupos anteriores Paciente pediátrico por transmisión vertical Paciente pediátrico por transmisión vertical

118 ETIOLOGIA VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus

119 Características del retrovirus Largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva Largo periodo de incubación, seguido de una evolución mortal lentamente progresiva Tropismo por los sistemas hematopoyético y nervioso Tropismo por los sistemas hematopoyético y nervioso Capacidad para provocar inmunodepresión Capacidad para provocar inmunodepresión Efectos citopáticos in vitro Efectos citopáticos in vitro

120 Estructura viral VIH-1 Esférico. Esférico. Centro : electrodenso rodeado de una envoltura lipídica derivada de la membrana de la célula huesped. Contiene p 124 y p l8, dos cadenas de ARNgenómico y la enzima transcriptasa inversa. Centro : electrodenso rodeado de una envoltura lipídica derivada de la membrana de la célula huesped. Contiene p 124 y p l8, dos cadenas de ARNgenómico y la enzima transcriptasa inversa. Envoltura : glucoproteínas virales, gp120 y gp 41 Envoltura : glucoproteínas virales, gp120 y gp 41

121 Estructura viral VIH-1

122 PATOGENIA Compromiso de sistema inmunitario y SNC Compromiso de sistema inmunitario y SNC Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de una alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes

123 MOLECULA CD4 receptor de alta afinidad por VIH gp120 gp41 Genoma viral (ARN) Transcriptas a reversa CD4

124 ETAPAS DE INFECCION Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4 Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4 Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?) Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?) Internalización, transcripción inversa (ADN proviral) Internalización, transcripción inversa (ADN proviral) Al dividirse la célula T se integra el virus al genoma de ella (infección latente) Al dividirse la célula T se integra el virus al genoma de ella (infección latente)

125 LISIS DE CELULAS T Citólisis directa Citólisis directa Pérdida de precursores inmaduros de las células T CD4+ (por infección directa, falta de citocinas para la diferenciación) Pérdida de precursores inmaduros de las células T CD4+ (por infección directa, falta de citocinas para la diferenciación) Fusión de células infectadas y no infectadas, con forrmación de sincitios (células gigantes) Fusión de células infectadas y no infectadas, con forrmación de sincitios (células gigantes) La gp 120 soluble liberada por las células infectadas pueden unirse a las células no infectadas La gp 120 soluble liberada por las células infectadas pueden unirse a las células no infectadas inversión creciente CD4/CD8 en la sangre periférica inversión creciente CD4/CD8 en la sangre periférica

126 INFECCIÓN DE MACRÓFAGOS Células en tejidos (encéfalo y pulmón) Células en tejidos (encéfalo y pulmón) Infección : vía de la gp 120-CD4 Infección : vía de la gp 120-CD4 por fagocitosis por fagocitosis Se localizan en vacuolas intracelulares Se localizan en vacuolas intracelulares

127 INFECCIÓN DE MONOCITOS Escasos en sangre Escasos en sangre Alteración de la actividad microbicida Alteración de la actividad microbicida Disminución de la quimiotaxis Disminución de la quimiotaxis Menor secreción de IL-1 Menor secreción de IL-1 Producción inadecuada de TNF Producción inadecuada de TNF Escasa capacidad para presentar los antígenos a las células T. Escasa capacidad para presentar los antígenos a las células T.

128 Inmunopatogenia del SIDA CD4 Célula T Célula folicular dendrítica Macrófago LatenteCrónico bajo nivel HIV Latente TNF EstimulaciónAg Activación por citoquinas Fagocitosis VIH en vacuolas Replicación Viral Intensiva Lisis de células CD4+ Transporte a tejidos especialmente encéfalo Infecciones oportunistas, neoplasias Infección por VIH Latencia clínical Signos clínicos Crónico bajo nivel

129 EVOLUCIÓN En la actualidad se admite que el provirus integrado, sin expresión viral (infección latente), puede permanecer en las células durante meses o años. Sólo tras la activación de la célula infectada se completa el ciclo vital del virus y en el caso de las células T CD4+, ello significa la lisis celular. En la actualidad se admite que el provirus integrado, sin expresión viral (infección latente), puede permanecer en las células durante meses o años. Sólo tras la activación de la célula infectada se completa el ciclo vital del virus y en el caso de las células T CD4+, ello significa la lisis celular.

130 PROPAGACIÓN DEL VIRUS Activación fisiológica : estimulación antigénica (Citomegalovirus, el VEB, el virus de la hepatitis B y el virus herpes simple). Activación fisiológica : estimulación antigénica (Citomegalovirus, el VEB, el virus de la hepatitis B y el virus herpes simple).

131 CELULAS LINFOIDES B Hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes por activación policlonal de serie B. Hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes por activación policlonal de serie B. Activadores de celulas B : infección por CMV o el VEB, la propia gp 120 y los macrófagos infectados por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6. Activadores de celulas B : infección por CMV o el VEB, la propia gp 120 y los macrófagos infectados por el VIH, que producen mayores cantidades de IL-6. El paciente es incapaz de elaborar una respuesta defensiva (streptococcus pneumoniae y haemophilus influenzae). El paciente es incapaz de elaborar una respuesta defensiva (streptococcus pneumoniae y haemophilus influenzae).

132 CELULAS T CD4+ Regulan respuesta inmunitaria: producen IL-2, IL-4, IL-6, INF, factores quimio-tácticos para los macrófagos y factores de crecimiento hematopoyético. Regulan respuesta inmunitaria: producen IL-2, IL-4, IL-6, INF, factores quimio-tácticos para los macrófagos y factores de crecimiento hematopoyético. Por tanto, la pérdida de estas células influye en las demás células del sistema inmunitario. Por tanto, la pérdida de estas células influye en las demás células del sistema inmunitario.

133 INFECCIÓN S.N.C. Blanco principal de la infección por el VIH. Blanco principal de la infección por el VIH. Macrófagos y las células de estirpe monocito- macrófago (microglia). Macrófagos y las células de estirpe monocito- macrófago (microglia). Se producirían factores solubles que pueden ser citotóxicos para las neuronas (IL-1). Se producirían factores solubles que pueden ser citotóxicos para las neuronas (IL-1). Lesión directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus. Lesión directa de las neuronas por la gp 120 soluble del virus. VIH encefálico: subgrupo especial (cepa). VIH encefálico: subgrupo especial (cepa).

134 HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Fase aguda precoz Fase aguda precoz Fase crónica media Fase crónica media Fase final o de crisis Fase final o de crisis

135 FASE AGUDA PRECOZ Respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infección por el VIH. Respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infección por el VIH. Alto nivel de producción de virus con siembra generalizada en los tejidos linfoides. Alto nivel de producción de virus con siembra generalizada en los tejidos linfoides. Controlada por respuesta inmunitaria antivírica. Controlada por respuesta inmunitaria antivírica. Clínicamente : enfermedad aguda autolimitada (50 a 70 %) entre 8 y 6 semanas después aparecen síntomas inespecíficos. Clínicamente : enfermedad aguda autolimitada (50 a 70 %) entre 8 y 6 semanas después aparecen síntomas inespecíficos.

136 FASE CRONICA MEDIA Período de latencia clínica Período de latencia clínica Replicación lenta del VIH, sobretodo en los órganos linfoides Replicación lenta del VIH, sobretodo en los órganos linfoides Paciente asintomático o desarrollan adenopatías generalizadas y persistentes Paciente asintomático o desarrollan adenopatías generalizadas y persistentes Replicación viral e inicio de la fase de crisis Replicación viral e inicio de la fase de crisis

137 FASE FINAL O DE CRISIS Bajan defensas del huésped, reactivación de la replicación del virus la aparición de una enfermedad clínica. Bajan defensas del huésped, reactivación de la replicación del virus la aparición de una enfermedad clínica. Signos: fiebre de un mes, fatiga, pérdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas, neoplasias. Signos: fiebre de un mes, fatiga, pérdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas, neoplasias. CD4+ desciende (<200). CD4+ desciende (<200).

138

139 MANIFESTACIONES CLINICAS Manifestaciones inespecíficas (salvo las lesiones cerebrales): Manifestaciones inespecíficas (salvo las lesiones cerebrales): Infecciones oportunistas generalizadas. Infecciones oportunistas generalizadas. Sarcoma de Kaposi. Sarcoma de Kaposi. Tumores linfoides. Tumores linfoides.

140 COMPROMISO GANGLIONAR 1° fase : hiperplasia folicular 1° fase : hiperplasia folicular Folículos irregulares, a/v con bordes aserrados en corteza y médula. Folículos irregulares, a/v con bordes aserrados en corteza y médula. Manto atenuado. Manto atenuado. Activación policlonal de células B y de la hipergammaglobulinemia. Activación policlonal de células B y de la hipergammaglobulinemia. 2° fase : involución folicular 2° fase : involución folicular Hialinización de centros germinales. Hialinización de centros germinales. Disminuye cantidad de virus. Disminuye cantidad de virus. Aparición de patógenos oportunistas. Aparición de patógenos oportunistas.

141 TUMORES Sarcoma de Kaposi. Sarcoma de Kaposi. Linfomas no Hodgkin que afectan a los ganglios y a ciertos órganos extra-ganglionares, como el hígado, el aparato gastrointestinal o la médula ósea, son fundamentalmente neoplasias de células B de alto grado de malignidad. Linfomas no Hodgkin que afectan a los ganglios y a ciertos órganos extra-ganglionares, como el hígado, el aparato gastrointestinal o la médula ósea, son fundamentalmente neoplasias de células B de alto grado de malignidad.

142 Sarcoma de Kaposi

143 SARCOMA DE KAPOSI

144 MUCHAS MUCHAS MUCHAS GRACIAS GRACIAS