DIURETICOS:. Hasta aquí es permeable al H2O Mecanismo de Transporte Por los Túbulos Renales; Túbulo Proximal  Se resorbe 66% de los iones de Na filtrados,

Presentación del tema: "DIURETICOS:. Hasta aquí es permeable al H2O Mecanismo de Transporte Por los Túbulos Renales; Túbulo Proximal  Se resorbe 66% de los iones de Na filtrados,"— Transcripción de la presentación:

1 DIURETICOS:

2 Hasta aquí es permeable al H2O

3 Mecanismo de Transporte Por los Túbulos Renales; Túbulo Proximal  Se resorbe 66% de los iones de Na filtrados, 85% del ion de bicarbonato, 65% de K, 60% de agua, toda la glucosa y aminoácidos filtrados  Es permeable al H2O

4 Resorción de HCO3Na:  El Na ingresa desde la luz tubular a cambio de un H que viene de dentro de la célula por un intercambiador Na+/H+ en la membrana luminal de células del epitelio del TP  El ion de H secretado a la luz se combina con HCO3- y forma H2CO3  H2CO3 es deshidratado a CO2 y H2O por la anhidrasa carbónica luminal

5  El CO2 producido penetra las células del TP x difusión simple y en ellas es rehidratado de nuevo a H2CO3 por la AC intracelular  Después el H2CO3 se disocia en H y HCO3-  El H queda disponible para el intercambiador Na/H  El HCO3- ingresa a la sangre desde la célula por el transportador de membrana basolateral  La resorción de HCO3 puede inhibirse por la acetazolamida que inhibe la AC

6 TUBULO PROXIMAL, RESORCION DE BICARBONATO AC

7  El agua se resorbe en proporción a la resorción de NaCl en el TP por eso la osmolaridad del liquido luminal permanece constante en todo su trayecto  En el segmento inicial y ½ hay un sistema de secreción de bases (creatinina, colina)  En el tercio ½ del segmento recto del TP esta el sistema de secreción de ácidos orgánicos (ácido úrico, AINES, ATBS, y diuréticos)

8 Asa de Henle:  La rama fina descendente es permeable al agua, por lo que fuerzas osmóticas de la medula hipertónica extraen agua  Tal como en el t. proximal, los solutos luminales inertes como el manitol contra- restan la extracción de agua  La rama fina ascendente muestra imper- meabilidad relativa al agua

9  La rama ascendente gruesa se vuelve casi impermeable al agua y resorbe activamente NaCl (25% del Na filtrado) por un cotransportador de Na/K/2Cl que es bloqueado por diuréticos de asa  Por esa razón la resorción de NaCl diluye el liquido tubular (se le llama segmento diluyente) y contribuye a la hipertonicidad en la medula

10  La acción del cotransportador acumula K en el interior celular  Esto produce devolución por difusión retrograda del K a la luz  Lo anterior produce un potencial eléctrico luz + que resorbe cationes (Mg+, Ca++)  Diuréticos de asa al bloquear Na/K/2CL hacen que se pierda, además del NaCl, Ca y Mg y mas adelante en el t. colector, también K

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13 Túbulo contorneado Distal:  Se resorbe 10% del NaCl filtrado por un cotransportador de Na y Cl sensible a tiazidas llamado NCC  Impermeable al agua, la resorción de NaCl diluye mas el liquido tubular  El K no es reciclado, no existe potencial luz +, no son atraídos Ca y Mg  En cambio, las células epiteliales del TCD resorben activamente Ca, regulado x PTH

14 TCD: vías de transporte iónico: NCC es el principal transportador de sodio y cloruro en la membrana luminal y es sensible a tiazidas R receptor de PTH Tiazidas como inhiben NCC producen depleción intracelular de Na incrementando la reabsorción de Ca al intercambiarlo por el Na de la sangre

15 Entre sus porciones recta y contorneada, el a la altura del polo vascular y aquí forma la macula densa, un sitio con aspecto de placa compuesto por 20-30 células epiteliales transportadoras altas, muy juntas, que forma parte del. Entre sus porciones recta y contorneada, el TCD entra en contacto con su glomérulo a la altura del polo vascular y aquí forma la macula densa, un sitio con aspecto de placa compuesto por 20-30 células epiteliales transportadoras altas, muy juntas, que forma parte del aparato yuxtaglomerular.macula densamacula densa Efecto protector de IECA al bajar la resistencia en HTA

16 Túbulo Colector:  Resorbe solo el 2-5% del NaCl, pero por ser el ultimo, es el que regula el volumen de líquidos corporales  Controla la concentración final de Na en la orina (ADH)  Además aquí los mineralocorticoides ejercen su acción, y es el sitio mas importante de secreción de K del riñón

17  Las células principales son los sitios de transporte de Na y H2O (ENaC)  En células intercalares hay secreción de H  Las CP muestran conductos iónicos separados de Na y K excluyendo aniones originándose un desplazamiento neto de cargas a uno y otro lado de la membrana  La penetración de Na en la célula predo- mina sobre la de K y surge un potencial eléctrico de 10-50mv luz negativo

18  El Na que entra a la célula es devuelto a la sangre por la Na/K ATPasa  El potencial de 10-50mv luz – devuelve Cl- a la sangre y expulsa K a la luz tubular  Se establece una relación importante entre la llegada de Na al TC y la expulsión de K y los diuréticos que actúan antes del TC incrementan la llegada de Na intensificando la salida de K

19  Si el Na llega con un anión que no puede resorberse como el Cl aumenta potencial luz – y se intensifica la excreción de K  Dicho mecanismo combinado con la mayor secreción de aldosterona a causa de la disminución de volumen es el fundamento de la hipokalemia causada por diuréticos de asa y tiazidas

20 Aldosterona  La aldosterona regula la resorción de Na a través del conducto de Na epitelial y su secreción acoplada de K  Intensifica también la ATPasa de Na/K basolateral lo cual aumenta el potencial eléctrico transepitelial y hay aumento en la resorción de Na y secreción de K

21 Vía de transporte iónico a través de la membrana luminal y basolateral del TC La difusión de Na al interior de la célula a través del conducto de Na epitelial ENaC genera un potencial luz negativo que promueve la resorción de cloruro y la salida de potasio R receptor de aldosterona

22  ADH controla la permeabilidad al agua en TC, al regular la inserción de conductos hídricos preformados (aquaporina-2) en la membrana apical por un proceso mediado por cAMP acoplado a proteína G  En caso de no haber ADH el TC se vuelve impermeable al H2O y genera orina diluida, y al actuar la ADH la concentra Hormona antidiurética:

23  La ADH también estimula moléculas trans- portadoras de urea en la membrana apical para mantener la osmolaridad elevada en la medula renal  Su secreción es regulada x la osmolalidad del suero y el estado volumétrico

24 Transporte de agua a través de las membranas luminal y basolateral de las células del TC Existe poca permeabilidad en ausencia de ADH En presencia de ADH se insertan aquaporinas AQP2 en la membrana apical lo cual permeabiliza al agua También hay aquaporina basolateral AQP3-4 que termina resorbiendo agua V2 receptor de vasopresina

25 Prostaglandinas:  El riñón posee receptores para PGs  La PGE2 disminuye la resorción de NaCL en la rama gruesa ascendente del A. de Henle y el transporte de agua en el TC mediado por la ADH  Su acción contribuye a la eficacia de los diuréticos que actúan en el asa de Henle  El bloqueo de síntesis de PG por AINES interfiere la actividad de diuréticos

26 DIURETICOS: Inhibidores de Anhidrasa Carbónica, Acetazolamida  Bloquea la resorción de HCO3Na en el TP originando diuresis  Tras absorción oral en 30 min alcaliniza la orina, efecto máximo a las 2h y dura 12h  Efecto global en inhibición de resorción de HCO3 45% (parte se resorbe por otros mecanismos independientes de AC)  A pesar de ello la perdida de HCO3 lleva a acidosis metabólica hipercloremica

27 Usos clínicos de la acetazolamida:  GLAUCOMA: disminuye la formación de humor acuoso; el cuerpo ciliar secreta HCO3 desde la sangre al humor acuoso  Los agentes tópicos (dorzolamida, brizolamida) no tienen efectos sistémicos  ALCALINIZACION DE ORINA: En orina acida se resorbe acido úrico, cistina, por ello intensifica la excreción de estos

28  ALCALOSIS METABOLICA: Se corrige al tratar la causa de base, pero se usa si es secundaria al uso de diuréticos en IC, donde puede estar contraindicada la reposición de volumen  MAL DE MONTAÑA: Al disminuir la producción de LCR y acidificar el pH del SNC intensifica la ventilación disminu- yendo los síntomas

29 Efectos tóxicos:  Acidosis metabólica hipercloremica  Cálculos renales (fosfaturia/hipercalciuria); sales de Ca son insolubles en pH alcalino  Perdida de K renal intensificando el potencial eléctrico luz negativo en TC  La orina alcalina transforma NH4 a NH3 el cual se resorbe, produciendo hiper- amonemia en encefalopatía hepática

30 Diuréticos con Acción en el Asa De Henle  Sulfonamidicos (furosemida, bumetanida, torsemida); No Sulfonamidicos: acido etacrinico  Mercuriales orgánicos: ya no se usan  Uso IV y oral, eliminados por filtración glomerular y secreción tubular  Efecto dura 2-3 h furo y 4-6 h torsemida  AINES compiten con su secreción en TP afectando su acción siendo intraluminal

31  Inhiben el transportador luminal de Na/K/2CL- en rama a. gruesa de Henle  Disminuyen la resorción de NaCl, reducen el potencial luz + proveniente del reciclado de K, el cual impulsaba la resorción de Mg/Ca, aumentando su excreción  La absorción intestinal de Ca por vit. D aumenta, asimismo la resorción activa en el TCD, por eso se pierde mas el Mg

32  En trastornos con hipercalcemia pueden ayudar a la excreción de Ca  Inducen la expresión de COX-2 que participa en la síntesis de PGE2 que inhibe el transporte de NaCl en asa de Henle ayudando a su acción  Intensifican la corriente sanguínea al riñón efecto atribuido a las PG liberadas

33 Indicaciones clínicas:  EAP, edemas en general, ICC  Hiperkalemia, hipercalcemia aguda  IRA; incrementan el flujo de orina, intensifican la excreción de K, expulsan cilindros intratubulares si la IRA fue por carga de pigmentos  Sobredosis de bromuro, yoduro, fluoruro con administración de solución salina

34 Efectos tóxicos:  Alcalosis metabólica hipokalemica; al inhibir la resorción de NaCl, aumentan su llegada al TC produciendo secreción de K e H a este nivel  Ototoxicidad, hipomagnesemia  Hiperuricemia: por > resorción de a. úrico en TP vinculada con la hipovolemia  Reacciones alérgicas (con excepción del acido etacrinico, todos son sulfonamidas)

35 Diuréticos Tiazídicos:  Hidroclorotiazida, indapamida, metolazona  También tienen un grupo sulfonamidico  Clorotiazida única uso IV; clortalidona se absorbe lento con duración mayor  Excreción por el sistema de secreción de ácidos orgánicos en el TP y compiten con la excreción de acido úrico a ese nivel  Inhiben la resorción de NaCl en TCD al bloquear el transportador NCC

36  A diferencia de los diuréticos de asa, las tiazidas intensifican la resorción de Ca ya que la disminución de Na intracelular por el bloqueo, intensifica el recambio de Na/Ca en la membrana baso-lateral  Producen hipercalcemia si existen otras condiciones (hiperparatiroidismo)  Son útiles para tratar los cálculos renales causados por hipercalciuria

37  Su acción depende en parte de PG siendo afectadas por los AINES  Indicaciones: HTA, ICC, nefrolitiasis por hipercalciuria idiopática, diabetes insípida nefrogenica  Toxicidad: alcalosis metabólica hipo- kalemica, hiperuricemia, intolerancia a glucosa (en diabéticos), hiperlipidemia (suben 5-15% el colesterol y LDL), hiponatremia, alergias, fatiga

38 Ahorradores de Potasio:  Evitan la secreción de K al antagonizar a la aldosterona en el TC  Antagonizan directamente los receptores de MC (espironolactona, eplerona) y por inhibición de la penetración de Na a través de sus conductos en la membrana luminal (amilorida, triamtereno)  Espironolactona es un esteroide sintético inactivado en el hígado

39  El comienzo de la acción es lento, y lleva días el efecto terapéutico pleno  Eplerona es + selectiva x el receptor de MC y - activa en receptores de andrógeno y progesterona, con < efectos adversos  Su acción depende en parte de las PG renales (afectados por los AINES)  Utilizados en hiperaldosteronismo primario (Sx de Conn) o secundario (ICC, cirrosis, Sx nefrotico, uso de tiazidas, y D. de asa)

40  Interfieren con efectos fibroticos e inflama- torios de la aldosterona, por eso bajan la albuminuria en diabéticos, y los defectos del riego miocárdico post infarto con ICC  Toxicidad: hiperkalemia, (en presencia de IRC, IECAs, BB, ARA, AINES, aliskireno)  Acidosis met. hipercloremica (inhiben la secreción de H junto con la de K), ginecomastia, impotencia

41  El TP y la porción descendente del asa de Henle son muy permeables al agua  Agentes osmóticamente activos filtrados por el glomérulo, sin resorberse, origina retención de agua en estos segmentos produciendo diuresis  Prototipo: manitol; mala absorción oral (diarrea osmótica), uso x vía IV; no es metabolizado, se excreta x filtración glomerular en 30-60 minutos Diuréticos osmóticos:

42  Por sus efectos osmóticos antagoniza la acción de la ADH en el TC al imponer una fuerza osmótica contraria  Indicaciones: anuria por acumulación de pigmentos en el riñón, HIC (al deshidratar las células), presión intraocular  Toxicidad: expansión rápida del volumen extracelular con hiponatremia dilucional y riesgo de EAP en IC, DHE, hiper K o Na

43 Antagonistas de ADH:  Trastornos como la IC y SIADH cursan con retención de agua por exceso de ADH  Riesgo de hiponatremia dilucional  Vaptanos son antagonistas del receptor de ADH (conivaptan)  Demeclociclina y litio también tienen este efecto pero son tóxicos  Efectos adversos: diabetes insípida nefrogena, IRA

44 Farmacología Clínica:  ICC: Vigilar alcalosis metabólica, hipokalemia la cual se trata con suplementos de K, bajar el Na de la dieta (llega < Na al TC que secreta K), y asociar ahorrador de K  IRA; la forma no oligurica de IR tiene mejor PX aunque no tienen acción si la FG es < 5ml/min, usar si 5-15  Tiazidas ineficaces si FG <30ml/min

45  Los de ASA; Sx nefrótico, mioglobinuria  Cirrosis: espironolactona y eplerona  Hipertensión: tiazidas; los de asa si ICC  Nefrolitiasis: tiazidas  Hipercalcemia: D. de asa con salino  Diabetes insípida: tiazidas

46 HISTAMINA, SEROTONINA, ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DR. JULIO W. JUAREZ FARMACOLOGIA I URL

47  Histamina y serotonina (5-hidroxitripta- mina) son aminas biológicamente activas que actúan como neurotransmisores y se detectan en tejidos diferentes del nervioso  Junto con los péptidos endogenos, prostaglandinas, leucotrienos y las citocinas constituyen los autacoides  La histamina y la 5HT casi no tienen aplicación clínica pero si los activadores/inhibidores de sus receptores

48 HISTAMINA; aspectos químicos y farmacocinética  Sintetizada en 1907 y aislada luego de tejidos; en humanos mediador de reacción alérgica, y anafilaxia  Distribuida en plantas y tejidos animales  Formada por la descarboxilacion del aminoácido L- histidina catalizado por la histidina descarboxilasa  Una vez formada se almacena o inactiva rápido, poca se excreta de forma original

49  Neoplasias (mastocitosis sistémica, urticaria pigmentaria, carcinoide gástrico, leucemia mielogena) se acompañan de > numero de mastocitos/basofilos  En tejidos esta almacenada en gránulos en dichas células que abundan en sitios propensos a lesión hística como mucosas nasal, bucal, piel, vasos sanguíneos

50  En encéfalo no esta en mastocitos y actúa como neurotransmisor (control neuroendo- crino, regulación cardiovascular, térmica, control de peso, sueño-vigilia)  Sitio extraneuronal importante células similares a enterocromafines del fondo gástrico donde al liberarla activan las células parietales para producir acido

51 Liberación del mastocito: a. Inmunitaria: la + importante, es mediada por IgE- membrana- antígeno (reacción tipo I, rinitis alérgica, urticaria)  Vasodilatación, salida de mediadores infla- mación,(complemento, PCR, anticuerpos), quimiotaxis de granu- locitos, monocitos y linfocitos b. Liberación química y mecánica: aminas y fármacos como morfina, tubocurarina, iones de Na, la desplazan de su forma almacenada sin necesidad de energía ni degranulación como en la anterior  Lesión química y mecánica de mastocitos

52 Farmacodinámica:  Acción al combinarse con receptores membrana celular (H1 a H4) acoplados a proteína G  Muchos antagonistas de receptores H1 de 1ª y 2ª generación son agonistas inversos Agonista inverso es un agente que se une al mismo receptor que un agonista pero induciendo una respuesta farmacológica opuesta a la del agonista al configurar el estado fármaco-receptor inactivo.agonista

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54 Efectos:  Sistema nervioso: estimula terminaciones de dolor y prurito, vigilia (H1)  Cardiovascular: hipotensión sistólica y diastólica por vasodilatación directa en arteriolas por liberación de ON mediada por H1 a dosis baja, y taquicardia  Dosis >, vasodilatación y estimulación cardiaca directa por H2 a través de cAMP

55  El edema es consecuencia de su acción H1 en los vasos poscapilares, separa las células endoteliales trasudando liquido  Músculo liso bronquial: Broncoconstricción (H1), asmáticos son muy sensibles (prueba provocación con metacolina o histamina inhalada)  Tubo digestivo: contracción; diarrea (H1), anorexia, vomito

56  Útero: contracciones; anafilaxia en embarazadas puede conducir a aborto  Tejido secretor: acido gástrico (H2-cAMP), secreción intestino delgado y colon  Triple respuesta de Lewis: inyección intradérmica rubor, edema, eritema x efecto de 3 tipos de células; músculo liso microcirculación, endotelio de capilares y terminaciones sensitivas

57  Aparece una zona enrojecida por dilatación de vasos finos seguida de la roncha edematosa y un eritema rojizo e irregular alrededor de la roncha causado por un reflejo axonico, asociado a prurito  Estos efectos son evitados con dosis adecuadas de bloqueador H1 aunque pueden participar los receptores H2 y H3

58 Prick Test

59 Usos clínicos y toxicidad:  Prueba provocación bronquial  Betahistina: compuesto emparentado químicamente con histamina y mejora la microcirculación usada en Sx. Meniere  Efectos tóxicos: hiperemia, hipotensión, taquicardia, cefalea, habones, broncoespasmo, GI, todo depende dosis  No dar a asmáticos (solo para valoración de la función pulmonar), ni ulcera péptica

60 Antagonistas de receptor H1 Primera generación:  Acción sedante  Pocas interacciones  Vida ½ mas corta  Liposolubles  Semejanza estructural con bloqueadores de receptores muscarínicos, bloqueadores de adrenoreceptor alfa, de serotonina, y con receptores de anestésicos locales Segunda generación:  No sedantes  Metabolismo CYP3A4 interacciones con fármacos inhibidores  Administran C/12-24 h  No liposolubles  Menos semejanzas estructurales

61  Algunos poseen metabolitos farmaco- logicamente activos; hidroxizina terfenadina, y loratadina dan lugar a cetirizina, fexofenadina, y desloratadina  Se unen de forma competitiva y reversible al receptor ya sea que funcionen como antagonistas neutros o agonistas inversos

62  Tienen muy poca acción H2 y H3  Por ello bloquean la acción bronco- constrictora de la histamina pero no la secreción de acido ni la acción en el corazón

63 Efectos:  Sedación: algunos de 1ª, se usan como somníferos auxiliares, efecto semejante al de antimuscarínicos  Con las dosis corrientes algunos niños y rara vez adultos presentan excitación y no sedación  Dosis muy grandes antes del coma surge estimulación, agitación, convulsiones

64  Acción anti nauseosa: algunos de 1ª generación son activos para evitar la cinetosis, con < eficacia una vez desencadenada (difenhidramina, dimenhidrinato, prometazina, ciclizina, meclizina)  Efecto antiparkinsoniano: difenhidramina, clorfeniramina, suprimen síntomas extra- piramidales por uso de antipsicóticos D2

65  Acción antimuscarinica: algunos de 1ª de los subgrupos de etanolamina y etilendiamina, muestran efectos atropinicos, beneficio contra la rinorrea no alérgica, y pueden ocasionar retención de orina y visión borrosa  Bloqueo de adrenorreceptores alfa: prometazina origina hipotensión ortostatica sin bloqueo beta

66  Bloqueo de serotonina: Ciproheptadina  Anestesia local: Difenhidramina, prometazina bloquean conductos de Na en membranas excitables como lo hace la procaína y lidocaína  Otras acciones: Cetirizina además inhibe la liberación de histamina x mastocito y otros mediadores

67 Usos clínicos:  Reacciones alérgicas: rinitis, urticaria, siendo mas eficaces al administrar antes de la exposición al alérgeno; ineficaces en el asma (no solo es histamina)  En dermatitis atópica para el prurito  La eficacia y el efecto sedante varia por persona, y con el uso disminuye la eficacia, cambiar a otro grupo la restaura  Resfriado común

68  Cinetosis y alteraciones vestibulares, Síndrome de Meniere  Estimulante del apetito, Sx carcinoide (ciproheptadina)  Antiparkinsoniano (contrarrestar efecto de fármacos)  Intoxicación por OF (difenhidramina)  Nauseas del embarazo, (doxilamina), se le atribuyo potencial teratógeno, desmentido en estudios pero fue retirada para este fin

69 Toxicidad:  Acción antimuscarínica, excitación, convulsiones, hipotensión  Sobredosis simula efectos de atropina  Astemizol, terfenadina arritmias cardiacas TVP al exponerse a inhibidores del CYP3A4 como macrólidos, triazoles, jugo de toronja, (retirados del mercado)  No usar en personas que conducen vehículos o maquinaria

70 Otros antagonistas de la histamina: Adrenalina (usada en anafilaxia), Cromolin nedocromil inhiben su liberación

71 SEROTONINA (5- Hidroxitriptamina 5HT)  Neurotransmisor, hormona local intestinal, componente del proceso de coagulación por parte de las plaquetas  Interviene en las migrañas, media el Sx carcinoide manifestación de neoplasias de células enterocromafines  Localizada en tejido vegetal, animal, venenos de insectos, sintetizada a partir del L- triptofano

72  Después de su síntesis es almacenada o inactivada por oxidación x la MAO  En la glándula pineal es precursora de melatonina hormona estimulante de los melanocitos y que participa sueño/vigilia  En mamíferos >90% esta en las células enterocromafines del tubo digestivo  Esta en plaquetas, en núcleos del rafe del tallo encefálico donde es neurotransmisor

73  Las neuronas serotoninergicas cerebrales participan en el animo, sueño/vigilia, apetito, regulación de Tº, dolor, P/A, vomito, depresión, ansiedad  El acido 5- hidroxiindolacetico producto de su metabolismo puede medirse para Dx de tumores carcinoides

74 Farmacodinámica:  Mecanismo de acción: mediado por gran numero de receptores de 5HT membrana acoplados a proteína G  Los receptores de 5HT en intestino y centro del vomito en bulbo raquídeo son importantes en la quimioterapia  Es un estimulante de las terminaciones sensitivas que llevan impulsos de dolor y prurito, causando Sx en picaduras insecto

75  La activación de receptores HT3 en terminaciones vagales aferentes es parte del reflejo quimiorreceptor que consiste en bradicardia e hipotensión  Ejerce efecto estimulante en músculo liso bronquial, y también facilita liberación de acetilcolina en terminaciones vagales  En Sx carcinoide ocurre broncoespasmo, e hiperventilación

76  Contrae músculo liso arterial y venoso por receptor HT2 pero en miocardio dilata coronarias (tipo acetilcolina)  Produce agregación plaquetaria, facilita peristaltismo (HT4), intensificando liberación de acetilcolina  Músculo estriado contracciones que se ven cuando se administran IMAO junto con agonistas de serotonina

77 Farmacología Clínica:  AGONISTAS DE LA 5HT:  Buspirona agonista HT1A ansiolítico no benzodiacepinico  Triptanos agonistas HT1D,1B, Tx migraña  M. clásica precedida de aura (nausea, vomito, escotomas, hemianopsia, anomalías del habla) seguida de cefalea pulsátil unilateral que dura horas o días  M. común, sin aura pero el dolor es igual

78  La migraña abarca la distribución del trigémino y arterias intra/extracraneales; los nervios liberan neurotransmisores (peptido del gen de calcitonina) que es vasodilatador potente  Hay extravasación de plasma y proteínas al espacio perivascular que distiende mecánicamente y activa terminaciones nerviosas del dolor en la duramadre

79  Los triptanos, alcaloides cornezuelo, anti- depresivos triciclicos activan receptores inhibitorios HT1D/1B en la terminación presinaptica del nervio trigémino para inhibir la liberación de péptidos vasodila- tadores y los anticonvulsivos suprimen los impulsos de dichas terminaciones  Los triptanos y cornezuelo también tienen acción vasoconstrictora directa

80  Para el dolor se usan AINES  El propanolol, amitriptilina, algunos anta- gonistas de Ca (flunarizina, verapamil), acido valproico, topiramato, sirven para profilaxis  Efectos adversos triptanos, hormigueos, calor, mareo, debilidad, dolor cervical, vasoespasmo coronario (no usar angina), Sx serotoninergico

81 Síndromes con hipertermia y farmacocinética de los triptanos:

82 Antagonistas de serotonina:  Consiste en bloquear sus receptores  La fenoxibenzamina bloquea HT2  Ciproheptadina, propiedad anti H1, y anti HT2; Tx Sx carcinoide  Ketanserina anti HT2 y anti alfa en vasos y plaquetas; Tx HTA, y vasoespasmo  Ondansetron anti HT3 (nausea/vomito en quimioterapia)

83 Alcaloides del cornezuelo de centeno:  Producidos por un hongo Claviceps purpúrea que ataca hierbas y granos en particular el centeno (familiar del trigo)  El hongo sintetiza histamina, acetilcolina, tiramina, y alcaloides que modifican los adrenorreceptores alfa, dopaminergicos, y serotoninergicos  El ergotismo (intoxicación por cornezuelo) causa epidemias desde hace + de 2000 a

84  Incluye demencia, alucinaciones, vaso- espasmo duradero que acaba en gangre- na y estimulación del músculo liso uterino que produce aborto  Es causado x consumir pan hecho con harina contaminada y se da en hombres y animales  Conocido como fuego de San Antonio porque se recurría a dicho santo

85 ERGOTISMO

86 Farmacología:  Dos familias: : alcaloides amídicos y peptídicos; ambos tienen un núcleo de ergolina tetraciclico  Amídicos: 6-metilergolina, acido lisérgico, dietilamida del acido lisérgico, ergonovina  Peptídicos: Ergotamina, alfa-ergocriptina, bromocriptina

87 Agonistas +, antagonista -, ausencia del efecto 0, agonista parcial PA. Efectos en diversos receptores

88 Efectos:  SNC: alucinógenos potentes (LSD) agonista en HT2  Bromocriptina, agonista D2 dopaminergico usado para hiperprolactinemia y Parkinson  Cavergolina, pergolina también agonistas D2 selectivos en hipófisis, suprimen secreción de prolactina  Músculo liso vascular: variable, depende de la especie, y tipo de vaso

89  En humanos la ergotamina contrae casi todos los vasos por efecto alfa pero también sobre HT2; dicho efecto es útil en migraña, aunque también tienen acción en receptores HT de neuronas presinapticas  Músculo liso uterino: efecto agonista alfa y HT produce contracción/relajación rítmica con mas sensibilidad al final de la gestación y menos en útero no grávido

90 Usos clínicos:  Migraña: ergotamina mas eficaz si se usa en el aura; viene oral, sublingual, supositorio, inhalador, IV (dihidroergot.)  Viene combinado con cafeína que facilita su absorción (1mg E/100mgs C)  Hiperprolactinemia: en tumor hipofisiario secretor o por uso de antagonistas D2 de acción central (antipsicóticos)

91  Asociada a amenorrea e infertilidad por retroalimentación negativa de la prolactina  Bromocriptina, y carbegolina (+ potente)  Supresión lactancia fisiológica aunque sus efectos cardiovasculares limitan tal uso  Hemorragia posparto: oxitocina agente preferido pero si es ineficaz usar metil- ergometrina, (ergonovina) IM, no usar si hay HTA

92  Toxicidad: GI (activa centro vomito, y receptores serotonina TGI), vasoespasmo duradero, infarto intestinal, gangrena, (Tx nitroprusiato, nitratos, antagonista alfa), fibrosis retroperitoneal (uso prolongado, metisergida, ya retirada)

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