Andrés Poveda Area Clínica de Oncología Ginecológica

Presentación del tema: "Andrés Poveda Area Clínica de Oncología Ginecológica"— Transcripción de la presentación:

1 SIMPOSIO EDUCACIONAL SEOM PREVENCION PRIMARIA Y SECUNDARIA DEL CANCER DE CERVIX
Andrés Poveda Area Clínica de Oncología Ginecológica Fundación IVO, Valencia

2 PREVENCION DEL CANCER PREVENCION PRIMARIA PREVENCION SECUNDARIA

3 PREVENCION DEL CANCER PREVENCION SECUNDARIA:
TUMORES CON PROGRAMAS DE DIAGNOSTICO PRECOZ RENTABLE: Mama Cervix Prostata (No Poblacional) Colorecto

4 Epidemiology THE IMPORTANCE OF SCREENING

5 PREVENCION DEL CANCER PREVENCION PRIMARIA:
TUMORES CON PROGRAMAS EFICACES: Hepatocarcinoma Primario (30-50%): vacuna HBsAg Cáncer de cuello uterino (70-80%): vacuna VPH

6 PREVENCIÓN SECUNDARIA
F A S E D P R O G I N Factor de Riesgo Conducta Sexual R E S U L T D O M I B PREVENCIÓN PRIMARIA Precursor del Cancer Infección HPV y CIN Vacunación PREVENCIÓN SECUNDARIA Tasa de Incidencia Cancer Invasivo Cribado PREVENCIÓN TERCIARIA Tratamiento Muerte Tasa de Mortalidad FRANCO EL ,Vaccine 24S3(2006) S3/188

7 CIN – Modelo actual Alto grado displasia CIN 3
Cáncer cervical invasivo Periodo variable ~2 años Alto grado displasia CIN 2/3 Inestabilidad cromósomica, integración de HPV e inmortalización Infección HPV Bajo grado displasia CIN 1 Infección HPV, HPV episómico Dada la alta frecuencia de aclaramiento de la infección y la resolución autolimitada de las lesiones tempranas, las lesiones CIN2/3 se consideran precursores directos del cáncer cervical Citología normal Infección transitoria Variable. Puede ocurrir en <1 año Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005;191:731–738.

8 The main cause of Cervical Cancer
ALL COUNTRIES Q5. In your opinion, what is the main cause of cervical cancer? Base 3050 1595 1280 945 650 Q5 : To all - In your opinion, what is the main cause of cervical cancer? /1 - Mucosae alteration due to the age of patient /2 - Herpes virus /3 - Human Papillomavirus /4 - Heredity (genetic predisposition) /5 - Cigarettes smoking /6 - Hormonal disorder /7 - Other cause (Only one answer possible)

9 CANCER DE CERVIX GENERALIDADES
Segundo más mortal entre los ginecológicos Cuarto más frecuente femenino (mama,útero,ovario): 5.3% blancas 14% negras 40% sudamericanas El screening ha disminuido la mortalidad en los paises industrializados

10 INCIDENCE OF CERVICAL CANCER IN EUROPE
> new cases/year Crude incidence:13.2/ Crude mortality rate: 5.9/ < 31.5 < 10.4 < 16.6 < 14.4 < 7.9 GLOBOCAN 2000: ASR (World)

11 THE SEVEN MOST FREQUENT CANCERS IN WOMEN: INCIDENCE & MORTALITY
Europe INCIDENCE MORTALITY GLOBOCAN 2002

12 THE SEVEN MOST COMMON CANCERS IN WOMEN
EASTERN EUROPE INCIDENCE MORTALITY GLOBOCAN 2002

13 Cancer de Cervix Supervivencia

14 CANCER DE CERVIX SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS Variaciones en últimos 35 años
ESTADIO I 80% 82% I>4cm 60% (N+)II 55% 60% qt/rt cncm III 25% 30% qt/rt cncm IV 7.5% 10% qt/rt cncm

15 CANCER DE CERVIX: ¿Se puede prevenir?

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18 Virus Del Papiloma Humano: el carcinógeno humano número 2
 5% DEL CÁNCER EN HUMANOS  10% DEL CÁNCER EN MUJERES  15% DEL CÁNCER EN MUJERES en PAÍSES EN VÍAS DE DESARROLLO Globalmente, y con las información actual, el VPH podría considerarse el segundo carcinógeno humano identificado en cuanto al numero de casos de cáncer atribuibles (después del tabaco). EL VPH seria responsable de un 5% de los tumores humanos, 10% del cáncer en las mujeres y hasta un 15% del cáncer en las mujeres de los países en desarrollo.

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21 El VPH es causa NECESARIA de cáncer invasivo de Cuello de útero en todo el mundo
La Prevalencia de DNA VPH en más de biopsias de cáncer de cuello de útero en 22 países fue : 99,7% El papilomavirus humano (HPV) se ha asociado a numerosas lesiones malignas y benignas en seres humanos. La enfermedad más importante relacionada con el papilomavirus humano en mujeres, resultado directo de una infección por dicho virus, es el cáncer de cuello de útero. Se ha demostrado mediante estudios que más del 99,7 por ciento de los cánceres de cuello uterino contienen ADN del papilomavirus humano. En Europa los tipos de papilomavirus humano más frecuentes asociados con esta enfermedad son los HPV 16 y 18 que se asocian a más del 75% de las lesiones. Women who were HPV 16 positive had an odds ratio of having invasive cervical cancer of 434 compared to women who were HPV 16 negative. Lung cancer is a good example of another cancer caused by a specific agent with which to compare this elevated risk for cervical cancer. It is widely accepted that smoking is associated with lung cancer however the relative risk of lung cancer in a U.S. white male smoker compared to a non-smoker is only 8 - this is only about 2% of the risk associated for cervical cancer if infected with HPV 16. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N J. Pathol. 189: 12-19, 1999

22 Que proporción de mujeres infectadas por HPV lo desarrollan?
Menos del 5% de las mujeres con la infección acaban desarrollando cáncer, porque el propio sistema inmune es capaz de mantener al virus bajo control. Factores de riesgo que predisponen a ello: el número de parejas sexuales la edad de inicio de la primera relación el tabaco el uso de anticonceptivos orales la existencia de otras enferm de transmisión sexual estar inmunodeprimida.

23 CIN – Modelo actual Alto grado displasia CIN 3
Cáncer cervical invasivo Periodo variable ~2 años Alto grado displasia CIN 2/3 Inestabilidad cromósomica, integración de HPV e inmortalización Infección HPV Bajo grado displasia CIN 1 Infección HPV, HPV episómico Dada la alta frecuencia de aclaramiento de la infección y la resolución autolimitada de las lesiones tempranas, las lesiones CIN2/3 se consideran precursores directos del cáncer cervical Citología normal Infección transitoria Variable. Puede ocurrir en <1 año Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005;191:731–738.

24 HPV types in cervical cancer worldwide: Muñoz et al Int J Cancer2004
WOMEN > 15: 2,013,133,000 N CASES > 15: 469,723 16 53.5 53.5% 251,199 80,859 31,549 13,678 12,134 10,929 10,242 6,570 20,769 5,632 1,350 6,137 5,769 4,641 3,211 2,714 2,339 18 17.2 70.7% 45 6.7 77.4% 31 2.9 80.3% 33 2.6 82.9% 52 2.3 85.2% 58 2.2 87.4% 35 1.4 88.8% 59 1.3 56 1.2 51 1.0 39 0.7 68 0.6 73 0.5 82 0.3 Other 1.2 X 4.4 20 40 60 80 100

25 Proporción de cáncer de cuello de útero Europa
Contribución al cáncer de cuello de útero - Europa La importancia de cada tipo de VPH para el cáncer de cuello de útero difiere en las distintas regiones del mundo Tipo de VPH Proporción de cáncer de cuello de útero Europa VPH 16 58.1 VPH 18 15.7 VPH 33 4.4 VPH 31 4.0 VPH 45 2.9 VPH 35 1.6 VPH 58 1.2 VPH 56 1.0 Otros tipos de VPH < 1% cada uno Smith JID 07

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29 Biología de la infección HPV
HPV 16 y 18: 70% de los cáncer de cuello en todo el mundo. HPV 6 y 11: mayoría de verrugas genitales (90%) y a la JORRP. Vacunas profilácticas basadas en “Virus Like Particles” (VLPs): auto-ensamblaje de L1. Estudios de eficacia preclínica: VLPs formulados en adyuvantes de aluminio (primates). E. fase I confirmaron la inmunogenicidad y seguridad de vacunas monovalentes basadas en VLPs. Zhou y col en 1991 fueron los primeros en publicar que la proteína L1, expresada en un sistema recombinante, tenían la particularidad de autoensamblarse. El fundamento de las vacunas basadas en las partículas similares a los virus es que es que cuando las proteínas son expuestas entre ellas, mediante expresión en cultivo de células eucarioticas, tienen la característica de autoensamblarse, formando estructuras tridimensionales vacías, que son desde un punto de vista morfológico a los viriones VPH nativos (siendo la única diferencia la falta de material genético del virus). Las VLP purificadas son altamente inmunógenas cuando se presentan al sistema inmunitario. Los estudios de eficacia preclínica se demostraron usando VLPs formulados en adyuvantes de aluminio, observándose que inducían una intensa respuesta inmunológica en primates. Estudios de eficacia preclínica: VLPs formulados en adyuvantes de aluminio (primates). Estudios fase I confirmaron la inmunogenicidad y seguridad de vacunas monovalentes basadas en VLPs, y generaron un alto nivel de anticuerpos neutralizantes. Jansen K.U, et al. Annu Rev Med 2004; 55:

30 Criterios Clínicos de Valoración de eficacia
La historia natural de la infección por VPH conduce al diseño del programa clínico de la vacuna frente al VPH 2–5 años 4–5 años 9–15 años CIN 1 displasia bajo grado CIN 2/3 displasia alto grado Cancer Invasivo de cuello de útero Infección persistente >2 años 1 Objetivo de Eficacia del Programa Clinico de la VacunaTetravalente VPH (Tipos 6, 11, 16, 18): Demostrar Prevención de CIN 2/3 y AIS asociados a VPH 16/18 Infección por VPH ~1 año Infección pasajera Where CIN = cervical intraepithelial neoplasia. Adapted from Pagliusi SR and Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:569–578.

31 MAGNITUD DEL PROBLEMA Bosch et al Br J Cancer 2008

32 MAGNITUD DEL PROBLEMA Bosch et al Br J Cancer 2008

33 Approved in 49 countries – all under accelerated review timelines
29 Europe (EU): Austria, Belgium, Estonia, Finland, France, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Germany, Greece, Hungary, Ireland, Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Malta, The Netherlands, Poland, Portugal, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden, UK Europe (non-EU): Norway, Russia, Switzerland, Serbia 4 North America: Mexico Canada USA & Puerto Rico 8 Asia Pacific: Hong Kong Macau Malaysia Philippines Singapore Taiwan Australia New Zealand 4 Middle East & Africa: Chad Morocco Togo United Arab Emirates 4 South America: Argentina Brazil Colombia Peru

34 ARGUMENTOS EN CONTRA "No es un problema urgente"
- El VPH es responsable del 100% de los cánceres de cuello uterino, escamosos o glandulares: no hay posibilidad de desarrollo de cáncer de cuello uterino (CCU) en ausencia de VPH. - En España se producen cerca de 3000 nuevos casos de CCU al año. - El INE registró en el 2004 una mortalidad de cáncer de cuello de útero de 538 fallecimientos (y en aumento). - El CCU es la 7ª causa de cáncer en la mujer española. 

35 ARGUMENTOS EN CONTRA “Efectividad en España del cribado en práctica actual” - La sensibilidad de la citología para CIN3 no supera, en el mejor de los casos, el 80%. - La cobertura del cribado solo llega al 75% de las mujeres (oportunista y desigual) - En España, mediante esta técnica, no se ha conseguido ningún impacto sobre la incidencia de ca escamoso invasor, con un incremento anual del orden del 1%. Este mal resultado es únicamente compartido en Europa por países como Eslovaquia y Eslovenia. - La incidencia del adenocarcinoma de cuello de útero mantiene una tendencia al incremento en toda Europa.  

36 We need human papillomavirus (HPV) vaccines to significantly reduce the health care burden currently required for cervical cancer prevention, and we need screening because of the limitations of current HPV vaccines both in their lack of therapeutic effect (thus not protecting women with an ongoing neoplastic processes) and in their limited number of HPV types (thus leaving to evolve some 25–30% of cervical cancer cases related to HPV types other than 16 or 18).

37 ARGUMENTOS EN CONTRA "Efectividad dentro de 35 años“
- Evitar infecciones por VPH hoy, significa evitar potenciales canceres de cuello de útero mañana. - Se estima que se producen unas infecciones por VPH al día. Las lesiones precancerosas se pueden desarrollar a partir de los 5 años de la infección por VPH. - La incidencia de CCU en mujeres jóvenes (20-39 años) ha aumentado un 4.1% anual en el periodo - En una mujer vacunada se reduce el riesgo de CCU a lo largo de la vida en un 62%.

38 ARGUMENTOS EN CONTRA "Estudios complementarios"
 - Los tipos 16 y 18 son responsables del 70-75% de los CCU actuales. Este hecho es independiente de la circulación de los serotipos del VPH. - La vacuna tiene una eficacia de 100% frente a CIN 2-3, que son las lesiones precursoras del CCU.

39 ARGUMENTOS EN CONTRA "Medicamento caro“
- Los estudios de coste-efectividad demuestran que la vacuna al precio propuesto es muy coste-efectiva, especialmente cuando se hacen programas de vacunación. - Esta intervención es más eficiente que la mayoría de las actuaciones terapéuticas incluidas en el sistema de prestaciones del SNS. - Datos sobre eficiencia de la vacunación muestran (Brisson et al, IPV 2006): - Vacunando 31 niñas de 12 años se evita 1 caso de CIN 2/3 - Vacunando 276 niñas de 12 años se evita 1 caso de CCU - Vacunando 639 niñas de 12 años se evita 1 muerte por CCU

40 ESTIMACIÓN DE LA CARGA Y DEL COSTE ANUAL DE LA PATOLOGÍA ASOCIADA A VPH 6, 11, 16 Y 18 EN ESPAÑA
DIAGNÓSTICO Nº DE CASOS COSTE ESTIMADO (M.€) Cáncer de cérvix 2.1031 194,5 CIN (1-3) * 1022 Verrugas genitales 483 Citologías 5872 Total 756 / 169 * Prevalencia subyacente estimada: casos 1- GLOBOCAN Carga de enfermedad por displasia cervical (CIN 1, 2, 3) y cáncer de cuello de útero (cribado y tratamiento) en España – (data on file, estudio SPMSD). 3- Carga de verrugas genitales en España – (data on file, estudio SPMSD). 4- Estimación basada en: Burden of Cervical Cancer requiring hospital treatment in Spain, period, Gil A et al. 5- Institut National du Cancer. Analyse économique des côuts du cancer en France. Etudes et expertises. Disponible en : (ultimo acceso: 25-abril-2007)

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47 Contribution to Cervical Cancer
Which HPV types did we include in our analysis of Cross Protection? Contribution to Cervical Cancer HPV Type Proportion of Cervical Cancer Worldwide HPV 16 58.7% HPV 18 12.2% HPV 45 4.7% HPV 31 3.8% HPV 33 2.3% HPV 52 2.2% HPV 58 HPV 35 1.4% HPV 59 1.2% HPV 51 0.7% HPV 56 0.6% HPV 39 0.5% 90.5% When we explored the possibility of Cross Protection we first identified the HPV types which contributed most to cervical cancer worldwide Munoz NEJM 03

48 Protección cruzada frente a otros HPV. Gardasil
Datos combinados de los estudios Future I y Future II: 38% (IC 95% 6-60) de protección cruzada clínica demostrada tras tres años de seguimiento en mujeres no expuestas previamente a VPH, frente a CIN 2/3, AIS causadas por diez tipos VPH oncogénicos adicionales: 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59. Estos diez tipos adicionales son responsables de un 16% del cáncer de cuello de útero en Europa y de hasta el 22% del cáncer de cuello uterino en todo el mundo. Brown D., poster presentation G-1720b,  Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 17-19th September, 2007, Chicago.

49 Gardasil ha demostrado una eficacia significativa en la prevención de enfermedades clínicas relacionadas con otros tipos no vacunales (XP) que comprenden ~ 38% de CIN de alto grado En Ficha Técnica Ago. 08 Brown (Clin Inf Dis) Abr. 09 Eficacia clínica de Gardasil en prevenir CIN2+ debidos a tipos no vacunales Contribución al grado más alto de CIN* 4 años seguimiento Naïve al menos 1 tipo, ≥ 1 dosis (población MITT2) Naïve a 14 tipos (población RMITT2) 10 tipos VPH No Vacunales ~38% 23% (5.01 – 37.7) 32.5% (6.0 – 51.9) VPH 31 9,8% 55,6% (26.2 – 74.1) 70% (32.1 – 88.2) ► El valor de Gardasil en Protección Cruzada ha sido aprobado por las Autoridades y la Comunidades Científicas. ► Sin embargo, la eficacia directa es mas valiosa que la indirecta (protección cruzada). ► Por lo tanto, nuestro foco de atención debe permanecer centrado en la eficacia en prevenir lesiones cervicales premalignas debidas a los tipos vacunales. *Smith JS, Int J Cancer 2007

50 Eficacia de GARDASIL en mujeres previamente expuestas a tipos VPH vacunales que ya habían aclarado la infección Resultados de 4 ensayos combinados fases II/III (FINAL DEL ESTUDIO) Población MITT 2 ~4 años de seguimiento en mujeres 16 – 26 años Endpoint GARDASIL® Placebo Eficacia(%) 95% CI n Casos Casos* CIN (cualquier grado) 1243 1283 7 100 (29, 100) Lesiones Genitales Externas 1268 1301 8 (40, 100) * The 15 placebo cases were due to re-infection or re-activation of a latent infection Esto sugiere eficacia frente a recurrencia de enfermedad con los mismos tipos VPH vacunales (re-activación/re-infección) *MITT-2: Analysis (Protocols 007, 013, and 015), HPV specific naïve population; Received at least one dose, case counting starts 30 days after dose 1 Ferris D and Garland S 2008 ICID poster Kuala Lumpur, Malaysia, June 19-22, 2008 51

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52 Eficacia frente a enfermedad asociada a VPH en mujeres 24 – 45 años
Resultados en población por protocolo 2,2 años de seguimiento 90,5% IC 95% 73,7– 97,5 n (GARDASIL®) = 1615 n (placebo) = 1607 Muñoz N: Lancet 2009

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54 ↴ Demostración de Memoria Immune en vacunadas con Gardasil tras 5 años
La Memoria Immune es un marcador de Protección a Largo Plazo 1/Data on file/ V501-HPV Protocol Extension Preliminary 5-Year Follow-up Results for ACM; Memo: May 1, 2006/p. 16/Table 13. VPH 16 10,000 Memoria Immune demostrada tras dosis adicional 1000 Respuesta Anti-VPH (GMT IC 95% [escala log10]) 100 Vacuna Tetravalente VPH n=78 10 Placebo (Sero (–) and PCR (–)) n=70 ↴ 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.1/¶2. Key Point Antibody response to GARDASIL™ is durable, as evidenced by data through five years postdose 1. Background Subjects from the GARDASIL and placebo arms of the original dose-ranging study were eligible to participate in an extension of the trial, which included scheduled visits for the collection of efficacy samples at months 54 and 60. In addition, subjects in the extension received an immune challenge at month 60 and provided serum samples for summarizing immunogenicity at month 60, and one week following month 60.1 The purpose of the extension was to provide efficacy and immunogenicity follow-up through five years postdose 1 and to assess the impact of an immune challenge given five years following the first dose. Two hundred forty one subjects entered the extension phase, 222 of whom received an injection of GARDASIL at Month 60. For subjects who received a primary series of GARDASIL in the base study, the month-60 vaccination was an immune challenge dose (102 subjects); for subjects who received placebo in the base study, the month-60 vaccination was their first dose of GARDASIL (119 subjects), to be followed by second and third doses at months 62 and 66, respectively.1 GMTs and the corresponding 95% CIs for all time points through month 61 were calculated for subjects in the extension phase of protocol In order to be eligible to be included in these summaries, subjects must have (1) received all three injections of their respective primary series of vaccine/placebo and a vaccination with GARDASIL at Month 60, (2) had serology data within acceptable day ranges of four weeks following month 60, and (3) received no other HPV vaccine.1 As shown in this slide, there is evidence of an anamnestic response to immune challenge. Represented here are immunogenicity results in subjects who were seronegative to the relevant HPV type at day 1 and PCR-negative to the relevant HPV type through month 60.1 Anti-HPV responses were similar for HPV types 6, 11, and 18 through five years of follow-up in 16- to 23-year-old females in the same subset analysis.1 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. Data on file, MSD. 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 Meses 60+1 semana 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.1/¶3. Vacunación día 0, a los dos y seis meses Dosis al mes 60 Resultados similares se vieron con VPH 18, 6 y 11 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.2/¶6. *En sujetos no expuestos al tipo VPH relevante desde el día 1 al mes 60 1. Olsson SE et al. Vaccine 2007, 25(26) 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.2/¶6; p. 3/¶2. 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.14/Table 11; p. 15/Table 12; p. 17/Table 14.

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59 RESUMEN DE RESULTADOS ESTUDIOS FASE III DE VACUNAS HPV Bosch et al Br J Cancer 2008

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61 Razones para mantener el cribado
1.- El cribado no deberá interrumpirse , porque la vacunación no PROTEGE frente a los tipos HPV no incluidos (30 %). 2.- No puede esperarse una protección ABSOLUTA frente a todas las lesiones causadas por HPV 16/18 y 6 /11. 3.- La IMPLEMENTACIÓN en población joven no tendrá impacto inicial sobre las mujeres de mas edad. 4.- RIESGO de que disminuya el cribado ( demanda ) . 5.- Los RESULTADOS de la vacunación dependerán de muchos factores : Implementación Cobertura Cohortes vacunadas ( edad)

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67 COMUNIDADES CONCURSADAS
TODAS (ya vacunándose)

68 Vacunación VPH en España – Cohortes vacunadas por CCAA’s
1 cohorte 12 años 1 Cohorte 13 años 2 Cohortes 12 y 15 años ASTURIAS CANTABRIA PAÍS VASCO GALICIA NAVARRA 1 cohorte 14 años RIOJA CASTILLA Y LEON CATALUÑA 1 cohorte 12 años ARAGON 1 cohorte 14 años 1 cohorte 14 años 1 cohorte 14 años MADRID MADRID 2 Cohortes 11 y 14 años 1 cohorte 14 años VALENCIA CASTILLA-LA MANCHA EXTREMADURA BALEARES 1 cohorte 14 años 1 cohorte 14 años 1 cohorte 14 años MURCIA 1 cohorte 14 años 1 cohorte 14 años ANDALUCIA 1 cohorte 13 años 1 cohorte 14 años CANARIAS 1 cohorte 14 años 1 cohorte 13 años CEUTA MELILLA

69 GRACIAS POR VUESTRA ATENCION

70 CANCER DE CERVIX:se puede prevenir
CANCER DE CERVIX:se puede prevenir? Razones para traer a discusión este tema

71 CANCER DE CERVIX:se puede prevenir
CANCER DE CERVIX:se puede prevenir? Razones para traer a discusión este tema