¿QUÉ ES EL VIH?  El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus de la familia Retroviridae, causante del Síndrome de Inmunodeficiencia.

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2 ¿QUÉ ES EL VIH?  El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus de la familia Retroviridae, causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).  ataca el sistema inmunitario y debilita los sistemas de vigilancia y defensa contra las infecciones y algunos tipos de cáncer. A medida que el virus destruye las células inmunitarias y altera su función, la persona infectada se va volviendo gradualmente inmunodeficiente. La función inmunitaria se suele medir mediante el recuento de células linfocitos CD4. Dirección General de Epidemiología: Procedimientos Estandarizados para la Vigilancia del VIH – SIDA 2010

3 TIPOS DE VIH El VIH-1 corresponde al virus descubierto originalmente, es más virulento e infeccioso que el VIH-2 y es el causante de la mayoría de infecciones por VIH en el mundo  El VIH-2 es menos contagioso y por ello se encuentra confinado casi exclusivamente a los países de África occidental. VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DEL VIH/SIDA

4 ETAPAS DEL VIH Departamento de salud y servicios humanos EEUU, INFOSIDA VIH/SIDA 2017

5 FASES DEL VIH  FASE AGUDA  FASE CRONICA Departamento de salud y servicios humanos EEUU, INFOSIDA VIH/SIDA 2017

6 Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) El SIDA es la fase final y más grave de la infección por VIH. En esta fase de la infección, el portador del VIH posee un sistema inmunológico que probablemente sea incapaz de reponer los linfocitos T CD4+ que pierde bajo el ataque del VIH. De esta manera, el portador del virus es presa potencial de numerosas infecciones oportunistas que le pueden conducir a la muerte. DIRECCION GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA. Manual de procedimientos estandarizados para la vigilancia epidemiologica del VIH-SIDA. Mexico. Set.2012

7 REVISTA InfoRed SIDA. ABRIL DEL 2013 EL CICLO DEL VIDA DE VIH

8 TRANSMISIÓN DEL VIH PREVENCIÓN DEL VIH DIRECCION GENERAL DE EPIDEMIOLOGIA. Manual de procedimientos estandarizados para la vigilancia epidemiológica del VIH-SIDA. México. Set.2012

9 FARMACOS ANTIRRETROVIRALES

10 DEFINICIÓN  Los fármacos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por el retrovirus VIH, causante del SIDA. Diferentes antirretrovirales actúan en varias etapas del ciclo del VIH. Varias combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

11  INHIBIDORES ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS (ZIDOVUDINA, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir)  I. DE TRANSCRIPTASA NO NUCLEÓSIDOS (NEVIRAPINA, delavirdina, efavirenz)  I. DE TRANSCRIPTASA ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDO (TENOFOVIR)  SAQUINAVIR  Ritonavir  Indinavir  Nelfinavir  ENFUVIRTIDA  Maraviroc  Raltegravir  Elvitegravir  INHIBIDORES DE LA INTEGRASA VIRAL  INHIBIDORES DE LA ENTRADA EN EL INTERIOR DE LA CÉLULA  INHIBIDORES DE LA RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

12 INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA  Agentes antivirales: fármacos activos contra el VIH.

13 INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA  TRANSCRIPTASA INVERSA  TRANCRIPCIÓN INVERSA  Los retrovirus gracias a la transcriptasa inversa o retrotranscriptasa sintetiza ADN de doble hélice tomando como molde su ARN durante el proceso de infección de una célula animal. Posteriormente el ADN producido se integra al ADN de la célula huésped. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

14 Inhibidores de la transcriptasa inversa  Inhiben a la polimerasa del ADN, al inhibir en forma competitiva la incorporación de los nucleótidos originales y al interrumpir la prolongación del DNA provírico naciente, porque carecen del grupo 3-hidroxilo. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

15 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA  Inhibidores análogos de nucleósidos Zidovudina ( Azidotimidina ) Didanosina Zalcitabina Estavudina Lamivudina Abacavir Emitricina  Inhibidores de Transcriptasa no nucleótidos Nevirapina Delavirdina Efavirenz  CLASIFICACION : Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú. Inhibidores de transcriptasa análogos de nucleótido Tenofovir disoproxil fumarato

16 ZIDOVUDINA (inhibidores de transcriptasa análogos nucleósidos)  Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños. Mujeres VIH positivas para evitar la transmisión del virus al bebé durante el embarazo y el parto. Se administra al recién nacido durante los seis primeros meses de vida. La zidovudina en combinación con la lamivudina (Combivir) tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños mayores de 12 años. La combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina (Trizivir®) tratamiento de la infección por el VIH en adultos y adolescentes con peso superior a 40 kg. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

17 ZIDOVUDINA Mecanismo de acción  La zidovudina intracelular se fosforila, gracias a la cinasa de timidina hasta formar 5’- monofosfato de zidovudina, que también se fosforila por medio de la cinasa de timidilato hasta formar un difosfato y a través de la cinasa de nucleósido difosfato hasta formar 5’-trifosfato de zidovudina DNA AZT-DP AZT-TP AZT AZT-MP RNA Timidilato quinasa GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

18 ZIDOVUDINA Mecanismo de acción .El 5’-trifosfato de zidovudina interrumpe la prolongación del DNA provírico, porque es incorporado por la transcriptasa inversa en el DNA naciente pero carece del grupo 3-hidroxilo. . AZT trifosfato inhibe de forma competitiva la TI y al incorporarse al ADN provírico actúa como finalizador de la cadena. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

19 ZIDOVUDINA  FARMACOCINÉTICA  Se absorbe pronto y alcanza la concentración plasmática máxima en 1h. Su semivida de eliminación del compuesto original (cerca de 1 h) es bastante más breve que la del trifosfato intracelular, que es de 3 a 4 h. La ignorancia de este fenómeno dio lugar a que ocurrieran varias sobredosis graves al poco tiempo de su aprobación; la dosis en 1987 fue de 250 mg cada 4 h y ahora se utilizan sólo 300 mg cada 12 horas.  Posee un metabolismo hepático rápido de primer paso lo que reduce su biodisponibilidad a 64%. Los alimentos también reducen la rapidez de absorción, pero no modifican la concentración en la sangre. La recuperación urinaria total de zidovudina y su metabolito glucurónico son 14 y 74%. La zidovudina no se fija a las proteínas plasmáticas. El fármaco original atraviesa la barrera BHE y también aparece en la leche materna, semen y tejido fetal 2. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

20 ZIDOVUDINA  RAM’s Los pacientes que comienzan el tratamiento con zidovudina se quejan de fatiga, malestar general, mialgias, náusea, anorexia, cefalalgia e insomnio. Anemia y granulocitopenia hiperpigmentación de las uñas miopatía de los músculos estriados Los efectos hepatotóxicos graves son raros, pero en ocasiones llevan a la muerte. síndrome de acidosis láctica- esteatosis en el sexo femenino, la obesidad. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

21  Indicaciones terapéuticas  Infección por VIH-1 en adultos asociado con otros antirretrovirales.  Infección por VIH-1 en niños y adolescentes con resistencia a los INTI.  Hepatitis B crónica en adultos y adolescentes con: enfermedades hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, nivel plasmático ALT persistentemente elevado y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. TENOFOVIR ( inhibidores de transcriptasa análogos de nucleótidos) GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

22 TENOFOVIR Mecanismo de acción  El disoproxilfumarato de tenofovir se hidroliza pronto hasta generar tenofovir y luego las cinasas celulares lo fosforilan para formar su metabolito activo, difosfato de tenofovir ; la fracción activa es, de hecho, un compuesto trifosfato, porque el fármaco original empieza siendo monofosfato. El difosfato intracelular es un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa vírica y se incorpora en el DNA vírico para interrumpir la cadena, gracias a que posee un anillo incompleto de ribosa. Pese a que el difosfato de tenofovir tiene actividad de amplio espectro contra las polimerasas víricas, su afinidad por las polimerasas α, β, y γ de DNA humano es reducida, lo que explica sus efectos adversos tan selectivos. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

23  FARMACOCINÉTICA  La semivida del difosfato de tenofovir intracelular es de 11 h en los mononucleares activos de sangre periférica y 49 h más prolongada en las células en reposo. Por ello este fármaco puede administrarse una sola vez al día. El tenofovir se excreta por filtración glomerular y secreción tubular. Entre 70 y 80% de la dosis intravenosa se recupera sin cambios en la orina. La dosis debe reducirse en los individuos con insuficiencia renal. TENOFOVIR  El disoproxilfumarato de tenofovir tiene una biodisponibilidad oral de 25%. Los alimentos con grasas abundantes incrementan esta biodisponibilidad 39%, pero no es necesario administrar el fármaco con los alimentos. El tenofovir no se fija excesivamente a las proteínas plasmáticas. Su semivida de eliminación varía 14 a 17 h. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

24  RAM’s En general, el tenofovir es bastante bien tolerado y se han notificado muy pocos efectos adversos, con excepción de flatulencia. A diferencia de los nucleótidos antivíricos, el tenofovir carece de efectos adversos in vitro en células de los túbulos renales humanas. El tenofovir también es activo contra HBV y reduce la concentración del DNA vírico plasmático. No obstante, se han señalado casos esporádicos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006 TENOFOVIR

25 Estructura química Indicaciones terapéuticas  Infección por VIH-1 en adultos y niños combinada con otros antirretrovirales.  En las embarazadas con VIH para evitar la transmisión de madre a hijo.  También para el recién nacido. NEVIRAPINA (Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos) 11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil -6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepin- 6-ona GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

26 NEVIRAPINA Mecanismo de acción La nevirapina es un inhibidor no competitivo que se fija en un sitio de la transcriptasa inversa del VIH-1 que se encuentra lejos del sitio activo, induciendo un cambio en la conformación que alterna su actividad catalítica. El objetivo es específico de VIH- 1 y no es indispensable para la enzima, de manera que puede pronto surgir resistencia. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

27 FARMACOCINETICA La nevirapina se absorbe bastante bien y su biodisponibilidad no se modifica con los alimentos ni los antiácidos. Este fármaco atraviesa fácilmente la placenta y se ha aislado en la leche materna, característica que permite utilizarlo para evitar la transmisión del VIH entre madre e hijo. Menos de 3% del fármaco original se elimina sin cambios en la orina. La semivida de eliminación de la nevirapina es de 25 a 30 h. Es un inductor moderado de CYP, incluso de CYP3A4; por esa razón induce su propio metabolismo, lo que reduce la semivida desde 45 h después de la primera dosis hasta 25 a 30 h después de dos semanas. En vista de su larga semivida, se están efectuando estudios clínicos para investigar si puede administrarse una sola vez al día. NEVIRAPINA (Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos) GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

28 RAM’s Fiebre nausea Cefalea Alteraciones de pruebas hepáticas Su principal efecto adverso: Erupciones cutáneas Leves o moderados en su mayor parte lesiones eritematosas en trono y cara Suele aparecer en las primeras 2-4 semana En algunos casos síndrome de Stevens - Johnson. l NEVIRAPINA (Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos) Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

29 INHIBIDORES DE PROTEASA Agentes antivirales: fármacos activos contra el VIH.

30 Inhibidores de la Proteasa Los inhibidores de la proteasa del VIH son sustancias químicas similares a péptidos que inhiben por competencia la acción de la proteasa de aspartilo vírica. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

31 Inhibidores de la Proteasa Esta proteasa es un homodímero que consta de dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero aporta un residuo de ácido aspártico que es indispensable para la catálisis El sitio preferente para la descomposición de esta enzima es el extremo N terminal de los residuos de prolina, en particular entre fenilalanina y prolina. GOODMAN & GILMAN, BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPEÚTICA 2006

32 SAQUINAVIR Indicaciones terapéuticas Estructura Química Tiene actividad sinérgica en las combinaciones dobles o triples con otros fármacos antirretrovirales. Estos combinaciones han mostrado efectos beneficiosos sobre la carga viral. Se recomienda dosis de 600mg/8 horas por vía oral y administrar con alimentos. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

33 SAQUINAVIR Mecanismo de acción El saquinavir inhibe de manera selectiva a la proteasa codificada por VIH, pero no a las proteasas de aspartilo codificadas por el hospedador. Se fija en forma reversible al sitio activo de la proteasa del VIH, impidiendo la elaboración de polipéptidos y la maduración ulterior del virus. En presencia de saquinavir, se producen partículas víricas, pero no son infecciosas. (Furman et al., 1986)

34 SAQUINAVIR FARMACOCINETICARAM’s Posee una escasa biodisponibilidad oral (4%)que mejora por la existencia de alimentos, especialmente con alto contenido en grasas. Presenta un alto grado de unión a proteínas(98%) y se difunde extensamente en los tejidos. Es un fármaco muy tolerado. Se han descrito erupción cutánea, cefalea, neuropatía periférica, diarrea, malestar abdominal, ulceras orales, nauseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica, alteración de las pruebas hepáticas, etc. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

35 INHIBIDORES DE FUSION Agentes antivirales: fármacos activos contra el VIH.

36 (Inhibidores de Fusión) Impiden la entrada del virus a la célula previniendo la infección de células sanas Enfuvirtida o Fuzeon Su nombre comercial. Administración por inyecciones subcutáneas. Maraviroc o Selzentry Su nombre comercial en EE.UU. o Celsentry su nombre comercial en Europa. Es un inhibidor del CCR5 únicamente activo contra el VIH que tiene tropismo por este receptor, poco activo contra el VIH que tiene a ambos receptores de tropismo. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

37 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA Agentes antivirales: fármacos activos contra el VIH.

38 Medicamentos que evitan la acción de la integrasa, selectivos únicamente al VIH-1. son potentes antirretrovirales y se ha demostrado cierta eficacia como monoterapia. Raltegravir o Isentress Su nombre comercial. Se administra vía oral dos pastillas al día. Disponible en España desde 2008. Comercializada por Janssen-Cilag. Elvitegravir De Gilead Sciences. Actualmente en fase III de desarrollo. Se administra vía oral una sola pastilla al día. ( INHIBIDORES DE LA INTEGRASA ) Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

39 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-CCR5

40  Son anticuerpos dirigidos contra estos co- receptores.  El principio consiste en colocar el receptor CCR5 frente a células blancas de cobayo que crearan anticuerpos dirigidos contra una fracción de este del antígeno. Estos anticuerpos no son humanos, para su humanización, la fracción constante del anticuerpo será humanizada con fracción constante de una IgG de humano. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

41 COMBINACIONES FIJAS UNIÓN DE VARIOS PRINCIPIOS ACTIVOS EN UN COMPRIMIDO O CAPSULA

42  Combivir = AZT + 3TC  Trizivir = ABC + AZT + 3TC  Kaletra = lopinavir + ritonavir  Kivexa (nombre en Europa) o Epzicom (nombre en EEUU) = ABC + 3TC  Truvana = tenofovir + emtricitabina  Atripla = tenofovir + emtricitabina + efavirenz Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

43 POTENCIADORES DE LOS ANTIRETROVIRALES

44 HIDROXIUREA (HU): Potencia al ddl, y en menor grado al AZT y ddC. RESVERATROL (RV): Potencia ddl, y en menor grado AZT y ddC in vitro ÁCIDO MICOFENÓLICO: Potencia abacavir pero reduce el efecto de AZT y ad4T. ZUMO DE TORONJA: Puede inhibir la enzima CYP3A4 en el tracto gastrointestinal LEFLUNOMIDA: Potencia AZT, similar a HU, RV y ácido micofenolico. Fuente: TINCO JAYO; Aldo. Farmacología Básica Y Avanzada. Volumen 2. Editorial Dermofarm. Perú.

45 ARTÍCULO CIENTÍFICO CABOTEGRAVIR Y RILPIVIRINA INYECTABLES: ESTUDIO LATTE-2 En la presente edición, se han dado a conocer los resultados a 96 semanas de un régimen experimental inyectable basado en cabotegravir y rilpivirina. El estudio LATTE-2 es un ensayo abierto de fase IIb que evalúa una formulación inyectable del inhibidor de la integrasa cabotegravir (desarrollado por ViiV Healthcare) y del no análogo de nucleósido rilpivirina (comercializado por Janssen) como biterapia en pacientes con el VIH que han conseguido previamente la indetectabilidad viral con un régimen triple basado en cabotegravir y dos análogos de nucleósido Una vez alcanzada la indetectabilidad viral dentro de las primeras 20 semanas con el régimen de tres fármacos, las personas incluidas en el estudio fueron distribuidas de manera aleatoria a seguir con dicho tratamiento por vía oral, o pasar a recibir inyecciones mensuales o bimestrales de cabotegravir y rilpivirina Los resultados a 96 semanas del tratamiento de mantenimiento muestran que las tasas de indetectabilidad viral para la biterapia inyectable administrada cada dos meses (94%) o cada mes (87%) fueron similares a la tasa observada en pacientes que continuaron tomando un régimen oral basado en tres antirretrovirales (84%). Dos pacientes del grupo que recibió la formulación inyectable administrada cada ocho semanas y un paciente del grupo que recibió el régimen oral basado en tres antirretrovirales experimentaron un fracaso virológico según la definición del protocolo del estudio. En ninguno de los pacientes se hallaron indicios de resistencia en el momento del fracaso. El principal efecto adverso fueron las reacciones en el punto de inyección siendo el dolor el efecto registrado más frecuentemente. Los casos fueron mayoritariamente de tipo leve (84%) o moderado (15%) y se resolvieron en unos tres días. Los resultados del LATTE-2 muestran la buena durabilidad y la tolerabilidad a 96 semanas de esta formulación inyectable y de acción prolongada basada en tan solo dos fármacos antirretrovirales. ( FUENTE : ONG de desarrollo de trabajo sobre tratamiento del VIH – sociedad internacional contra el Sida – Paris - Francia ) cita web http://gtt-vih.org/ciencia_investigacion/24-07-17

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