HEPATITIS AUTOINMUNE Dra. TERESA SCHRODER teresamschroder@yahoo.com.ar.

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1 HEPATITIS AUTOINMUNE Dra. TERESA SCHRODER

2 GENERALIDADES

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4 QUE AFECTA MAYORITARIAMENTES MUJERES
ENFERMEDAD CRÓNICA QUE AFECTA MAYORITARIAMENTES MUJERES CARACTERIZADA POR HIPERGAMMAGLOBULINEMIA AUTOANTICUERPOS CIRCULANTES ASOCIACIÓN CON CIERTOS AG HLA HEPATITIS DE INTERFASE EN LA HISTOLOGÍA RESPUESTA FAVORABLE A CORTICOIDES SI NO SE TRATA CONDUCE A LA CIRROSIS, FALLA HEPÁTICA Y MUERTE EASL 2015

5 EPIDEMIOLOGÍA

6 LAS MUJERES SON AFECTADAS MÁS FRECUENTEMENTE QUE LOS HOMBRES
EN UNA RELACIÓN 4:1 SE DESCRIBE UN PATRÓN BIMODAL EN MUJERES ADOLESCENCIA PERIMENOPAUSIA PERO LA ENFERMEDAD PUEDE PRESENTARSE EN CUALQUIER EDAD Y EN AMBOS GÉNEROS Nicole MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol 2016

7 LA INCIDENCIA ES COMPARABLE EN PAÍSES OCCIDENTALES: 0.8- 3 /100000
LA PREVALENCIA DE HAI OSCILA ENTRE 15 A 25 CASOS X HABITANTES ESTA PREVALENCIA ESTÁ CRECIENDO TANTO EN HOMBES COMO EN MUJERES SE PUEDEN AFECTAR PACIENTES DE CUALQUIER EDAD

8 En la HAI, la relación mujeres:varones
es de 3:1 en la tipo 1 y de 9:1 en la tipo 2. Existen diferencias en la respuesta inmune básica entre mujeres y varones; se ha demostrado que los estrógenos aumentan in vitro la producción de citoquinas Th1 por los linfocitos T, mientras que los andrógenos la disminuyen.

9 La edad también influye en la incidencia
de algunas enfermedades autoinmunes, lo que sugiere una relación hormonal en su patogenia. El pico de incidencia de la enfermedad en la infancia se presenta en la etapa prepuberal, mientras que, en la adultez, ocurre en mujeres luego de la menopausia. Alvarez F et al Arch Argent Pediatr 2014

10 PATOGENIA

11

12 COLABORAN PARA INDUCIR
ATAQUE A ANTÍGENOS EN EL HÍGADO MEDIADO POR CÉLULAS T CONDUCIENDO A UN PROCESO NECRO INFLAMATORIO Y FIBRÓTICO PREDISPOSICIÓN GENÉTICA GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA Manns M HEPATOLOGY, JUN 2010

13 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
GENES DEL COMPLEJO HLA GENES FUERA DEL SISTEMA HLA FACTORES EPIGENÉTICOS PREDISPOSICIÓN GENÉTICA GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA

14 GENES DEL COMPLEJO HLA ORIGEN HLA AUTORES EUROPA, EEUU
HLA-DR3 y HLA-DR4 (DRB1 * 03 y DRB1 * 04) Rubén PeÑa-Véleza, y Enory Almanza-Miranda bmhimx.2017 ARGENTINA ADULTOS DRB1*O4O5 FAINBOIM L. HUM IMMUNOL 1994 ARGENTINA PEDIÁTRICOS DRB*1301 DQB1*0603 DRB1*0301 ARGENTINA: MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS A11- DRB1* 0405 BRASIL

15 PREDISPOSICIÓN GENÉTICA ASOCIADA AL HLA
* VARÍA DE ACUERDO AL GRUPO ÉTNICO

16 INTERACTÚAN PARA AFECTAR LA OCURRENCIA Y LA EXPRESIÓN
MULTIPLES GENES INTERACTÚAN PARA AFECTAR LA OCURRENCIA Y LA EXPRESIÓN DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE

17 Epigenetic changes and their implications in autoimmune hepatitis.
2018 EUR J CLIN INVEST 2018 Jan 31. Epigenetic changes and their implications in autoimmune hepatitis. CZAJA A. J. METANÁLISIS DE 1689 ABSTRACTS CZAJA AJ, EUR J CLIN INVEST 2018

18 GATILLOS AMBIENTALES TÓXICOS VIRUS PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA TÓXICOS FÁRMACOS HIERBAS MEDICINALES OTROS TÓXICOS VIRUS

19 MIMETISMO MOLECULAR SE HA PROPUESTO COMO UN MECANISMO POR EL CUAL SUSTANCIAS EXÓGENAS PUEDEN GATILLAR UNA RESPUESTA INMUNE CONTRA AUTOANTÍGENOS ESTO PUEDE DESENCADENAR UNA REACCIÓN INFLAMATORIA QUE RESULTA EN LA INJURIA HEPATOCELULAR ESTO A SU VEZ PUEDE EXPONER OTROS ANTÍGENOS OCULTOS QUE CONTINÚAN ENCENDIENDO LA REACCIÓN INFLAMATORIA

20 HAI: INDUCCIÓN VIRAL HIV HEPATITIS SUBCLÍNICA HAV EBV HAI SINTOMÁTICA
5 MESES EBV SINTOMÁTICA 4 - 5 MESES SARAMPIÓN 3 MESES HIV HEV

21 SEVEN CASES OF AUTOIMMUNE HEPATITIS IN HIV-INFECTED PATIENTS:
CHARACTERISTICS AND POSSIBLE ROLE OF HIV. Hugo Fainboim, Teresa Schroder, Dorotea Baiges, Silvia Paz, Claudio Estepo, Marilin Tauterys, Mirta Peralta, Estela Alvarez Hepatology nov 2010

22 In our HIV infected patients the clinical onset of AIH
CONCLUSIONS: In our HIV infected patients the clinical onset of AIH is associated in most cases ,with detectable viremia and with good levels of CD4+ Accordingly, in a context of lack of immunosupression it seems possible that HIV infection could be the trigger of AIH in this population. The clinical and histologic expression and response to treatment is similar to that seen in HIV negative patients.

23 ¿? HEV COMO INFECCIÓN AGUDA SOBRE UNA HEPATITIS AUTOINMUNE
HEV COMO GATILLO DE AUTOINMUNIDAD

24 TÓXICOS MINOCICLINA NITROFURANTOÍNA METILDOPA DICLOFENAC ESTATINAS INH
ANTI TNF DAI - SAIKO -TO

25 ¿CUAL ES LA DIFERENCIA EN ARGENTINA?
GENÉTICA PEDIATRÍA ADULTOS C/S M.E. FORMAS CLÍNICAS F.H.A. DISPARADOR HAV?

26 FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA

27 PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS
EN LA HAI INTERVIENEN - LINFOCITOS T - LINFOCITOS B - CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA (NK, NKT)

28 PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS
LA HAI OCURRE EN UN HUÉSPED GENETICAMENTE SUCEPTIBLE COMO CONSECUENCIA DE UNA REACCIÓN INMUNE EXAGERADA CONTRA EL TEJIDO HEPÁTICO ESTO OCURRE CUANDO LA RESPUESTA DEL LINFOCITO EFECTOR ES EXAGERADA E INAPROPIADA LO QUE CONDUCE AL DAÑO DEL ÓRGANO O CUANDO HAY UN DEFECTO NUMÉRICO O FUNCIONAL EN LAS CÉLULAS REGULATORIAS (Treg) QUE CONTROLAN ESTAS RESPUESTA Nicole MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol 2016

29 PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS
DISREGULACIÓN DE MECANISMOS INMUNOREGULADORES: DISMINUCIÓN EN EL NUMERO Y FUNCIÓN DE LINFOCITOS T CD4+ CD25+ ( NORMALMENTE SON T regs QUE REPRESENTAN EL 5-10% DE CD4+) ESTAS CÉLULAS SUPRIMEN LA PROLIFERACIÓN Y LA RESPUESTA A CITOQUINAS DE CD4+ Y CD 8+ INHIBEN LA FUNCIÓN DE LOS MACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS, NK Y LINFOCITOS Menezes P, et al World J Gastroenterol. 2013

30 CLÍNICA

31 EXPRESIÓN CLÍNICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
ELEVACIÓN DE ALT HIPERGAMMAGLOBULINEMIA FAN-ASMA/ LKM NO COLESTASIS, VIRUS, NI ALCOHOL ASINTOMÁTICA 15 % ALT Y GGT BAJAS POCO PROGR. OLIGO SINTOMÁTICA 55 % ASTENIA, ARTRALGIAS ICTÉRICA 25 % HEPATITIS AGUDA- LIKE FULMINANTE 5 % NECROSIS SUBMASIVA 30-50% CIRROSIS Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004

32 FRACASO HEPÁTICO AGUDO
HAV HBV HCV HAI INDETER TOXICAS OTRAS n 1 20 12 2 % 40 24 4 SCHRODER, T. SAN JUAN,J. FAINBOIM,H. 1996 HOSPITAL MUÑIZ SALA IV

33 EUR GASTR & HEPATOL 2015 Fulminant presentation of autoimmune hepatitis: clinical features and early predictors of corticosteroid treatment failure. CLIN GASTR & HEPATOL 2011 Immunosuppressive therapy allows recovery from liver failure in children with autoimmune hepatitis.

34 EVOLUCIÓN HEPATITIS CRÓNICA CIRROSIS
ASINTOMÁTICO HEPATITIS: * PROGRESIVA * EXACERBACIONES REMISIONES HEPATITIS CRÓNICA CIRROSIS

35 HISTOLOGÍA EN LA PRESENTACIÓN CLÍNICA
HEPATITIS SUBMASIVA CIRROSIS HEPATITIS CRÓNICA

36 CIRROSIS 50% REMISIÓN 13-20% ESPONTÁNEA EN EL DEBUT CLÍNICO
POSIBLE REMISIÓN 13-20% REMISIÓN ESPONTÁNEA

37 CLASIFICACIÓN TIPO I FAN Y/O ASMA TIPO II LKM - 1 OTROS
LC-1 ; SLA/ LP; ANCAp

38 TIPO II * ANTI LKM 1 * COMÚN EN EUROPA * PREVALECE EN PEDIATRÍA
* RELACIONADA A : - DBT TIPO 1 - ENFERMEDAD TIRÓIDEA AUTOINMUNE - VITILIGO * PRESENTACIÓN AGUDA / FULMINANTE

39 FORMAS CLÍNICAS ESPECIALES

40 SINDROME DE SUPERPOSICIÓN
CBP HAI CEP 8% 9% NIÑOS 6% -1.4% RARO

41 HEPATITIS AUTOINMUNE RELACIONADA A IgG4
ES CLINICA Y PATOLOGICAMENTE SIMILAR A HAI EXCEPTO POR LA IgG4 ELEVADA EN SUERO Y EL INFILTRADO DE CÉLULAS PLASMÁTICAS IgG4+ PUEDE COMPLICARSE CON OTRAS IgG4-RD

42 HAI Y DILI 1. DILI CON UN FUERTE COMPONENTE INMUNOALÉRGICO QUE SIMULA HAI 2. HAI SIMULANDO DILI DEBIDO A EXPOSICIÓN A LA DROGA RECIENTEMENTE CON ESPONTÁNEA MEJORÍA AL CESAR LA EXPOSICIÓN A DICHA DROGA 3. HAI GATILLADA POR UNA DROGA

43 HAI Y EMBARAZO * AUN PACIENTES CIRRÓTICAS PUEDEN SER FÉRTILES
* HAI PUEDE MANIFESTARSE DURANTE EL EMBARAZO * EL TRATAMIENTO CLÁSICO ES SEGURO * RECAÍDAS: DURANTE O DESPUÉS DEL EMBARAZO

44 HEPATOCARCINOMA TASA DE 1.1% POR AÑO
LOS FACTORES DE RIESGO SON - GÉNERO MASCULINO ENFERMEDAD AVANZADA: HTP , ASCICITS, VÁRICES TASA DE 1-9% LO QUE ES MENOR QUE EN HEPATITIS VIRALES TASA DE 1.1% POR AÑO AFECTA POR IGUAL A HOMBRES Y MUJERES SE RECOMIENDA LA VIGILANCIA DE LOS PACIENTES MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol May. Nwe Ni Than Can J Gastr Hepatol May 2016

45 MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS

46 MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS (40%)
HIPOTIROIDISMO RAYNAUD POLIARTRITIS SJOGREN VITILIGO DIABETES ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL LIQUEN PLANO PIODERMA GANGRENOSO PÚRPURA TROMBOCITOPÉNIS IDIOPÁTICA ACNE ARTRITIS REUMATOIDEA ENFERMEDAD CELÍACA

47 COMPLICACIONES AGUDA: FHA EN HÍGADO CRÓNICA: DE LA ENFERMEDAD
DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LA CIRROSIS*** CONSECUENCIAS DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL: ASCITIS, HDA, ENCEFALOPATÍA HEPATOCARCINOMA CUSHING, DESARROLLO DE CANCER INTRA Y EXTRAHEPÁTICO, CATARATAS, DEPRESIÓN MEDULAR, ETC EN HÍGADO AGUDA: FHA CRÓNICA: CIRROSIS***

48 DIAGNÓSTICO

49 DIFICULTADES DIAGNÓSTICAS
EN HAI, NO HAY HALLAZGOS PATOGNOMÓNICOS, EL DIAGNÓSTICO SE BASA EN LA COMBINACIÓNDE ELEMENTOS BIOQUÍMICOS, INMUNOLÓGICOS E HISTOLÓGICOS JUNTO CON LA EXCLUSIÓN DE OTRAS HEPATOPATÍAS ADEMÁS ES UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNA POR LO QUE PUEDE NO RECONOCERSE

50 LABORATORIO GENERAL AUTOANTICUERPOS HISTOLOGÍA SCORES DIAGNÓSTICOS

51 LABORATORIO GENERAL

52 BIOQUÍMICA SE PRESENTA CON AST Y ALT ELEVADAS
AUMENTO DE GAMMA GLOBULINA ( AUNQUE PUEDE PRESENTARSE CON GAMMA NORMAL EN 30% DE LOS CASOS) EXCLUSIÓN DE HEPATITIS VIRALES Y TÓXICAS

53 AUTOANTICUERPOS

54 AUTOANTICUERPOS FAN /ANA ASMA LKM-1
70-80% PRESENTAS TÍTULOS SIGNIFICATIVOS DE FAN O ASMA 3%­4% PRESENTAN ANTI LKM­1 20% SON SERONEGATIVOS PARA ESTOS ANTICUERPOS

55 AUTOANTICUERPOS LOS AUTOANTICUERPOS HALLADOS EN HAI NO PARECEN SER LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD EN ADULTOS, EL TITULO NO SE CORRELACIONA CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN NIÑOS EL TITULO DE AC. Y LOS NIVELES DE IgG SE RELACIONAN CON LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

56 ASMA Y FAN ADULTOS : ≥ 1/40 NIÑOS: a partir de 1/20

57 FAN HOMOGÉNEO mitosis positiva
Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

58 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES: FAN
Único marcador: 9-14% FAN + ASMA: 54% Homogéneo: 34% Moteado: 38% Periférico y nucleolar son raros

59 ANTICUERPOS ANTINUCLEARES: FAN
NO SON ESPECÍFICOS DE HEPATITIS AUTOINMUNE SON EL SELLO DE DESORDENES AUTOINMUNES SISTEMICOS: LES, DM,ETC SUS NIVELES VARÍAN EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD UN BAJO TÍTULO NO EXCLUYE EL DIAGNÓSTICO

60 LOS FAN TAMBIÉN PUEDEN SER DETECTADOS EN
PERSONAS SANAS EHGNA DILI HEPATITIS VIRALES LOS FAN EN HAI ESTÁN DIRIGIDOS CONTRA MUCHOS ANTÍGENOS TALES COMO CROMATINA, HISTONAS, CENTRÓMERO, DNA DE CADENA DOBLE O SIMPLE, CICLINA A, RIBONUCLEOPROTEÍNAS U OTROS AG NUCLEARES AÚN NO IDENTIFICADOS NO TIENE VALOR PORNÓSTICO O DIAGNÓSTICO REALIZAR LA DIFERENCIACIÓN BIOQUÍMICA DE CADA UNO DE ELLOS Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

61 ANTI MÚSCULO LISO TRIPLE TEJIDO DE ROEDOR
ASMA ANTI MÚSCULO LISO TRIPLE TEJIDO DE ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

62 ESTÁN PRESENTES EN EL 50% DE HAI TIPO I Y PUEDEN SER EL ÚNICO AC
ESTÁN PRESENTES EN EL 50% DE HAI TIPO I Y PUEDEN SER EL ÚNICO AC. DETECTABLE POR IFI LOS AC ANTI MÚSCULO LISO REACCIONAN CON EL MÚSCULO LISO DE LA LÁMINA PROPIA Y LA MUSCULARIS MUCOSA DE ESTÓMAGO Y PAREDES ARTERIALES DEL HÍGADO EN TEJIDO DE RIÑÓN LOS ASMA MUESTRAN DIFERENTES PATRONES DE TINCIÓN: VASCULAR, GLOMERULAR Y VASCULAR-GLOMERULAR- TUBULAR, (VGT) A NIVEL MOLECULAR LOS ASMA SON UN GRUPO HETEROGÉNEO DE Ac. QUE MUESTRAN REACTIVIDAD CONTRA ACTINA, TUBULINA O FILAMENTOS INTERMEDIOS LOS SUEROS CON PATRÓN VGT REACCIONAN UN 80% CONTRA FILAMENTOS DE ACTINA (F-actina) LA ACTINA ES UNA PROTEÍNA CONTRÁCTIL, UBÍCUA MÁS ESPECÍFICA PARA HAI, AUNQUE PUEDE VERSE EN OTRAS ENFERMEDADES Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

63 ASMA EN HAI ASMA : 87% FAN + ASMA: 54% ASMA solo: 33% ---------------
La especificidad ACTINA es altamente sospechosa de HAI

64 ANTICUERPOS anti MUSCULO LISO ASMA (Johnson y col-1965)
En bajo título: Hepatopatía alcohólica Hepatitis viral A.R. Infección por Mycoplasma

65 ANTI ACTINA Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

66 LKM- 1 ANTI LKM (roedor) Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

67 SE RECOMIENDA CONFIRMAR CON ELISA
LOS AC ANTI LKM1 (Anti-Liver–Kidney Microsomal Antibodies) DEFINEN A LA HAI TIPO II EN IFI SE VEN EN CITOPLASMA DE HEPATOCITOS y EN TCP GRANDES PERO NO EN CÉLULAS PARIETALES DE ESTÓMAGO CONTRARIAMENTE A LOS AMA SE RECOMIENDA CONFIRMAR CON ELISA EL ANTÍGENO RECONOCIDO POR ESTOS Ac ES EL CITOCROMO P450 (CYP) 2D6 NO SON ESSPECÍFICOS DE HAI YA QUE SE PUEDEN VER EN HCV Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

68 ANTICUERPOS MICROSOMALES:LKM1
Asociado a HAI tipo II Target: 8aa del Citocromo mono-oxigenasa P450IID6 de 33aa. (enzima responsable de la metabolización de numerosas drogas (beta-bloqueantes, antihipertensivos, antiarrítmicos etc.) - SE PUEDEVER EN 10% DE PACIENTES CON HCV

69 LKM1 EN ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

70 OTROS AUTOANTICUERPOS
LC1 SLA/LP ANCAp AAGPr HOSPITAL MUÑIZ SALA IV

71 OTROS AUTOANTICUERPOS EN HAI
LC1: anticuerpo anti citosol EL ANTÍGENO TARGET ES UNA ENZIMA INVOLUCRADA EN EL METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO: formimino transferasa ciclodeaminasa UBICADA EN EL HÍGADO ASOCIADO CON LKM1 EN EL 32% DE LOS CASOS SE CORRELACIONA CON LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD Y SU PRESENCIA SE ASOCIA CON UN CURSO MÁS AGRESIVO BAN HOCK TOH ET AL, CLIN TRANSL IMMUNOLOGY MAY 2017

72 LC1 EN ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

73 INDISTINGUIBLE DE TIPO I
ANTI SLA / LP EL AC ANTI ANTÍGENO SOLUBLE DE HÍGADO/ HÍGADO PANCEAS (SLA/LP ) INDISTINGUIBLE DE TIPO I ÚTIL PARA RECLASIFICAR HEPATITIS CRÓNICA CRIPTOGENÉTICA PUEDEN VERSE HASTA EN 30% DE HAI

74 p-ANCA Es común hallarlo en HAI I pero no en tipo II
Se ha usado para reclasificar pacientes con hepatitis criptogénica en HAI No ha sido formalmente asimilada al algoritmo diagnóstico No es diagnóstico específico de HAI No tiene implicancias pronósticas

75 UTILIDAD DEL ANCA p DIAGNÓSTICO DE CEP Y CU DIAGNÓSTICO DE HAI TIPO I
NO SE ASOCIA CON HBV Y HCV DIAGNÓSTICO DE HAI TIPO I

76 p ANCA Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

77 RECEPTOR DE ASIALOGLICOPROTEINA ( ASGPr)
* Puede coexistir con ANA, SMA Y LKM1 *Su presencia correlaciona con actividad histológica * Indice de respuesta al tratamiento * MAYOR BLANCO DEL ATAQUE INMUNE * GLICOPROTEÍNA TRANSMEMBRANA * EXCLUSIVA DEL HÍGADO * DISTRIBUCIÓN PERIPORTAL

78

79 Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

80 HISTOLOGÍA

81 BIOPSIA HEPÁTICA LA BIOPSIA HEPÁTICA ES CRUCIAL PARA EL DIAGNÓSTICO
LA ESTADIFICACIÓN LA EXCLUSIÓN DE SUPERPOSICIÓN PARA EL MANEJO DEL TRATAMIENTO

82 BIOPSIA HEPÁTICA PRINCIPALES HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
HEPATITIS DE INTERFASE PRESENCIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS ESTRUCTURAS ROSETOIDES NECROSIS CENTROLOBULILLAR EN EL COMIENZO AGUDO FRACASO HEPÁTICO: NECROSIS MASIVA O SUBMASIVA

83 HEPATITIS DE INTERFASE

84 Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis

85 SCORES DIAGNÓSTICOS

86 UTILIDAD DEL SCORE DIAGNÓSTICO
ALTA SENSIBILIDAD GLOBAL: 89.9% BAJA ESPECIFICIDAD PARA DIFERENCIAR DE SUPERPOSICIÓN

87 SEXO MASC FEM +2 FAL/ALAT >3,0 -2 1,5-3,0 <1,5 G. GLOB >2 +3 1,5-2 1,0-1,5 +1 <1,0 FAN/ASMA/LKM >1:80 1:80 1:40 <1:40 AMA POSITIVO -4 NEGATIVO OTROS AC- MARC HEP VIRALES -3 HISTORIA DE DROGAS SI NO PROM OH/D >60 GR -2 <25 +2 HLA OTRAS AUTOINM HISTOLOGIA HEP INTERFASE +3 INFILT LINFOCIT +1 ROSETAS NADA -5 CAMBIOS BILIARES ¡-3 OTROS -3 RESPUESTA A TERAPIA COMPLETA RECAIDA

88 PRE TRATAMIENTO DEFINITIVA: > 15 PROBABLE: POST TRATAMIENTO DEFINITIVA: > 17 PROBABLE:

89 HEPATITIS AUTOINMUNE: Score simplificado
Variable Cutoff Puntos ANA o SMA ≥1:40 ANA o SMA ≥1:80 o LKM ≥1:40 o SLA Positivo IgG >x VN >1.60 x VN Histología hepática Compatible Típica Ausencia hepatitis viral Sí 1 2 ≥6: Probable ≥7: Definitiva Hennes EM at al. Hepatology 2008

90 PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS
AUSENCIA DE ANTICUERPOS AUTOANTICUERPOS POSITIVOS EN PACIENTE CON HEPATITIS CRÓNICA C HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS SINDROMES DE SUPERPOSICIÓN BIOPSIA HEPÁTICA CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR

91 PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS
AUSENCIA AUTOANTICUERPOS 20% IMPORTANCIA DE SLA/LP ANCAp

92 PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS
ANTE AUSENCIA DE AUTOANTICUERPOS HEPATITIS BIOQUÍMICA AUMENTO Ig G HISTOLOGÍA TIPICA ANTECEDENTES INMUNOLÓGICOS EXCLUSIÓN DE OTRAS

93 AUTOANTICUERPOS EN HEPATITIS VIRALES
FAN Y/O ASMA LKM1 6 % (HCV) ANCAp 20-40% (HBV-HCV) EXCEPCIONAL

94 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
* HEPATITIS POR VIRUS HEPATOTROPOS (HAV- HBV - HCV - HEV) * HEPATITIS POR VIRUS NO HEPATOTROPOS ( CMV- EBV - HSV - VVZ) * HEPATITIS TÓXICA * COLESTASIS CRÓNICAS (CBP - CEP) * WILSON - HEMOCROMATOSIS - A1ATT

95 TRATAMIENTO

96 ¿ PORQUE TRATAR? MEJORAR LA SOBREVIDA DISMINUIR LA SINTOMATOLOGÍA
DISMINUIR LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA

97 EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO EN HAI ES OBTENER LA REMISIÓN COMPLETA DE LA ENFERMEDAD Y PREVENIR LA FUTURA PROGRESIÓN ESTO REQUIERE , EN LA MAYORÍA DE LOS CASOS, EL MANTENIMIENTO PERMANENTE DE LA TERAPIA

98 TRATAMIENTO CLÁSICO

99 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Absolutas Síntomas (ictericia) Enfermedad progresiva AST > 5 n o G.globulinas > 2 n Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada

100 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
Relativas Síntomas (Fatiga, artralgias) AST e IgG menores que en el criterio absoluto Solo hepatitis de interfase en la biopsia

101 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO
No hay indicación No síntomas Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n) Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva

102 NECROSIS MULTILOBULAR
SI NO SE TRATA COMIENZO AGUDO ALT - ASAT > 10 PUENTES O NECROSIS MULTILOBULAR MORTALIDAD 40% SOBREVIDA 27% 6 MESES 10 AÑOS

103 TRATAMIENTO CLÁSICO

104 TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI
Semanas Prednisona (mg/día) 1 Pred + aza (mg/día) 2 1ª 60 2ª 40 3ª 30 4ª 20 7.5 – mantenimiento 1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007) 2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos, o hipertensos

105 HEPATITIS AUTOINMUNE: Elección del esquema
Prednisona Prednisona + Azatioprina Citopenia Edad avanzada (≥60 años) osteoporosis Enf. malignas Diabetes Deficiencia de TPMT (tiopurina metiltransferasa) Hipertensión Intolerancia Azatioprina Obesidad Inestab emoc HOSPITAL MUÑIZ SALA IV

106 TRANSAMINASAS: 6-12 semanas
¿CUANDO SE DEBE ESPERAR RESPUESTA? TRANSAMINASAS: 6-12 semanas HISTOLOGÍA: 6-12 MESES

107 EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Remisión 70 – 80 % Efectos adversos 5 – 10 % Cambiar de fármaco No respuesta 5 - 8 % ¿Diagnóstico correcto? ¿Mal cumplimiento? Respuesta subóptima 10 – 15 % ¿Síndrome de solapam.? ¿Otro problema (NASH)? Aumentar dosis o añadir otro fármaco

108 TRATAMIENTO CLÁSICO RESPUESTA SATISFACTORIA 90% * DISMINUCIÓN
DE BILIRRUBINA DE GAMMAGLOBULINA * DISMINUCIÓN DE ASAT Y ALAT RESPUESTA SATISFACTORIA 90%

109 CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS
Ninguna recidiva Una recidiva Muchas recidivas Cirrosis 1/22 2/21 18/48 Trasplante hepático 0/30 1/38 13/64 Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007

110 1 - 2 AÑOS 90% 2 - 4 AÑOS 83% > 4 AÑOS 33% ¿SE PUEDE SUSPENDER?
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO RECAÍDA 1 - 2 AÑOS 90% 83% 2 - 4 AÑOS 33% > 4 AÑOS

111 SUSPENSION DEL TRATAMIENTO
Riesgo de recaídas : 100 % si se suspende el trat. con ALT > N Menor si aumenta la duración del tratamiento. Post suspensión: Recaídas : % Reiniciar el tratamiento Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no es prudente suspenderles el tratamiento

112 CRITERIOS PARA SUSPENDER TRATAMIENTO
AUSENCIA DE HEPATITIS DE INTERFASE TGP NORMAL GAMMA GLOBULINA NORMAL IgG NORMAL

113 TRATAMIENTO EN CIRROSIS
* EXCELENTE RESPUESTA * SOBREVIDA ES SIMILAR A PACIENTES NO CIRRÓTICOS (90% A 10 AÑOS) * PUEDE DISMINUIR LA FIBROSIS

114 EFECTOS ADVERSOS: Prednisona
44% de los casos 47% cambios cosméticos u obesidad

115 EFECTOS ADVERSOS: Prednisona
Osteoporosis Compresión vertebral Diabetes Cataratas Hipertensión arterial Psicosis Luego de 18 meses de terapia contínua y a una dosis mayor de 10 mg/d

116 EFECTOS ADVERSOS: Azatioprina
10% de los casos 5% náusea, vómito, rash, pancreatitis 45% citopenia Neoplasias extra-hepáticas Injuria hepática colestática Hiperplasia nodular regenerativa

117 OTRAS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

118

119 OTROS INMUNOSUPRESORES
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CICLOSPORINA TACROLIMUS CORTICOIDES DE SEGUNDA GENERACION BUDESONIDA DEFLAZACORT ANTIMETABOLITOS MTX MICOFENOLATO CICLOFOSFAMIDA

120 AGENTES BIOLÓGICOS Anti TNF Rituximab Sirolimus/Everolimus
Rapamicina/Everolimus

121 TRATAMIENTO NO INMUNOSUPRESOR
UDCA D- PENICILAMINA

122 RIESGO DE INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO
CANCER: HCC SOBRE HÍGADO CIRRÓTICO LINFOMA NO HODGKIN INFECCIONES BACTERIANAS Y MICÓTICAS

123 TRASPLANTE HEPÁTICO * INDICACIÓN FRACASO TERAPÉUTICO F.H.A.

124 FRECUENTE PERSISTENCIA
TRASPLANTE HEPÁTICO SOBREVIDA: 92% A LOS 5 AÑOS RECHAZO: 75% RECURRENCIA: % FRECUENTE PERSISTENCIA DE AUTOANTICUERPOS

125 MUCHAS GRACIAS