MSI-H EN UNA AMPLIA VARIEDAD DE TUMORES:

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1 MSI-H EN UNA AMPLIA VARIEDAD DE TUMORES:
¿CUÁNDO ES UN SÍNDROME DE LYNCH?, ¿CÓMO ACTUAR EN LA PRÁCTICA CLÍNICA? Enrique Lastra Aras Unidad de Consejo Genético Sº Oncología Médica H. Universitario de Burgos

2 Disclosure Information
Employment: Medical Oncologist and Genetic Counselor. Hospital Universitario de Burgos. Consultant or Advisory Role: No. Stock Ownership: No. Research Funding: Asociación La Concepción. Universidad de Burgos. Speaking: Guardant Health, Inc. Speaker Agreement. Grant support: FIS. Gerencia Regional de Salud SACYL. Other: No.

3 MSI en la asistencia oncológica actual
GUIÓN MSI en la asistencia oncológica actual Nuevos escenarios de diagnóstico en S. Lynch Cómo inferir S. Lynch desde estudios moleculares en tumor Actitud en la práctica clínica

4 MSI EN LA ASISTENCIA ONCOLÓGICA ACTUAL
Estrategia universal en diagnóstico Síndrome Lynch Oncología de precisión agnóstica de histología

5 Estimación sensibilidad añadida 12.2% vs BC
Estimación prevalencia 5.78% en población sin BC Coste-efectivo Leenen CH. Genet Med. 2016; 18: Valor predictivo Lu Lynch-like syndrome Adaptado de Sinicrope FA. N Engl J Med. 2018; 379:

6 Coste-efectivo (st <60 a) Valor predictivo
Estimación sensib añadida 24% Coste-efectivo (st <60 a) Valor predictivo * MSI-H * Buchanan D. J Clin Oncol. 2014; 32: Goverde A. Gynecol Oncol. 2016; 143: Adaptado de Wang A. Health Sci Rep. 2018; 1:e43. doi.org/ /hsr2.43

7 dMMR tumores avanzados 21% RC 77% tasa control
53% RO (95% CI 42%-64%) dMMR tumores avanzados 21% RC 77% tasa control Mayo 2017: FDA aprueba pembrolizumab para cáncer avanzado o irresecable con MSI/dMMR Le DT. Science. 2017; 357(6349):

8 FDA aprueba larotrectinib para tumor sólido metastásico o irresecable
75% RO tumores sólidos adultos/pediátricos con fusión NTRK Noviembre 2018: FDA aprueba larotrectinib para tumor sólido metastásico o irresecable sin muts de resistencia Drilon A. N Engl J Med. 2018; 378:

9 CCR HER2+: trastuzumab+pertuzumab 38% RO C
CCR HER2+: trastuzumab+pertuzumab 38% RO C. Vejiga HER2+: trastuzumab+pertuzumab 33% RO C. V. biliar HER2+: trastuzumab+pertuzumab 29% RO NSCLC BRAFV600Em: vemurafenib 43% RO MyPathway STUDY Hainsworth JD. J Clin Oncol. 2018; 36:

10 38% CCR MSI-H BRCA2m 45.5% CCR MSI-H EGFRm
Pietrantonio F. J Natl Cancer Inst. 2017; 109(12): djx089. doi.org/ /jnci/djx089 38% CCR MSI-H BRCA2m 45.5% CCR MSI-H EGFRm Deihimi S. Oncotarget. 2017; 8(25):

11 * Análisis computacional microsatélites para determinar MSI
* TMB: Tumor Mutational Burden * HRD: Perfiles moleculares para Homologous Recombination Deficiency * Otros perfiles moleculares: PDL1 Haraldsdottit S. JCO Precision Oncology. Oct JCO Precis Oncol /PO Lastra E, Robles L. Cáncer Hereditario 3ª Edición, Abril 2019

12 HERRAMIENTA NGS MSI PLATAFORMA GENÓMICA SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD
AUTORIZACIÓN FDA TIPO BIOPSIA MANTIS WES 97% 99% SÓLIDA MSISensor MSK-IMPACT 96.6%-100% 99.3%-100% AUTORIZADO* mSINGS PANEL OHIO (UW ONCOPLEX) 96.4%-100% 97.2%-100% MOSAIC 95.8% 97.6% MSI-NGS CARIS LIFE 99.4% MSI FOUNDATION ONE CDx CDx FOUNDATION ONE LIQUID LÍQUIDA GUARDANT 360 92.3%-95% 98.9%-100% Validez analítica y clínica * Validez utilidad clínica Kautto EA. Oncotarget 2017; 8: Middha S. JCO Precision Oncology. Oct. 2017; 1: 1-17 Bonneville R. JCO Precision Oncology. Oct. 2017; 1: 1-15 Zehir A. Nat Med. 2017; 23(8): Salipante SJ. Clin Chem. 2014; 60(9): Hause RJ. Nat Med. 2016; 22(11): Vanderwalde A. Cancer Med. 2018; 7(3): Artyomenko A. ESMO 2018

13 ONCOLOGÍA PRECISIÓN AGNÓSTICA HISTOLOGÍA
CÁNCER AVANZADO: ONCOLOGÍA PRECISIÓN AGNÓSTICA PRECEDE Y MODIFICA ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICO C. HEREDITARIO ONCOLOGÍA PRECISIÓN AGNÓSTICA HISTOLOGÍA PLATAFORMAS MOLECULARES EN TUMOR INFORMACIÓN BIOLÓGICA INTEGRAL Y UNIVERSAL MENOR IMPLICACIÓN ÉTICA Y LEGAL ÁMBITO TERAPÉUTICO TIEMPO ASISTENCIAL PREFERENTE ESTRATEGIA UNIVERSAL DX SDR. LYNCH CRIBADO MOLECULAR MÚLTIPLES PASOS POSIBLE INFORMACIÓN GENÓMICA GERMINAL IMPLICACIÓN ÉTICA Y LEGAL ÁMBITO PREVENTIVO TIEMPO ASISTENCIAL NORMAL

14 NUEVOS ESCENARIOS DE DIAGNÓSTICO EN S. LYNCH
Limitaciones de la estrategia universal Evolución estrategia universal Paneles NGS germinal en pacientes con CCR Paneles NGS en CCR Paneles NGS oncología de precisión agnóstica

15 Limitaciones estrategia universal: MSS y S. Lynch-like
Falsos negativos en CCR MSS: 13%-23% S. Lynch con MSS Pierde Cáncer Colon Familiar tipo X (CCF-X)/otras causas CCR MSS Detecta S. Lynch: 24%-67% CCR MSI-H, 16%-80% C. endometrio MSI-H No identifica inactivación somática (49.8%-69% tumores MSI-H) Pierde muts. germ atípicas genes MMR/muts otros genes en CCR MSI-H Pérdida metilación MLH1 germinal/2º hit Estrategia de múltiples pasos Hampel H. J Clin Oncol. 2008; 26: ; Buchanan DD. Appl Clin Genet. 2014; 7: ; Haraldsdottir S. Gastroenterology. 2014; 147: e1; Mensenkamp AR. Gastroenterology. 2014; 146: e8 ; Sourrouille I. Fam Cancer. 2013; 12: 27-33; Palomaki GE. Genet Med. 2009; 11(1): 42-65; Hampel H, JAMA Oncol. 2018; 4(6): ; Castillejo A. Eur J Cancer. 2014; 50(13): ; Morak M. Eur J Hum Genet. 2014; 22(11): ; Vargas-Parra GM. Int J Cancer. 2017; 144(7): ; Valle L. Hum Mol Genet. 2014; 23(13): ; Ferrer-Avargues R. J Gene Med .2017; 19(4). doi: /jgm.2951

16 Retrospective analysis Paired tumor-germline MMR gene study
Cases: CRC and Endometrial cancer with MMR deficiency (MMRd) MPH: MLH1 promoter methylation Previous testing: previous MMR gene germline study Inconclusive: no explanation for MMRd Double somatic: includes single somatic mutation with copy-neutral LOH Monalyn US. J Clin Oncol. 2019; 37:

17 Soto JL. SEOM 2017 BUB1, SETD2, , POLE, NTLH1, MSH3, FAN1

18 Tumor colon MLH1-, PMS2-, metilación MLH1 Metilación MLH1 germinal
No porta met MLH1 germ Tumor MSS Tumor colon MLH1-, PMS2-, metilación MLH1 Metilación MLH1 germinal Portadora de metilación MLH1 germinal Hiperplasia endometrial simple MLH1-, PMS2- Morales AG. HUBU. Abril 2019

19 4% 6% <3% >2.1% 4% >2% PREMM Consider germline met/2ºhit
4% % Germline MMR genes Rearrangements, EpCAM <3% >2.1% 4% >2% MLH1-: 65% esporádicos, 21% sdr. Lynch-like, 14% sdr. Lynch MSH2/MSH6/PMS2-: 60% sdr. Lynch-like, 40% sdr. Lynch vs E. universal: ¿sensibilidad añadida S. Lynch/otros sdrs. alta penetrancia, prevalencia y sgdo. clínico otros sdrs. alta prevalencia, accionabilidad otros sdrs. alta penetrancia, implementación, coste-efectividad? Utilidad clínica no establecida PREMM Consider germline met/2ºhit Hampel H, JAMA Oncol. 2018; 4(6):

20 Paneles NGS germinal: población seleccionada fenotipo clínico/molecular. Límites: prevalencia genes alta penetr, VUS, genes mod/baja penetr, fenotipo infrecuente Lorans M. Clinical Colorectal Cancer. 2018; 17(2): e

21 PANELES NGS GERMINAL (CCR NO SELECCIONADO)
DANA FARBER CANCER INSTITUTE (DFCI) OHIO CRC PREVENTION INITIATIVE STUDY GROUP (OCCPI) PACIENTES COHORTE PROSPECTIVA 1058 p CCR NO SELECCIONADOS COHORTE PROSPECTIVA 450 p <50 A NO SELECCIONADOS ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA S. LYNCH VS E. UNIVERSAL <10% ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA OTROS SDRS. ALTA PENETRANCIA VS CRITERIOS CLÍNICOS >10% PREVALENCIA SIGNIFICADO CLÍNICO ? RIESGO CCR NO BIEN ESTABLECIDO ACCIONABILIDAD CLÍNICA ? NO BIEN ESTABLECIDA PARA CCR COSTE-EFECTIVIDAD ? NO VALOR PREDICTIVO MSI IMPLEMENTACIÓN DIFÍCIL PROCESO CONSEJO GENÉTICO* UTILIDAD CLÍNICA NO ESTABLECIDA, VALIDEZ ANALÍTICA (NO PARA S. LYNCH) NO ESTABLECIDA, VALIDEZ ANALÍTICA (NO PARA S. LYNCH) *Ley de Investigación Biomédica 14/2007 Yurgelun MB, J Clin Oncol Apr (10): Pearlman R. JAMA Oncol. April 2017; 3(4):

22 Cohorte prospectiva 419 ptes y 46 ptes con mMMRg conocida
76 ptes (MSI) Panel 262 genes incluye MMR y mSINGS para MSI (UW ONCOPLEX) vs Evolución estrategia universal 9 ptes LS+46=58 ptes /PREMM Considerar metilación MLH1 (9 ptes) (BRAF mutado en 69% de t metilados) Hampel H, JAMA Oncology. 2018; 4(6): Jun 2018

23 p p0.04 MSI+IHC+BRAF perderían 1/12 casos de SL de la cohorte prospectiva: incremento sens TS 8% Hampel H, JAMA Oncology. 2018; 4(6): Jun 2018

24 PANELES NGS TUMORAL (CCR NO SELECCIONADO)
OHIO CRC PREVENTION INITIATIVE STUDY GROUP (OCCPI) PACIENTES COHORTE PROSPECTIVA 419 p CCR NO SELECCIONADOS Y 46 P mMMRg ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA S. LYNCH VS E. UNIVERSAL >10% (vs IHQ+BRAF) PÉRDIDA DELECIONES (CORREGIBLE X NUEVOS PANELES) Y METILACIÓN MLH1 ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA OTROS SDRS. ALTA PENETRANCIA VS CRITERIOS CLÍNICOS ? PROBABLE NO OBJETIVO DEL ESTUDIO COSTE-EFECTIVIDAD ? VALOR PREDICTIVO MSI (mSINGS) ESTUDIO GERMINAL DIRIGIDO IMPLEMENTACIÓN CRIBADO MOLECULAR EN DOS PASOS, FÁCIL PROCESO CONSEJO GENÉTICO (2º PASO ORIENTADO AL SÍNDROME SOSPECHADO) UTILIDAD CLÍNICA VALIDEZ ANALÍTICA, VALIDEZ CLÍNICA, VALIDEZ UTILIDAD CLÍNICA MANEJO SDR. LYNCH, VALIDEZ UTILIDAD CLÍNICA PREDICITVA (MSI) Hampel H, JAMA Oncology. 2018; 4(6): Jun 2018

25 Referidos prospectivamente
Tumor-normal sequencing (normal=matched blood DNA germline seq) Tumor MSK-IMPACT (MSISensor). Germline: regiones microsatélite +76 genes del panel Mandelker D. JAMA. 2017; 318(9): Sept 2017

26 PANELES NGS TUMORAL (NO SELECCIONADO)
MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER (MSKCC) PACIENTES COHORTE PROSPECTIVA p CÁNCER AVANZADO NO SELECCIONADO ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA S. LYNCH VS E. UNIVERSAL/FENOTIPO/Hª FAMILIAR/MUT. FUNDADORAS >10% (>25%) PREVALENCIA S. LYNCH <10% (<1%) ESTIMACIÓN SENSIB DX AÑADIDA OTROS SDRS. ALTA PENETRANCIA VS FENOTIPO/Hª FAMILIAR/MUT. FUNDADORAS >10% PREVALENCIA OTROS SDRS. ALTA PENETRANCIA ENTRE PACIENTES SIN CRITERIOS CLÍNICOS <10% SIGNIFICADO CLÍNICO Y ACCIONABILIDAD SDR. HEREDITARIOS ? NO BIEN ESTABLECIDO COSTE-EFECTIVIDAD ? VALOR PREDICTIVO MSISensor MSK-IMPACT AUTORIZADO POR FDA IMPLEMENTACIÓN DIFÍCIL PROCESO CONSEJO GENÉTICO* UTILIDAD CLÍNICA VALIDEZ ANALÍTICA, VALIDEZ UTILIDAD CLÍNICA PREDICITVA (MSI, ONCOLOGÍA PRECISIÓN) *Mejorable si estrategia de dos pasos y 2º paso de proceso de consejo genético orientado al síndrome sospechado Mandelker D. JAMA. 2017; 318(9): Sept 2017

27 CÓMO INFERIR S. LYNCH DESDE ESTUDIOS MOLECULARES EN TUMOR
Oncología de precisión agnóstica precede y modifica estrategias de diagnóstico en cáncer hereditario Paneles NGS en CCR: validez analítica, clínica y utilidad clínica en S. Lynch

28 MANTIS: WES Análisis computacional 2530 microsatélites
Prev MSI en 39 histologías (anál t): 3.8% ¿Significado clínico en ACC, CESC, otros? Bonneville R. JCO Precision Oncology. Oct. 2017; 1: 1-15

29 Tumor-normal sequencing (normal=matched blood DNA germline seq)
E. Prospectivo, MSKCC pacientes No seleccionados 50 tipos histológicos Tumor-normal sequencing (normal=matched blood DNA germline seq) Tumor MSK-IMPACT (MSISensor). Germline: regiones microstélite + MMR genes 326 pacientes (2.2%) MSI-H Incremento sensib dx S. Lynch vs e. universal+BC: 14.5% Prev. S. Lynch global: 0.68% Latham A. J Clin Oncol. 2018; 36.

30 Estimación prevalencia S. Lynch:
326 pacientes (2.2%) MSI-H Estimación prevalencia S. Lynch: >6% tumores MSI-H no-CCR y no-C.END Latham A. J Clin Oncol. 2018; 36.

31 Cohorte prospectiva de c.próstata no seleccionado, MSKCC
Tumor-normal sequencing (normal=matched blood DNA germline seq) Tumor MSK-IMPACT (MSISensor) Germline: regiones microsatélite 2º paso: MSI-H/dMMR tumors, MMR genes germline testing 0.67% del total Abida W. JAMA Oncol. 2019; 5(4): , eSuppl

32 148 ESTUDIOS IHQ PROTEÍNAS MMR NO-CCR Y NO-C.ENDOM
138 MSS (93.9%) 10 MSI (6.7%) Tumor primario Tipo histológico MSI Gástrico Adenocarcinoma MLH1, PMS2 Ovario Cistoadenocarcinoma mucinoso Páncreas Carcinoma pobremente diferenciado Unión gastro-esofágica 1 Adenocarcinoma gástrico difuso: metilación promotor MLH1, pdte. CDH1 germinal Morales AG. HUBU. Abril 2019

33 Oncología precisión agnóstica (no-CCR, no-C.END)
2.2% MSI-H S. Lynch en 6% de ellos Paneles NGS en CCR 18% alts genóm MSI S. Lynch en 15% de ellos *Análisis computacional MSI * TMB: Tumor Mutational Burden * HRD: Perfiles mol Homologous Recombination Deficiency * Otros perfiles mol: PDL1, perfiles mutacionales

34 Mutación germinal : no descartable asociación con perfil mutacional 1 (relacionado con edad), posible relación con perfil mutacional 12. Patrones expresión diferencial miRNA. Comparar con muestras previas: posibilidad MSI adquirida. Abida W. JAMA Oncol. 2019; 5(4):

35 TYPE, BACKGROUND, DATABASE VAF, COPY NUMBER CHANGES, TUMOR PURITY,
Estrategia de 2 pasos: facilita proceso Consejo Genético TYPE, BACKGROUND, DATABASE VAF, COPY NUMBER CHANGES, TUMOR PURITY, VARIANT ALLELE FREQUENCY (VAF) CORRELATION WITH TUMOR PERCENTAGE, VARIANTS OF UNKNOWN SIGNIFICANCE: LOSS OF HETEROZYGOSITY (LOH) STATUS, FUNCTIONAL ANALYSIS GERMLINE/SOMATIC DATABASES FREQUENCY No inferencia con estudios panel NGS ¿Factible estudio panel NGS pareado concurrente pareados tumor-normal matched blood tumor-células adyacentes no tumorales? C. adyacentes concurrentes: difícil proceso Consejo Genético no línea germinal y podrían no haber adquirido muts tumor

36 MAF = AF common germline SNPs
Doble mutación: germ (alta MAF) + 2º hit som (baja MAF) Slavin TP, J Clin Oncol. 2018; 36(35):

37 Slavin TP, J Clin Oncol. 2018; 36(35): 3459-3465

38 Histology Age Sex Analysis Metastatic sites Treatments Colon adenoca.
39 Male RAS mut, MSS Lung, bone, nodal 4 previous lines 10/428 (2.3% of CRC), GNAS mutation as an early event, present in villous adenomas, cancer at young age Fecteau RE. Doi: /journal.pone ILC-2. S Oncología Médica, H Universitario de Burgos, Asociación La Concepción. Paper in progress.

39 MSI TESTING-NGS: MSI GENOMIC PLATFORM: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM
MYH, POLE, POLD1, EXO1 ARID1, OTHERS… MMR GENE MUTATIONS ALONG WITH MYH/POLE/POLD1/EXO1/ARID MUTATIONS IN THE TUMOR: SECONDARY MMR GENE MUTATIONS TUMOR ARID1 MUTATION: SPORADIC GERMLINE MYH (BIALLELIC)/POLE/POLD1/EXO1 TESTING: HEREDITARY VERSUS SPORADIC

40 19 (RET, EGFR, BRCA, ARID1), (78VUS)
Histology Age Sex Analysis Metastatic sites Treatment Lung adenoca 51 Fem EGFR, ALK, ROS, MET, RAS, BRAF- SR, RP, bone 2 previous lines Genomic alts Actionable 97 19 (RET, EGFR, BRCA, ARID1), (78VUS) ARID1A DRIVES EPIGENOMIC SOMATIC MLH1 METHYLATION SOMATIC MLH1 MUTATION AS 2nd HIT NEITHER MLH1 METHYL NOR MLH1 MUT ARE AT GERMINAL LEVEL HYPERMUTATOR PHENOTYPE DUE TO MSI: IMMUNOTHERAPY PR ILC-2. S Oncología Médica, H Universitario de Burgos, Asociación La Concepción. Paper in progress

41 MSI TESTING-NGS: MSI DOUBLE MMR GENE MUTATION IN THE TUMOR
GENOMIC PLATFORM: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM MYH, POLE, POLD1, EXO1 ARID1, OTHERS… DOUBLE MMR GENE MUTATION IN THE TUMOR SUSPECT SOMATIC BIALLELIC IF PIK3CA MUT GERMLINE TESTING: LYNCH SYNDROME VERSUS SPORADIC

42 MSI TESTING-NGS: MSI ONE MLH1 MUTATION IN THE TUMOR: METHYLATION
GENOMIC PLATFORM: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM MYH, POLE, POLD1, EXO1 ARID1, OTHERS… ONE MLH1 MUTATION IN THE TUMOR: METHYLATION MLH1 METHYLATION: SPORADIC (UNLESS SUGGESTIVE FAMILY, GERMLINE METHYLATION AND MLH1 GENE TESTING: LYNCH SYNDROME VERSUS SPORADIC) NO METHYLATION: GERMLINE MLH1 GENE TESTING (LYNCH SYNDROME VERSUS LYNCH-LIKE SYNDROME)

43 MSI TESTING-NGS: MSI ONE MMR GENE MUTATION IN THE TUMOR (NO MLH1)
GENOMIC PLATFORM: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM MYH, POLE, POLD1, EXO1 ARID1, OTHERS… ONE MMR GENE MUTATION IN THE TUMOR (NO MLH1) GERMLINE MMR GENE TESTING: LYNCH SYNDROME VERSUS LYNCH-LIKE SYNDROME

44 MSI TESTING-NGS: MSI NO MMR GENE MUTATIONS IN THE TUMOR:
GENOMIC PLATFORM: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM MYH, POLE, POLD1, EXO1 ARID1, OTHERS… NO MMR GENE MUTATIONS IN THE TUMOR: IHQ FOR MMR GENES DEFFICIENT PROTEIN GUIDES SUBSEQUENT STUDY AS IF A TUMOR MUTATION IN THE CODING MMR GENE HAD BEEN FOUND

45 ACTITUD EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Oncología de precisión agnóstica precede y modifica estrategias de diagnóstico en cáncer hereditario No prevalencia elevada de MSI-H ni de S. Lynch en población no-CCR y no-C.END Prevalencia S. Lynch >5% en MSI-H no-CCR y no-C.END Paneles NGS-MSI: información integral conjunta perfiles moleculares y alteraciones genómicas Estrategia 2 pasos: orientar proceso Consejo Genético desde la información molecular tumoral Paneles NGS en CCR: validez analítica, clínica y utilidad clínica en S. Lynch

46 ¿Germline NGS panel? No enough
* MSI-H * ¿Germline NGS panel? No enough data of other syndromes in MSI-H non-CRC, non-Endom If negative ¿tumor NGS? No enough data of somatic inactivation in MSI-H non-CRC, non-Endom Adaptado de Wang A. Health Sci Rep. 2018; 1:e43. doi.org/ /hsr2.43

47 Estrategia 2 pasos: facilita proceso Consejo Genético
* MSI: microsatellite instability TMB: tumor mutational burden HRD: homologous recombination deficiency ** GC: Genetic Counseling Robles L, Lastra E. Cáncer Hereditario, 3ª Edición, Abril 2019

48 To ensure adequate interpretation, recommendation, and communication of tumor sequencing results, an MGTB should include professionals with knowledge and experience in clinical translation of tumor sequencing, testing methodology, molecular pathology, cancer biology, genomic pathways, germline variant interpretation, evaluation of family history, and application of professional recommendations for germline testing after tumor-only sequencing. These skills may not be held by a single professional on an MGTB. Fishler KP. JCO Precision Oncology. 2019; 3:

49 MULTIDISCIPLINARY PRECISION MEDICINE MOLECULAR/GENOMIC TUMOR BOARD
ONCOLOGÍA MÉDICA ANATOMÍA PATOLÓGICA BIOLOGÍA MOLECULAR GENÉTICA CLÍNICA CONSEJO GENÉTICO BIOINFORMÁTICA BIOTECNOLOGÍA OTRAS ESPECIALIDADES MÉDICAS/QUIRÚRGICAS RELACIONADAS CON ONCOLOGÍA MULTIDISCIPLINARY PRECISION MEDICINE MOLECULAR/GENOMIC TUMOR BOARD

50 GRACIAS POR SU ATENCIÓN