VIRUS ADN o ARN Núcleo Cubierta proteica capside Envoltura lipoproteica Virion Virus ADN: Poxvirus (viruela) Virus del herpes (varicela zoster, herpes.

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1 VIRUS ADN o ARN Núcleo Cubierta proteica capside Envoltura lipoproteica Virion Virus ADN: Poxvirus (viruela) Virus del herpes (varicela zoster, herpes labial, mononucleosis infecciosa) Adenovirus (faringitis, Conjuntivitis) Papilomavirus (verrugas) Virus ARN: Ortomixovirus (gripe), Paramixovirus (sarámpión, paratoditis),Virus de la rubeola, Rabdovirus (rabia), picornavirus (resfriado, meningitis, poliomielitis), retrovirus (sida, leucemia de linfocitos T), hepadmvirus (hepatitis sérica), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), arbovirus (encefalitis transmitida por artropodos, diversas fiebre como la fiebre amarilla)

2 ADN Endocitosis Replicación del virus ADN Parásitos intracelulares que carecen de maquinaria propia. Para replicarse tienen que unirse a una célula huésped viva entrar en ella y utilizar sus procesos metb ADN Receptores de membrana ARN polimerasa Célula del huésped Transcripción Traducción Proteínas específicas del virus Se sintetiza mas ADN vírico, P cubierta y envoltura ARN Ensamblaje de las P cubierta Alrededor del ADN virico Exocitosis ADN Se replican en el núcleo

3 Endocitosis Replicación del virus ARN Parásitos intracelulares que carecen de maquinaria propia. Para replicarse tienen que unirse a una célula huésped viva entrar en ella y utilizar sus procesos metb Receptores de membrana ARN ARNP Célula del huésped Se sintetiza mas ARN vírico, P cubierta y envoltura Ensamblaje de las P cubierta Alrededor del ARN virico Exocitosis ARN ARNP Perdida RNAm del huesped ARN trans Se replican en el citoplasma

4 Endocitosis Replicación de los retrovirus Parásitos intracelulares que carecen de maquinaria propia. Para replicarse tienen que unirse a una célula huésped viva entrar en ella y utilizar sus procesos metb Receptores de membrana ARN ARNP Célula del huésped Exocitosis ARN ARNP Perdida Transcriptasa inversa Transciptasa inversa (ADNp virica dep de ARN) Copia en ADN del ARN virico. Esta copia en ADN se integra en el genoma de la célula huésped: Provirus. ADN se trans- cribe a ARN y a ARN m para su tradu- cción a proteínas víricas ARN (virus)

5 ANTIVIRALES Modifican alguna función de las células del huésped. Efectos indeseables muy importantes Poseen un espectro reducido de actividad antivírica Solo inhiben la multiplicación activa. No eliminan el virus latente o que no está en fase de replicación. El virus puede replicarse de nuevo Imprescindible Respuesta inmunitaria del huésped Resistencias a los antivirales

6 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales y oligonucleótidos antisen- tido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

7 Análogos de los nucleósidos Aciclovir. Especialmente activo frente al virus del herpes simple y varicela zoster. Ganciclovir. Especialmente activo frente a diferentes tipos de virus del herpes frente al de la varicela y el citamegalovirus Valaciclovir se transforma en Aciclovir Famciclovir. Activo frente a los virus del herpes. Mecanismo de acción: Inhiben a la ADN polimerasa vírica e impiden la replicación de ADN Activos frente al herpes

8 Aciclovir Monofosfato Timidina quinasa Mayor afinidad por la del virus que por la del huésped Trifosfato (activo) Quinasas Célula huésped Inhibe a la ADN Polimerasa vírica Resistencias: mutaciones en Timidina Quinasa o en la ADN polimerasa Farmacocinética Absorción Se puede administrar por vía oral, intravenosa o tópica. Por vía oral solo se absorbe el 20% de la dosis Distribución amplia por todos los tejidos incluido LCR (50%), llega muy bien a las vesículas del herpes Metabolismo escaso Excreción: Renal (filt y secre) Reacciones adversas Bien tolerado por vía oral: náuseas, vómitos, diarreas. Tópico: prurito, Eritema. V. intravenosa: obstrucción renal por precipitación de cristales de aciclovir, se previene con inyección lenta. IR: neurotoxicidad

9 Valaciclovir La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir condujo a la síntesis de este preparado Se absorbe rápidamente por vía oral se transforma en aciclovir por primer paso hepático. Por tanto mecanismo de acción y farmacocinética similar a la del aciclovir. Así como sus efectos indeseables e interacciones con probenecid u otros compuesto que se excreten por secreción tubular.

10 Ganciclovir Penetra por difusión pasiva en el interior de célula y se fosforila hasta su forma activa el ganciclovir-trifosfato, inhibe la ADN polimerasa. Resistencias mutaciones Farmacocinética. Mala absorción oral (preparado con dosis altas para vía oral). Administración intravitrea (acción local) o vía intravenosa. Distribución amplia incluido LCR. Cruza barrera placentaria. Excreción renal (filtr y secre) espaciar la dosis en IR. Leche materna Reacciones adversas: Depresión de la médula. Fiebre y erupciones. Alteraciones neurológicas. La vía intravítrea puede producir hemorragias, desprendimiento de retina e infecciones. Interacciones: Con otros agentes mielotóxicos Usos terapéuticos restringidos al citamegalovirus.

11 Famciclovir (penciclovir) Penetra fácilmente en las células se fosforila de forma similar al aciclovir e inhibe la ADNp. Farmacocinética. Se absorbe por vía oral (77%). Se metaboliza en higado y se transforma en penciclovir (activo). Se excreta por orina (filtración y secreción tubular). Efectos indeseables. Se tolera bien solo se han descrito náuseas y cefaleas.

12 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales y oligonucleótidos antisen- tido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

13 Amantadina y Rimantadina Activa frente al virus influenza A Mec. De acción ADN Canal iónico INHIBEN X Impiden la Perdida de la capsula FARMACOCINÉTICA. Se absorben bien por vía oral, no se metaboliza (amantadina), la rimantadina se metaboliza. Se excretan por orina (ftr y sec). AJUSTE DE DOSIS EFECTOS ADVERSOS. Son infrecuentes, mareo, insomnio y dificultad Para concentraser, a veces se ha descrito confusión

14 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales y oligonucleótidos antisen- tido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

15 FOSCARNET Es un antiviral de amplio espectro. A diferencia de los análogos de los nucleosidos no requiere fosforilación intracelular. Inhibe a la ADN polimerasa vírica en un punto cercano a los pirofosfatos, impidiendo la elongación de ADN Fármaco de segunda línea para el tratamiento de la infección ocular grave por citomegalovirus Toxicidad renal grave

16 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales: Palivizumab y oligonucleótidos antisentido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

17 Zanamivir Activo frente al virus influenza A y B. Mecanismo de acción. Inhibe a la neuroamidasas de los virus gripales pero no a las de las células del huésped. Impide el brote de nuevos virus a partir de la células inflamadas Farmacocinética. Baja biodisponibilidad oral. Vía intravenosa, intranasal o inhalada. Se excreta por orina sin metabolizar. Efectos indeseables muy leves parecidos a los cuadros gripales. Empezar pronto su administración antes de que transcurran 48 h de los síntomas

18 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales: Palivizumab y oligonucleótidos antisentido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

19 Palivizumab Fomivirsen Palivizumab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido a un antigeno conocido en este caso la proteina A del virus respiratorio sincitial. Fue desarrollado para prevenir la infección que provoca graves complicaciones en RN de alto riesgo. Fomivirsén. Es el primer oligonucléotido antisentido aprobado con fines terapéuticos. Inhibe la replicación del citamegalovirus. Se une al ARNm e impide la expresión génica que codifica la síntesis de una determinada proteína.

20 CLASIFICACIÓN Antiretrovirales (VIH) Antivíricos no VIH: 1. Análogos de los nucleosidos: Aciclovir Ganciclovir Valaciclovir Famciclovir 2. Amínas Tricíclicas: Amantadina Rimantadina 3. Análogos de los pirofosfatos: Foscarnet 4. Inhibidores de la neuraminidasa: Zanamivir 5. Anticuerpos monoclonales: Palivizumab y oligonucleótidos antisentido: Fomivirsén 6. Interferones: alfa2a, 2b, Beta y Gamma

21 INTERFERONES Los interferones se sintetizan en células eucarióticas ante una gran variedad de estímulos (infecciones víricas). Se han caracterizado tres tipos ALPHA (producido por monocitos, linfocitos), BETA (fibroblastos), GAMMA (linfocito T). Potencian la respuesta inmunitaria del huésped. Sintetizan enzimas que degradan el ARNm del virus y detienen la síntesis de proteínas Utilización: en infecciones víricas graves refractarias a otros tratamientos

22 INDICACIONES TERAPÉUTICAS Herpes simple Varicela Zoster Citomegalovirus Influenzia A Virus respiratorio sin Hepátitis B crónica Aciclovir, Penciclovir Ganciclovir, Foscarnet, Formivirsen Amantadina Palivizumab Interferon alpha

23 Clasificacion de los antiretrovirales Inhibidores de la transcriptasa inversa: -Análogos nucleósidos: Zidovudina Didanosina Lamivudina -No nucleósidos: Nevirapina Inhibidores de las proteasas: Idinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir

24 Endocitosis Antirretrovirales Receptores de membrana ARN ARNP Célula del huésped Exocitosis ARN ARNP Perdida Transcriptasa inversa Transciptasa inversa (ADNp virica dep de ARN) Copia en ADN del ARN vírico. ARN PROTEASAS víricas Poliproteinas-P. funcion

25 Análogos nucleósidos Precisan ser fosforilados mediante enzimas celulares, en la forma trifosfato que ejerce la acción inhibidora. Resistencias basadas en mutaciones de la transcriptasa inversa Lesión mitocondrial porque inhiben la ADN polimerasa gamma que se emplea para la replicación del ADN mitocondrial de ello derivan sus efectos indeseables

26 Farmacocinética Zidovudina. Se absorbe bien por vía oral mejor en ayunas. Distribución amplia atraviesa BHE y placentaria. Metabolismo hepático. Excreción renal Didanosina. Se absorbe mejor en forma tamponada y en ayunas. Distribución amplia llega peor a LCR. Se excreta sin metabolizar por filtración glomérular y secreción túbular Lamivudina tb activa frente al virus de la Hepatitis B. Absorción buena por vía oral puede administrarse con alimentos. Atraviesa mal la BHE, bajas concentraciones en LCR. Excreción renal

27 Efectos indeseables Zidovudina. Alteraciones hematológicas: Anemia por disminución de la actividad mitocondrial. Miopatias, cefalea, insomnio, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones, fiebre. Raro hepatitis fulminante, acidosis láctica Didanosina. Pancreatitis y neuropatía periférica. Diarrea, acidosis láctica Lamivudina. Bien tolerado provoca problemas menores: diarrea, astenia, cefalea, náuseas y vómitos. Raro neuropatías periféricas y pancreatitis

28 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Nevirapina: Farmacocinética. Se absorbe bien por vía oral. Se fija a proteínas plasmáticas, cruza la BHE y placentaria y se excreta en la leche materna. Metabolismo hepático, es inductor de su propio metabolismo. Excreción renal. Efectos indeseables: Bien tolerado, erupciones leves o moderados, náuseas, cefalea y elevación de las transaminasas. Induce el metabolismo de muchos fármacos.

29 Clasificacion de los antiretrovirales Inhibidores de la transcriptasa inversa: -Análogos nucleósidos: Zidovudina Didanosina Lamivudina -No nucleósidos: Nevirapina Inhibidores de las proteasas: Idinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir

30 Endocitosis Antirretrovirales Receptores de membrana ARN ARNP Célula del huésped Exocitosis ARN ARNP Perdida Transcriptasa inversa Transciptasa inversa (ADNp virica dep de ARN) Copia en ADN del ARN vírico. ARN PROTEASAS víricas Poliproteinas-P. funcion

31 Inhibidores de las proteasas Su combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa descendió de forma espectacular la morbimortalidad por VIH. Farmacocinética. Buena absorción oral. Metabolismo hepático. Actúan como inhibidores enzimáticos del citocromo P450, muchas interacciones algunas ventajosas, menor dosis de otros antiretrovirales. Efectos indeseables. Son bien tolerados: erupciones cutáneas, alteraciones digestivas (náuseas, diarreas, dolor abdominal) fiebre. Distribución anormal de la grasa corporal cuando se toman durante largo plazo

32 LVI REUNIÓN GRUPO GECMEI (GRUPO ENFERMEDADES INFECCIOSAS CASTILLA-LA MANCHA) TALAVERA DE LA REINA, 20-21 Octubre 2005 CASO CLÍNICO David Vañó Sanchis. Araceli Molina Medina. Paloma Geijo Martínez. Carmen Rosa Herranz. Hospital “Virgen de la Luz”. Cuenca

33 ANTECEDENTES PERSONALES  Mujer 69 años.  HTA.  Hipercolesterolemia.  Artrosis primaria generalizada.  No alergias medicamentosas conocidas.  Tto domiciliario: Paracetamol, indapamida y atorvastatina.  Situación basal: lúcida e IAVD.

34 ENFERMEDAD ACTUAL  Fiebre.  Pérdida conciencia + movimientos tónico-clónicos.  Estado postcrítico.

35 EXPLORACIÓN FÍSICA  TA 140/80. Tª 38.3ºC.  Temporales sin alteraciones.  AC: Tonos arrítmicos. Soplo sistólico II/VI.  AP, Abdomen y MMII: sin alteraciones.  Neurológica: Ligera bradipsiquia y desorientación t-e nocturna.

36 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS  Hemograma: Leucocitosis con DI. CD4 800.  Bq: ↑ transaminasas.  VSG 48/91.  Serología VHB, VHC y VIH: neg.

37 EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS  ECG: Ritmo auricular caótico. HSA.  Rx tórax: sin alteraciones.  TAC craneal: normal.  EEG: Actividad lenta, intermitente e irregular en región temporal izquierda. Afectación difusa SNC leve- moderada.  RMN Craneal: Sin alteraciones.

38 EXPLORACIONES COMPLEMETARIAS  LCR: * Citología: Leucos 93 (MN 90, PMN 10), hematies 0, glu 61,lac 24, prot75). Antígenos negativos. * Cultivo, BAAR, VDRL, ADA y ECA neg. * Reference → DNA Herpes virus por PCR.

39 EVOLUCIÓN  Tto con Aciclovir 800 mg iv/8 horas.  Mejoría clínica gradual → Alta.

40 EVOLUCIÓN DNA DEL CMV POSITIVO EN LCR MEDIANTE PCR.

41 DIAGNÓSTICO MENINGOENCEFALITIS POR CITEMEGALOVIRUS EN PACIENTE INMUNOCOMPETENTE.

42 MENINGOENCEFALITIS POR CMV  CMV → Tropismo SNC y periférico.  Sobretodo en inmunocomprometidos.  Escasamente descrita.  Clínica muy variable. Donnet et al. Rev Neurol (Paris). 1996 Oct;152(10):640-1. Saliba et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Jul;23(7):563-6. Pantoni L, et al. Acta Neurologica Scandinavica 1991;84:56-8.

43 MENINGOENCEFALITIS POR CMV DIAGNÓSTICO  LCR. * Citología: Pleocitosis 10-1.000 (>MN), ↑ prot y glu N o ↓. * Cultivo: Poco útil. ↓↓ S. ↑ E. * DNA viral mediante PCR. - S 80-85%. E 90-97%. - No rentabilidad dx si LCR es normal (Garcia-Bardeci et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004 Mar;22(3):150-5) * Cuantificación DNA viral. * Detección de Ac intratecal. Griffiths P. Herpes 2004 Jun;11 Suppl 2:95A-104A

44 MENINGOENCEFALITIS POR CMV DIAGNÓSTICO  Viremia CMV mediante PCR.  Biopsia cerebral. - A.P: Encefalitis difusa, cuerpos de inclusión en ojo de búho. -Inmunohistoquímica: Ac anti-citomegalovirus (DAKO) +. - DNA viral mediante PCR. Salamano R, et al. Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):954-8

45 MENINGOENCEFALITIS POR CMV TRATAMIENTO  Si sospecha de meningoencefalitis por herpesvirus → Aciclovir iv 10-14 días.  Tto elección CMV: Ganciclovir.

46 MENINGOENCEFALITIS POR CMV CONCLUSIÓN El CMV debería ser considerado en el diagnóstico diferencial de la encefalitis en pacientes inmunocompetentes.