Son ácidos carboxílicos derivados de los fosfolípidos con cadenas de ácidos grasos polinsaturados presentes en la membrana celular Originadas de la oxidación.

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2 Son ácidos carboxílicos derivados de los fosfolípidos con cadenas de ácidos grasos polinsaturados presentes en la membrana celular Originadas de la oxidación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6.oxidaciónácidos grasos esencialesomega-3omega-6 No se encuentran preformados en los tejidos si no que se sintetizan como nuevos precursores en función de la demanda existente. De lo que necesite y de lo que este pasando el tejido en ese momento son potentes reguladores de la respuesta celular en procesos inflamatorios e inmunológicos, actuando sobre el sistema cardiovascular, respiratorio e inmunitario alterando el tamaño y permeabilidad de los vasos sanguíneos y bronquios, Varían la actividad plaquetaria con efectos sobre la coagulación sanguínea Eicosanoide Las prostaglandinas y los tromboxanos incluyen anillos saturados de 5 carbonos (ciclo pentano)anillos Los leucotrienos son lineales (abiertas de principio a fin de su cadena) Se identificaron en leucocitos. Su producción forma parte de una compleja secuencia metabólica que incluye la producción de histaminahistamina Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el ser humano.comunicación celular

3 A partir del Acido linolenico (omega 3) se producen principalmente en el hígado: EPA y DHA, Y a partir el Acido linoleico (omega6) da lugar a la formación de acido araquidónico (AA 20:4). El EPA, DHA y especialmente el AA son precursores de los eicosanoides, Por medio de reacciones enzimáticas mediadas por las enzimas, desaturasa y elongasa omega 3omega6 EPA DHA, activos mediadores de la respuesta inflamatoria Tienen acción anti inflamatoria

4 El ácido eicosapentanóico (EPA) inhibe competitivamente la síntesis de eicosanoides derivados del ácido araquidónico La proporción en que los eicosanoides se producen va a depender de la cantidad de sustrato disponible, lo que influye en que la respuesta sea proinflamatoria o antiinflamatoria. la enzima 6- desaturasa tiene mayor afinidad por los acidos Omega 3, Pero son los acidos omega 6 los que predominan en la dieta occidental, favoreciendo los procesos auto inmunes e inflamatorios. Este patrón alimentario contribuye al desarrollo de patologías de alta prevalencia en la población como Enfermedades cardiovasculares y cáncer

5 El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es activada por lesión celular, citocinas, factores de crecimiento u otros estímulos.lesióncitocinasfactores de crecimientoestímulos La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana del núcleo celular.fosfolipasamembrana celularnúcleo celular Una vez allí, produce la hidrólisis (1) del enlace fosfodiéster de los fosfolípidos (por la enzima fosfolipasa A 2hidrólisisenlace fosfodiésterfosfolípidosfosfolipasa A 2 Esas interacciones libera de la membrana un ácido graso esencial de 20 carbonos. Aquellas células que no posean en su citoplasma la enzima fosfolipasa A 2, por lo general son células deprovistas de síntesis de eicosanoides.citoplasma La A2 es una fosfolipasa específica para ciertos fosfolípidos que contengan bien sea AA, EPA o DGLA en una posición determinada de la molécula.fosfolípidos Todo parece indicar que los estímulos físicos propenden a que penetre el ión-calcio a la célula al alterar su membrana y así activar la fosfolipasa A2, la cual hidroliza los fosfolípidos de membrana (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) con liberación de ácido araquidónico

6 Las prostaglandinas y leucotrienos implicados en la Respuesta Inmunitaria El ácido araquidónico (AA) Forma parte de los fosfolípidos de la membrana celular de los mamíferos, liberado directamente a partir de fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 Por ejemplo el daño celular se activa por fosforilación epinefrina, trombina y bradicinina El ácido araquidónico libre se metaboliza de diferentes formas: -Ciclooxigenasa ácida grasa (COX): existen dos isoformas principales, COX-1 y COX-2 que lo transforman en prostaglandinas y tromboxanos. -Lipooxigenasas: varios subtipos generan leucotrienos, lipoxinas u otros compuestos.

7 Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan Eicosanoide Una vez secretados por las células productoras, los eicosanoides actúan en forma autocrina, es decir que ejercen su acción por medio de receptores asociados a proteínas G (que activan vías intracelulares) ubicados en la misma célula que lo produce, o en forma paracrina, o sea que los receptores sobre los que actúa se ubican en el entorno cercano a la célula que lo produce modulando diferentes mecanismos fisiológicos relacionados con el sistema nervioso central, el cardiovascular, el digestivo, el genitourinario, el endocrino, el respiratorio, y el sistema inmune Frente a situaciones patológicas pueden producirse y secretarse en exceso generando dolor, fiebre e inflamación

8 Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biológicos: -Respuestas inflamatorias -Funcion reproductora (inducción de la labor de parto) -Inhibe la secreción acida del estomago -Regula la presión sanguínea (vasoconstricción y vasodilatación) -Inhibe o activa la agregación plaquetaria o trombosis Acciones metabólicas de ciertos prostanoides y leucotrienos PGD 2 Promueven el sueñoTXA 2 Estimulación de agregación plaquetaria; vasoconstricciónvasoconstricción PGE 2 Contracción de musculatura lisa; inducen dolor, calor, fiebre; broncoconstricción broncoconstricción 15d-PGJ 2 Diferenciación de AdipocitosAdipocitos PGF 2α ContraccionesContracciones uterinasuterinasLTB 4 QuimiotaxisQuimiotaxis de leucocitosleucocitos PGI 2 Inhibición de la agregación plaquetaria; vasodilatación; implantación del embrión vasodilataciónimplantación del embrión LT-Cisteinlos AnafilaxisAnafilaxis; contracción de la musculatura lisa bronquial. musculatura lisabronquial

9 Papel en la inflamación Por mucho tiempo se han conocido los signos cardinales de la inflamación, tales calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y tumor(hinchazón).inflamacióncalordolorrubortumor ENROJECIMIENTO Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la PGI 2 y el TXA 2 —se liberan rápidamente después de la lesión. haciendo que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentáneamente pálido. Luego TXA 2 actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores como PGE 2 y LTB 4. Incrementa la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos Los vasos sanguíneos se llenan y la lesión se enrojece (rubor).vasos sanguíneos Los eicosanoides pueden actuar como mediadores en todos los pasos de la inflamación aguda, LTB 4

10 - Inflamación El LTB 4 hace que los vasos sanguíneos se vuelvan más permeables. El plasma sanguíneo sale a los tejidos conjuntivos, hinchándolos. El proceso también libera citocinas proinflamatorias.permeablesplasma sanguíneotejidos conjuntivos - Dolor Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los niveles de PGE 2, haciendo a los nervios del dolor mas sensitivos.nervios - Calor Las PG 2 es un potente agente pirético compuestos proinflamatorios, son producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura del organismo, provocan vasodilatación. La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinasaspirina Junto con los AINE (paracetamol, butiprofeno, ibuprofeno) bloquean la acción de COX2 y detienen la síntesis de prostanoides, limitando así la fiebre o el calor de la inflamación localizada.AINEparacetamolbutiprofenoibuprofeno

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15 Acción de los prostanoides[editar]editar Artículos principales: Prostaglandina, Tromboxano y Prostaciclina. ProstaglandinaTromboxanoProstaciclina Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de los síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación, coagulación, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina. COX-2 es responsable del dolor y la inflamación, mientras que el COX-1 es el responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides activan receptores hormonales en el núcleo, de la familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPAR γ, al influenciar directamente la transcripción genética. 41 ​ Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI 2, aumentan los TXA 2 y se produce la agregación plaquetaria (coagulación).síntomascoagulaciónAINEplaquetasesteroideatiroideatranscripción genética 41

16 Acción de los leucotrienos[editar]editar Artículo principal: Leucotrieno Leucotrieno Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol neuroendocrino para el LTC 4 en la secreción de la hormona luteinizante. 43 ​ El LTB 4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación, liberación enzimática y generación de superóxido en neutrófilos. 44 ​ El bloqueo de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma (montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.hormona luteinizante 43superóxidoneutrófilos 44montelukastzafirlukastpsoriasis Ciertas sustancias anafiláticas se incluyen entre los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatológicas tales como asma, rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. 45 ​anafiláticasfisiopatológicasrinitisaterosclerosistracto gastrointestinal 45 Los leucotrienos son potentes broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y vénulas post- capilares y estimulan la secreción de moco. Por lo general son liberados por el tejido pulmonar en sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos y juegan un papel fisiopatológico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad. 44 ​broncoconstrictoresvénulasmocopulmonaralérgenoshipersensibilidad 44 Junto con la PGD, los leucotrienos funcionan en las células efectoras inmunes, en la presentación de antígeno y la activación de inmunocitos, osteocitos y fibrosis.osteocitosfibrosis

17 Un estado fisiopatológico en que se encuentra alterado el equilibrio entre PGI2 y TXA2 es en la denominada toxemia grávida, donde la PGI2 está marcadamente disminuida en sangre y orina de pacientes toxémicas y también su producción vascular; por el contrario, aparece una mayor síntesis de TXA2 en relación con lo observado en las grávidas normales.6 La PGE2 es un mediador importante de la vasodilatación y también potencia de forma importante el efecto de incremento de la permeabilidad vascular. La PGE2 y la PGI2 disminuyen el umbral de excitación de las terminaciones aferentes a los efectos de estímulos químicos y mecánicos. La hiperalgesia también es producida por la LTB4 y prostaglandinas, y los leucotrienos en el proceso inflamatorio se tornan en un sistema de amplificación del mecanismo del dolor.7,8 La PGE2 interacciona con las citoxinas interleucina I y factor de necrosis tisular (IL-I y FNT) para producir la fiebre que se observa en las respuestas inflamatorias sistémicas que aparecen en las infecciones. El leucotrieno B4 induce la adhesión y agregación leucocitarias en el endotelio venular y también es un potente agente quimiotáctico. Otros productos derivados del metabolismo de la lipooxigenasa como el hidroxieicosatetraenoico HETE, presentan capacidades de quimiotaxis. Los leucotrienos C4, D4 y E4 dan lugar a vasoconstricción, aumento de permeabilidad, así como son potentes broncoconstrictores. Suele aceptarse que una mezcla de LIC4 y LID4 constituía el material conocido originalmente como la "sustancia de reacción lenta de la anafilaxis".

18 En el proceso inflamatorio las prostaglandinas vasodilatan y potencian el edema al incrementar la permeabilidad vascular. El tromboxano y los leucotrienos C4, D4 y E4 favorecen la vasoconstricción. Los leucotrienos C4, D4 y E4 incrementan la permeabilidad vascular. El leucotrieno B4 y HETE aumentan la quimiotaxis. Para el estomatólogo resulta de especial interés la biosíntesis de los productos del ácido araquidónico, puesto que presentan una relevante acción en el proceso inflamatorio, uno de los principales motivos de consulta. Además, el uso de medicamentos conocidos como antiinflamatorios no esteroideos, de uso frecuente en el arsenal terapéutico del estomatólogo, y para el conocimiento del mecanismo de acción de dichos fármacos, se requiere de un dominio acerca del metabolismo del ácido araquidónico, para contribuir al uso práctico y racional de tales medicamentos. Por otro lado, la participación de estos mediadores químicos en el proceso inflamatorio, es un hecho establecido y bien documentado, y en la medida en que mayor dominio tengamos de la participación de éstos, estableceremos con mayor eficacia el diagnóstico correcto y la terapéutica indicada

19 Tanto las PGs y TXs como los LTs, son sustancias muy inestables Que poseen una vida media carta, oscilando entre los 30 segundos del tromboxano A2 (TXA2) Ylos 40 minutos del leucotrieno B4 (LTB4). Solo se sintetizan segun la necesidad existente, en el lugar preciso y en un momento determinado (2,3). Tampoco se a1macenan y nipidamente son transformados en metabolitos mucho mas estables pero de menor 0 nula actividad fisiol6gica. Por estas razones algunos autores las consideran como simples aura·caides, mientras que otros las consideran como honnonas, puesto Que existen valores detectables de algunas de elias. de forma constante, tanto en suero como en plasma, e incluso algunos autores, recientemente, han descrito la presencia en el intestino delgado de la rata de una proteina especifica transportadora de prostagladinas (4). En general, tbelas elias poseen una masa molecular relativa de 300 a 400 y son solubles tanto en agua como en lipidos, propiedad que explica varias de sus actiones conocidas (5). Se sintetizan a partir de dos :icidos grasas ensenciales, el acido linoleico y el acido linoJ{:nico, los cuates se hallana en forma de esteres de glicerol 0 de colesterol y formando parte de los fosfolipidos. A partir de estas fonnas de reserva, que se hallan casi en su totalidad en las membranas eelulares y en los organoides eelulares derivados de elias, se fonnan por acci6n de las fosfolipasas, principalmente la fosfolipasa Al (E.c. 3.1.1.4), los tres precursores de las POs, TXs y LTs, que son: el acido dihomogammaiinoIenieo, el acido eieosapentaenoico y el acido araquid6nico

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21 !k han descrito aI menos dos tipos de receptoTr"S para las PGs, uno comun para e1 PGI2, POEI YPGE2 (siendo lapotencia de acci6n tambien decreciente en este orden) y eI OtTO especifico para la PGD2 (25), de forma que ninguna de las anteriores PGs actuan sobre eL EI mecanismo de acci6n de las PGEs y la PGI2 estriva en la activacion de la enzima adenilcidasa,la cual a su vez, aumenta el AMP dcfico imracelular. Sin embargo la PGF2", aetua eslimulandoi la sinlesis de GMP ciclico intracelular. La aetivacion de los dos lipos de adenilciclasa se acompat\a de la movilizaci6n de calcio que conlribuye a la realizaci6n del efecto especifico de cada cilula. A este respecto es conocido que la sintesis de AMPc mediada por las PGEs es inhibida por la morfina y otros derivados opioides end6genos como las endorfinas (26). Evidentemente la inhibicion a nivel cerebral, por parte de los

22 Por otra pane, hay que tener en cuenla que los fArmacos que actuan inhibiendo la fosfodiesterasa. como por ejem­ pia las metilxantinas y el dipiradamol son agonistas parcia­ les de la action farmaco16gica. de las PGEs. Otro de los derivados del acido araquid6nico de capital importancia, el TXA2 que es simetizado fundamenlalmen­ le en las plaquetas. posee sus receplores en la membrana de la misma plaqueta de forma que su activati6n conduce a un descenso del contenido de AMPc intracelular Que fl· siologicameme se traduce en una patente vasoconstriccion, broncoconstricci6n y aumento de 1a agregaci6n plaqueta­ ria (27) (Fig. 6). La P0l2 es sintetizada principalmente en las celulas en­ doteliales de los vasos sanguineos (siete veces mas en me­ rias que en veDas). y como hemos vista, aumentra los nive­ les de AMPc imracelular. Fisiologicameme su acci6n es de vasodilataci6n local intensa y de disminuci6n de la agrega­ ci6n plaquetaria, que viene a contrarrestar la acci6n del TX.A2. EI equilibrio entre ambas sustancias es imprescin­ dible para una correcta regulaci6n de la hemostasia. Exis­ ten en la Iiteratura tantos trabajos aI respecto que por si so­ lo precisaria de un capitulo aparte. Par ultimo, en coanto a los leucotrienos, la sospecha de la presencia de receptores especificos para el LTB4 y para los leucotrienos sulfidopeptidos deriva de los estudios de co­ rrelaci6n entre estructura·funci6n y de los de uni6n a tra­ zadores marcados. Por ejemplo, la uni6n del LTB4 marca­ do con tritio a los polimorfunucleares y la constataci6n de su gran poder quimiotaetico evidenci6 la existencia de re­ ceptores especificos para el. Asi, en uno de los estudios el mimero de receptores era de 26(XX) a «XXX) (28), mientras que en otro fue de 386000 por celula (29). Es preciso sin embargo, un numero mayor de datos par esclarecer este tema. AI igual, los tnibajos dedicados a la demostraci6n e iden­ tificaci6n de los receptores para leucotrienos sulfidopepti­ dos no son del todo concluyentes. Quiz.3.s el mas ilustrativo es el que realiz6 Drazen y colaboradores en el que demos­ {raban que la respuesta (contracci6n del musculo Iiso) se­ gun la dosis de LTD4 tenia una forma bifasica y que el far­ maco experimental FPL 55712 inhibia de forma competiti­ va s610 la fase de contracci6n mediada por bajas concen­ tracioRes de LTD4 (30). Este supuesto receptor de gran afi· nidad al LTD4, que era totalmente inhibido por el FPL 55712 se Ie lIam6 LT-Rt: AI otro receptor de menor afini­ dad que respondia aI LTC4 de forma dosis dependiente y aI LTD4 solo a dosis altas, se Ie design6 como LT-~. Es­ ta interpretaci6n esta apoyada por el hallazgo de la acci6n del Diltiazem (bloqueador de los canales del calcio), el euaI inhibe la contracci6n producida por a1tas dosis de LTD4, presumiblemente, via LT·Rz y permite aI FPL 55712 com· pletar Ia inhibiciOn de Ia respuesta aI LTD4 via LT-R

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