Andrés Ortega Toro Residente de Pediatría Nefropatía por IgA.

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1 Andrés Ortega Toro Residente de Pediatría Nefropatía por IgA

2 Objetivos 1.Definición. 2.Epidemiología. 3.Fisiopatología. 4.Diagnóstico: Laboratorios, Patología. 5.Pronóstico. 6.Tratamiento. 7.Nuevas estrategias. 8.Conclusiones. 2

3 3 Definición – Nefropatía IgA La nefropatía por IgA es una glomerulonefritis mesangial proliferativa, caracterizada por deposito mesangial difuso de IgA. Berger y Hinglais 1968. (inmunofluorescencia o inmunohistoquímica). Marcador inmune, mas que otros hallazgos. La nefropatía por IgA es una glomerulonefritis mesangial proliferativa, caracterizada por deposito mesangial difuso de IgA. Berger y Hinglais 1968. (inmunofluorescencia o inmunohistoquímica). Marcador inmune, mas que otros hallazgos. Feehally J. Y Cols. Immunosuppression in IgA Nephropathy: Guideline Medicine Versus Personalized Medicine. Semin Nephrol37:464-477, 2017.

4 4 Definición – Nefropatía IgA Primaria: Posiblemente autoinmune, ausencia de otras manifestaciones. Secundaria: Vasculitis IgA, Enfermedad hepática alcohólica, enfermedad Celiaca, espondilitis anquilosante. Primaria: Posiblemente autoinmune, ausencia de otras manifestaciones. Secundaria: Vasculitis IgA, Enfermedad hepática alcohólica, enfermedad Celiaca, espondilitis anquilosante. Feehally J. Y Cols. Immunosuppression in IgA Nephropathy: Guideline Medicine Versus Personalized Medicine. Semin Nephrol37:464-477, 2017.

5 Epidemiología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Enfermedad glomerular crónica más frecuente en los niños.

6 Epidemiología McQuarrie, E. P Y Cols. The incidence of biopsy proven IgA nephropathy is associated with multiple socioeconomic deprivation. Kidney Int. 85, 198–203 (2014).

7 Epidemiología McQuarrie, E. P Y Cols. The incidence of biopsy proven IgA nephropathy is associated with multiple socioeconomic deprivation. Kidney Int. 85, 198–203 (2014). 2 pacientes de 367  0,5%. N-IgA 31/161 pacientes (20%).

8 Epidemiología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Factores que influyen en la epidemiologia Nivel de acceso a salud. “Tamizaje” temprano o laboral. Políticas para realizar biopsia renal. Mejores ayudas diagnosticas. Nivel socioeconómico. Influencia genética,( ↑asiática, africana↓). Edad: > adultos jóvenes 20-30/ ancianos > 65 años. Mayor predominio masculino?

9 Linfocitos B: glicosilación alterada de IgA1. Reconocimiento por Anti-IgA, IgG e IgA. Deposito mesangial de inmunocomplejos. Activación del complemento, ↑ citocinas. Lesión directa de podocitos  proteinuria. Proliferación mesangial y de matriz. Glomeruloesclerosis, fibrosis túbulo/intersticial, Falla renal. Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Fisiopatología

10 Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Fisiopatología Cadena pesada Cadena ligera Sitios de Glicosilación Inmunoglobulina A

11 Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Fisiopatología Inmunoglobulina A N-Acetilgalactosamina Galactosa Acido siálico

12 Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Fisiopatología Inmunoglobulina A N-Acetilgalactosamina Galactosa Acido siálico

13 Fisiopatología Posible alteración autoinmune. Teoría de múltiples impactos. Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016).

14 Fisiopatología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016).

15 Células mesangiales: ↑TNF, TGFβ, angiotensina II. Podocitos expresión TNF-R1 y TNF-R2  ↑IL-6: apoptosis Incremento de AGT-R1 (Receptor de Angiotensina II) ↑respuesta inflamatoria. ↓ Nefrina, Ezrina, Podocina  proteinuria. Activación de células epiteliales tubulares: > inflamación. Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Lesión Glomerular

16 Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Lesión Glomerular

17 Formas familiares de la enfermedad. 18 Loci susceptibles. Genes involucrados: Procesamiento y presentación Ag. Inmunidad de mucosas. Vía alternativa del complemento. Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Influencia genética

18 Zhang, Y.-M. Y Cols. Kidney International Reports, 2(3), 318–331; 2017. Fisiopatología

19 Características clínicas: Hematuria microscópica asintomática / glomerulonefritis progresiva rápida. ↓% Síndrome nefrótico, microangiopatía trombótica. Debut con infección inespecífica + hematuria macroscópica. Cilindros de glóbulos rojos, proteinuria 70% <1g/día. Síndrome nefrótico, presentación principal en niños. Diagnóstico Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Evaluación clínica e histológica.

20 Frecuente curso crónico. Recuperación completa es rara. Debut con ↑Proteinuria  HTA, progresión falla renal en 20 años. 15% Enfermedad renal al menos 3B al debut. Microscopia óptica: indistinguible de nefropatía por cambios mínimos. Diagnóstico Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Características clínicas

21 Diagnóstico Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016).

22 Pruebas preliminares  necesidad de una biopsia renal. Diagnóstico final  examen histológico. Microscopia de contraste de fase: cilindros de GR y dismórficos en orina. Grados variables de proteinuria. Complemento normal o bajo. Diagnósticos diferenciales: Síndrome Alport y nefropatía por MBD. Diagnóstico - Laboratorios Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). No prueba diagnostica lab, única o combinada.

23 Importante al inicio: pronostico, control cada 6 meses. Descenso correlacionado con glomeruloesclerosis. Hipercelularidad mesangial, atrofia tubular: falla renal y TGF↓50%. Incrementada33-50% pacientes. Sugestiva en contexto clínico. No asociación a progresión. IgA – Gal def E-90%, S-76%. Diagnóstico - Laboratorios Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Tasa de Filtración Glomerular: Inmunoglobulina A sérica:

24 MCP1, IL6. IL8. Angiotensinógeno urinario. Fracción de excreción de IgG. Niveles urinarios de IgA (correlación histológica). Fracciones proteicas o ARN de podocitos. Marcadores auxiliares Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Marcadores en excretados en orina:

25 Patología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Glomérulo normal ↑ Celularidad y matriz mesangial. Desde Normal  grados variables de proliferación mesangial

26 Patología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Inmunofluorescencia Tinción granular IgA (> λ Ligera) ME de trasmisión Depósitos electrodensos

27 Patología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Proliferación mesangial leve - Esclerosis avanzada Metánamina – Ac peryódico – Hemat/Eos Proliferación mesangial leve Adhesión capsular Esclerosis segmentaria 25%

28 Patología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Proliferación mesangial leve - Esclerosis avanzada * Esclerosis segmentaria 50% Hialinosis Adhesión capsular Metánamina – Ac peryódico – Hemat/Eos Glomeruloesclerosis avanzada 75%

29 Patología Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016).

30 M: Hipercelularidad mesangial en la mayoría de los glomérulos. E: Cualquier hipercelularidad endocapilar. S: Cualquier esclerosis segmentaria o adhesión. T: Fibrosis tubulointersticial significativa (≥ 25%). Lesiones en semiluna 50%, Nefropatia IgA rápidamente progresiva. Pronóstico Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). 4 variables asociación > disminución de la TFG.

31 Pronóstico Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Marcadores de mal pronostico Demográficos Sexo masculino. Mayor edad al diagnostico ( mayores de 60 años). Obesidad. Clínicos No Historia de hematuria macroscópica. Hematuria microscópica persistente. Hipertensión persistente. Creatinina ↑ en el debut. Laboratorio Proteinuria persistente ( >1g/día). Hiperuricemia. Hipertrigliceridemia. Histológicos – Microscopia de luz Esclerosis Glomerular. Proliferación endocapilar. Fibrosis intersticial. Microangiopatía trombótica. Perdida de Podocitos. Puntaje Oxford- MEST. Histológicos – Inmunofluorescencia Tinción mesangial IgG.

32 Recomendaciones Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Evaluar causas secundarias en todos los pacientes con N- IgA comprobada por biopsia. Evaluar el riesgo de progresión: proteinuria, presión arterial y TFG, al diagnóstico y durante el seguimiento. Las características patológicas se pueden usar para evaluar el pronóstico.

33 Tratamiento Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016). Seguimiento semestral: TFG normal, sin hipertensión. Bloqueo sistema RA(SRA): disminuir proteinuria, HTA. Otros: Inmunosupresión, amigdalectomía, anticoagulantes, Omgea-3. Actualmente no se dispone de terapias específicas.

34 Objetivos Terapéuticos 1.Evitar falla renal. 2.Identificación e intervenciones tempranas. 3.Disminuir velocidad de disfunción renal. 4.Reducción de proteinuria y remisión. 5.Reducción episodios de hematuria, no es objetivo clave. 1.Evitar falla renal. 2.Identificación e intervenciones tempranas. 3.Disminuir velocidad de disfunción renal. 4.Reducción de proteinuria y remisión. 5.Reducción episodios de hematuria, no es objetivo clave. Feehally J. Y Cols. Immunosuppression in IgA Nephropathy: Guideline Medicine Versus Personalized Medicine. Semin Nephrol37:464-477, 2017.

35 Tratamiento

36 Bloqueo SRA –IECA/ARAs Recomendación: a largo plazo, proteinuria >1 g / día (1B). Sugerencia: proteinuria 0,5-1 g/d (en niños, entre 0.5 y 1 g/d por 1.73 m2) (2D). Sugerencia: incrementar según tolerancia hasta proteinuria <1 g. Uso es recomendado (A): controlan la progresión de la disfunción renal en proteinuria ≥ 1.0 g/d. Considerar uso: pueden reducir proteinuria en pacientes con perdida 0.5-1.0 g/d. Objetivos de presión arterial: 1g/d,

37 Omega-3 (aceite de pescado) J Clin Med. 2017 Jul; 6(7): 70.

38 Omega-3 (aceite de pescado)

39 Sugerencia: uso de Omega-3 en pacientes con proteinuria ≥ 1 g/día a pesar de tratamiento optimo 3-6 meses con IECAs/ARAs y control de PA. Pueden mejorar el pronostico renal. Pueden ser considerados como opción de tratamiento (1C). (6 ECAs, 1 con 106 pacientes: disminuye progresión a ER terminal).

40 Corticoesteroides Se sugiere ciclo de esteroides por 6 meses, en pacientes con proteinuria ≥ 1 g/día a pesar de tratamiento optimo 3-6 meses con IECAs/ARAs, control de PA y TFG 50ml/min 1,73m2(2C). Se recomienda prednisolona, 0.8-1.0mg/kg por dosis x 2 meses, disminución en 6 meses, en pacientes con proteinuria ≥ 1g/día, para control de la progresión de disfunción renal(B). Se debería discutir con el paciente riesgos y beneficios, además biopsia podría ayudar a decisión. ¿Pacientes TFG <50?

41 Corticoesteroides n= 1.147, 184 Corticoesteroides + Bloqueo SRA VS 184 Bloqueo SRA. 115 TFG <50 ml / min / 1.73m2. Menor velocidad de deterioro de función renal. ECA, n=750, proteinuria >1g/d TFG: 20-120 mL/min/1.73m2, 3 meses Tto. Metilprednisolona 0.6-0.8mg/kg/d x2 meses, 136 Vs 126. Suspendido: eventos graves 20 Vs 4, infecciones, 2 muertes.

42 Corticoesteroides + Ciclofosfamida Se sugiere su uso en pacientes con N-IgA rápidamente progresiva(2D). Puede mejorar el pronostico renal en pacientes con N-IgA, por lo cual se puede considerar su uso.

43 Azatioprina Se sugiere No usar en combinación con esteroides (2D). (> Hepatotoxicidad, anemia, GI). Puede mejorar el pronostico renal en pacientes con N-IgA, por lo cual se puede considerar su uso. Metaanálisis: n=325, No beneficio adicional, mayores riesgos.

44 Micofenolato Mofetilo Se sugiere No usar en N-IgA (2C). (Resultados no concluyentes). Puede mejorar el pronostico renal en pacientes con N-IgA, por lo cual se puede considerar su uso. No ↓ proteinuria. ↑ Infecciones.

45 Antiagregantes Plaquetarios Se sugiere No usar en N-IgA (2C). Dipiridamol y Dilazep podrían reducir proteinuria: se puede considerar su uso(C1). ↓ proteinuria. No evidencia concluyente. No uso, ECAs pequeños a finales de los 80s.

46 Amigdalectomía Se sugiere no realizar amigdalectomía para mejoría de N-IgA (2C). La amigdalectomía puede mejorar los hallazgos urinarios y ↓ progresión de la disfunción renal. Considerar como una opción de tratamiento(C1). Feriozzi S. Y Cols. J Nephrol (2016) 29: 13. Revisión: mayoría de estudios con resultados positivos, retrospectivos y no controlados, 1 ECA no ventajas.

47 Rituximab No evidencia de beneficio, actualmente. Métodos: n=34, Proteinuria >1g/d, B-SRA, TFG <90ml/min/1.73m2. 17 Rituximab Vs 17 Cuidado estándar. Resultados: No disminución proteinuria, ni mejoría TFG (1 año de seguimiento). IgA1-Gal def y Ac no disminuyeron.

48 Otros tratamientos Blisibimod: Antagonista selectivo del Factor Activador de Linfocitos B. Fostamatinib: Inhibidor de tirosina cinasa esplénica. US National Library of Science. NCT00498368, NCT02112838, NCT01103778. Bortezomib: Inhibidor de Proteosoma.

49 Budesónida Entérica- Nefecon® Métodos: ECA doble ciego, 15 meses. 62 centros Europeos. Proteinuria persistente a pesar de B-SRA. G1: 16mg/d Budesonida, G2. 8mg/d, G3: Placebo; 6 meses. n=149, G1: 48, G2: 51, G3: 50. Resultados: Reducción 24·4% relación Prot/creat (0·74; 95% IC 0·59–0·94; p=0·0066). Eventos adversos similares. Conclusión: alternativa para tratamiento, mayor investigación.

50 Blancos de tratamiento Zhang, Y.-M. Y Cols. Kidney International Reports, 2(3), 318–331; 2017.

51 Algoritmo - Tratamiento Kar Neng Lai y Cols. IgA nephropathy, Nat. Rev. Dis. Primers, 2 (2016).

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53 Conclusiones 1.Enfermedad glomerular crónica más frecuente en los niños. 2.Alteración de la glicosilación de IgA. 3.Daño renal progresivo. 4.Bloqueo de SRA, medida actual con evidencia de beneficio. 5.Esteroides en casos seleccionados. 6.Otras medidas, controversiales. 7.Necesidad de investigación. 1.Enfermedad glomerular crónica más frecuente en los niños. 2.Alteración de la glicosilación de IgA. 3.Daño renal progresivo. 4.Bloqueo de SRA, medida actual con evidencia de beneficio. 5.Esteroides en casos seleccionados. 6.Otras medidas, controversiales. 7.Necesidad de investigación.

54 Gracias