DEFINICION La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos.

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2 DEFINICION La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. DOSIS CONCENTRACIÓN PLÁSMATICA

3 Farmacocinética Se refiere a la actividad del cuerpo sobre el fármaco Procesos de: Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

4 RELACION: BIOFARMACIA / FARMACOCINETICA / FARMACODINAMIA La biofarmacia es la rama de la farmacología que se encarga del estudio de la influencia de la forma farmacéutica sobre los acontecimientos farmacocinéticos y farmacodinámicos a consecuencia de su administración Forma farmacéutica - Biodisponibilidad Efecto Farmacológico

5 FARMACOCINETICA / BIOFARMACIA Los fcos para poder actuar deben alcanzar su concentración óptima en el tejido diana. La admón puede ser local (acción del fco en el lugar de admon) o sistémica (paso al torrente sanguíneo). La concentración del fármaco depende de cinco procesos: Liberación Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

6 6 FORMAS FARMACÉUTICAS SON PRESENTACIONES DE LOS MEDICAMENTOS QUE FACILITAN SU ADMINISTRACIÓN AL PACIENTE O ADECÚAN LA ENTREGA DEL FÁRMACO AL ORGANISMO. LOS MÉTODOS DE PRODUCCIÓN ADICIONAN EXCIPIENTES AL PRINCIPIO ACTIVO, PARA SIMPLIFICAR SU USO, MEJORAR EL ASPECTO FÍSICO Y LA ESTABILIDAD Y FACILITAR LA LIBERACIÓN DEL FARMACO Y SU LLEGADA AL SITIO DE ACCIÓN

7 P de R. 20027 COMPRIMIDOS DILUYENTES FOSFATO DICÁLCICO LACTOSA CAOLÍN NaCl ALMIDÓN AZÚCAR EN POLVO CELULOSA AUMENTAN EL VOLUMEN

8 8 COMPRIMIDOS AGLUTINANTES LACTOSA GELATINA ALMIDÓN AZÚCAR EN POLVO CELULOSA GELATINA MELAZA COHESIVOS O GRANULADORES GOMAS MUCÍLAGOS CARBOXIMETILC POLIVINILPIRROL PEG ETILCELULOSA CERAS AGUA Y ALCOHOL

9 9 COMPRIMIDOS LUBRICANTES REDUCEN LA FRICCIÓN IMPERMEABILIZACIÓN DLN RETARDADA ORDEN DE MEZCLADO TALCO ESTEARATO DE Mg O Ca ÁC. ESTEARICO ACEITES VEGETALES Hs POLIETILEN GLICOL BENZOATO DE SODIO CARBOWAX 4000 CLORURO DE SODIO

10 10 COMPRIMIDOS DESINTEGRANTES ALMIDONES, ESTADO SECO ARCILLAS CELULOSAS ALGINAS GOMAS POLÍMEROS - OTROS - FACILITAN LA RUPTURA Y LA DISOLUCIÓN ABSORBEN AGUA AUMENTAN LA POROSIDAD CROSCARMELOSA GLICOLATO SÓDICO

11 11 COMPRIMIDOS DESINTEGRACIÓN Y DISOLUCIÓN DEPENDEN DE: DESINTEGRANTES AGLUTINANTES DUREZA DEL COMPRIMIDO

12 12 COMPRIMIDOS VALORACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS DIÁMETRO FORMA DUREZA ESPESOR UNIFORMIDAD PESO CONTENIDO DESINTEGRACIÓN DISOLUCIÓN UNIFORMIDAD PESO CONTENIDO DESINTEGRACIÓN DISOLUCIÓN VALIDACIÓN

13 13P de R. 200213

14 14P de R. 200214 BIODISPONIBILIDAD Velocidad y magnitud a la cual un principio activo. Absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación sistémica Es un parámetro biofarmacèutico que cuantifica la disponibilidad fisiológica de un determinado principio activo: es decir, cuantifica hasta que punto éste es capaz de acceder, en forma inalterada, a la circulación sistémica y a qué velocidad se produce el proceso

15 15P de R. 200215 BIOEQUIVALENCIA Dos formulaciones son bioequivalentes cuando tras su administración al organismo la cantidad de fármaco que accede a la biofase y la velocidad a la que accede es esencialmente la misma

16 16P de R. 200216 Equivalentes Farmacéuticos Contienen el mismo fármaco (sal, ester). Idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de administración, calidad, pureza e identidad. Pueden diferir en: color, sabor, forma, marcas de configuración, preservantes, empaque, tiempo de vida útil y etiquetado.

17 Farmacocinética Clínica Aplicación Elección de: –Vía de administración –Forma farmacéutica –Dosis –Intervalo de dosificación Tratamientos individualizados en función de las características antropométricas y fisiopatológicas del paciente

18 Proceso inductivo de un fármaco en el organismo

19 Proceso de cero orden en relación con la concentración plasmática (in bolus) T (horas)Cp(Mcg/ml) 010 19 28 37 55 73 0 Cp tiempo K o = -1 Mcg /ml La concentración plasmática decae 1Mcg/ml/hora, es decir la cantidad que se elimina es constante independientemente de la concentración que persiste en la sangre. 9 - 10 2 - 1 =

20 Proceso de orden uno en relación con la concentración plasmática (in bolus) T (horas)Cp(Mcg/ml) 010,00 19,05 28,19 37,41 56,06 74,96 103,68 201,35 500,07 tiempo Cp K o =- 0.1 h-1 La concentración plasmática decae de acuerdo con la cantidad que exista en el cuerpo. Ln Cp 2.30 2.20 2.10 2.00 1.80 1.60 1.30 0.30 -2.66 tiempo Ln Cp

21 l o g Cp tiempo Modelo monocompartimental (in bolus)

22 Modelos: Monocompartamental y Multicompartamental (in bolus)

23 tiempo Cp A B l o g Cp tiempo Fase de distribución Fase de eliminación

24 24 Aspectos cinéticos de los procesos LADME Existen tres tipos de cinética en el LADME: –Orden cero: la velocidad es constante en todo el proceso. –Orden uno: procesos pasivos. La velocidad depende de la concentración. –Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos. dC/dt= -K. C dC/dt= -K0 dC/dt= - Vmax. C/KM + C ORDEN CERO ORDEN UNO ORDEN MIXTO

25 Cinética de orden cero La velocidad del proceso es independiente de la concentración. Esta cinética se utiliza cuando queremos controlar la liberación del fármaco: –Perfusión intravenosa. Ej: Perfusión de Vancomicina. –Cesión sostenida del fármaco (sistemas matriciales, osmóticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crónica. –Anestésicos generales por vía inhalatoria (mantenimiento de la anestesia). Ej: Halotano. –Parches transdérmicos. Ej: fentanilo (opioide).

26 Cinética de orden uno La velocidad del proceso es proporcional a la concentración en ese instante. La vida media no depende de la C0NC. Siguen esta cinética los procesos pasivos: –Liberación pasiva. –Absorción pasiva. –Distribución sectores acuosos. –Filtración glomerular. –Reabsorción tubular pasiva. –Difusión pasiva en bilis.

27 Cinética de orden mixto Si la C es muy inferior a KM, el sistema enzimático estará muy lejos de la saturación: seguirá una cinética de primer orden. dc/dt=C (velocidad depende de la concentración). Si C es muy superior a KM, el sistema enzimático trabaja a saturacion: seguirá una cinética de orden cero. Teniendo en cuenta la ecuación de este proceso dc/dt=-Vmax. C/KM (velocidad no depende de la concentración). Teniendo en cuenta la ecuación de este proceso dc/dt= - Vmax. C/KM + C

28 Cinética de orden mixto Siguen este tipo de cinética los procesos activos: –Absorción activa: el fármaco utiliza un transportador para su absorción. Ej: metotrexato y baclofeno. –Secreción tubular activa. El fármaco utiliza un transportador para ser secretado a la luz tubular renal. Ej: penicilinas. –Metabolismo: en la práctica las enzimas encargadas de la metabolización del fármaco no se saturan, puede considerarse un proceso pasivo (orden 1). Excepción: fenitoína. –Secreción biliar. Ej: griseofulvina

29 Cinética usual de los procesos LADME La cinética usual de los fármacos en los procesos LADME es de orden uno. Excepciones: –Absorción: baclofeno, metotrexato (fcos pirata). –Metabolismo: fenitoína. –Si el primer paso es más lento que el segundo, el orden de la reacción queda supeditado al primero. Ej: Si un fármaco se libera más lentamente que se absorbe, aparecerá una cinética de absorción igual al proceso de liberación.

30 LINEALIDAD CINÉTICA Un modelo farmacocinético lineal es aquel cuyos procesos cinéticos corresponden a una cinética de 1er orden. En un modelo farmacocinético lineal el área comprendida bajo la curva (AUC) de concentración plasmática frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para alcanzar la concentración plasmática deseada.

31 LINEALIDAD CINÉTICA Un modelo farmacocinético lineal es aquel cuyos procesos cinéticos corresponden a una cinética de 1er orden. En este caso: (velocidad depende de la concentración). –El área comprendida bajo la curva (AUC) de concentración plasmática frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Rango terapéutico

32 LINEALIDAD CINÉTICA (cinética de 1er orden). Ejemplo 1: Se calcula la concentración plasmática de ácido valproico en un paciente con status epiléptico. Cp= 30 μg/mL Rango terapéutico: 50-100 μg/mL. Dado que está por debajo de la concentración mínima eficaz tendríamos que duplicar la dosis para duplicar la concentración plasmática y que se encuentre dentro del rango terapéutico.

33 CINÉTICA NO LINEAL Ejemplo 2: Se calcula la concentración plasmática de fenitoína en un paciente con status epiléptico. Cp= 7 μg/mL Rango terapéutico: 10-20 μg/mL. Al aumentar la dosis se produce una saturación del sistema enzimático que metaboliza la FENITOÍNA y de la eliminación, por tanto si duplicamos la dosis la concentración plasmática se incrementará más del doble.

34 Comportamiento general de la concentración plasmática con respecto al tiempo durante los procesos ADME PICO MAXIMO

35 FARMACO EN FORMA FARMACEUTICA PARTICULAS DE FARMACO EN EL TRACTO GASTRO- INTESTINAL FARMACO EN SOLUCION HIGADO COMPARTIMIENTO PERIFERICO (TEJIDOS) COMPARTIMIENTO CENTRAL FÁRMACO LIBRE ENLAZADO BIOFASE DISTRIBUCION LIBERACION DISOLUCION I. V. I. M. G. I. EFECTO BIOLOGICO MECANISMO COMPENSATORIO BARRERAS LIPOIDES : ENZIMAS METABOLIZANTES : ABSORCION GASTROINTESTINAL PERCUTANEA SUBCUTANEA INTRAMUSCULAR OCULAR, NASAL PULMONAR SUBLINGUAL, ETC. METABOLISMO ACTIVACION DESACTIVACION EXCRECION URINARIA BILIAR PULMONAR SALIVAL REABSORCION RENAL, TUBULAR ENTEROHEPATICA SITIO DE ACCION SISTEMAS ENZIMATICOS O RECEPTORES EN ORGANOS ESPECIFICOS RESPUESTA OBSERVADA TERAPEUTICA TOXICA MODELO MULTICOMPARTAMENTAL DEL PRINCIPIO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS V.O.

36 ABSORCIÓN

37 Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco

38 Mecanismos de Transporte de Fármacos Una vez que el fármaco se encuentra disuelto, los procesos de absorción, distribución y eliminación requieren el paso del fármaco a través de membranas biológicas (MB). 1.Difusión pasiva 2.Difusión convectiva 3.Transporte activo 4.Transporte facilitado 5.Par de iones 6.Pinocitosis Existen 6 mecanismos de transporte a través de las (MB).

39 MecanismoCaracterísticasEjemplos Difusión pasiva A favor de gradiente, sin portador. Depende: pKa fco y pH del medio Ácidos/bases débiles (la mayoría de los fármacos) Difusión convectiva Paso a través de poros de la membrana (endotelios capilares). Depende: nº y tamaño del poro, viscosidad medio. Importante en administración intramuscular y subcutánea. Ej: electrolitos, moléculas pequeñas. Transporte activo Contra gradiente de concentración, requiere portador. Es específico y saturable. Ca, Fe, monoglúcidos, aminoácidos, vitaminas, hormonas y fármacos pirata. Transporte facilitado A favor de gradiente, requiere portador. Específico y saturable. Vitamina B12, B1 y B2. Par de iones Unión con un ión del signo contrario con formación de un complejo neutro. Propanolol (+ác. Oleico) Quinina (+hexilsalicilato) Pinocitosis Vesículas englobantes Moléculas grandes: vacuna polio, vitaminas liposolubles. MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FARMACOS

40 La difusión es el movimiento neto de sustancia (líquida o gaseosa) de un área de alta concentración a una de baja concentracióndifusión

41 existe una disponibilidad de energía para que las mismas se muevan desde un estado de potencial alto a uno de potencial bajo. La mayoría de las moléculas se mueven desde una concentración alta a una baja, es decir el movimiento neto es desde altas concentraciones a bajas concentraciones. Difusión Pasiva

42 . conforman un "túnel" que permite el paso de agua y electrolitos a favor de un gradiente de concentración o potencial eléctrico (forman un canal que atraviesa la bicapa en todo su espesor) CANAL DE AGUA Proteínas de Canal :

43 utilizan energía (provista por el ATP) para transportar moléculas contra un gradiente de concentración Transporte activo

44 transportadores: son un tipo de proteínas, mecanismo: PROTEINAS TRANSPORTADORAS (B). sufren un cambio de conformación de manera tal que permite a las moléculas fijadas, atravesar la membrana plasmática. "uniport" llevan una soluto por vez. "symport" transportan el soluto y co- transportan otro diferente al mismo tiempo y en la misma dirección. "antiport" transportan soluto hacia el interior (o exterior) y co-transportan soluto en la dirección opuesta. Uno entra y el otro sale o vice-versa. Existen 3 tipos de transportadores: (A). fijar las moléculas a transportar

45 Pinocitosis

46 ABSORCIÓN Es el paso del fármaco desde su lugar de administración al torrente sanguíneo La absorción sistémica de un fármaco depende de : 1.Propiedades físico-químicas del fármaco. 2.Anatomía y fisiología del lugar de absorción. 3.Forma farmacéutica.

47 ABSORCIÓN Hidrosolubilidad y Liposolubilidad del Fármaco * DIFUSIÓN ACUOSA * DIFUSIÓN EN LIPIDOS Mecanismos físico - químicos

48 ABSORCIÓN (CONT.) Ley de Fick de la difusión Índice Predice el índice de desplazamiento de las moléculas a través de una barrera, el gradiente de concentración y el coeficiente de permeabilidad del fármaco así como el área y el espesor de la membrana – barrera. = C 1 – C 2 x Coeficiente de permeabilidad espesor xÁrea

49 ABSORCIÓN (CONT.) HIDROSOLUBILIDAD Y LIPOSOLUBILIDAD DEL FARMACO DIFUSIÓN EN AGUA LA SOLUBILIDAD DE UNA SUSTANCIA EN AGUA ES FUNCIÓN DE SU CARGA ELECTROSTATICA DIFUSIÓN EN LIPIDOS EL pH DEL MEDIO DETERMINA LA FRACIÓN MOLÉCULAR IONIZADA

50 ABSORCIÓN (Difusión en lípidos) Jugo gástrico Barrera lipídica de la mucosa HA A-A- + H+H+ plasma 11000 HA A-A- + H+H+ 1 0.001 pH = 1.4H+H+ = 3.9 x 10 -2 TOTAL 1001 TOTAL 1.001 3.9 x 10 -5 3.9 x 10 -2 = A-A- HA KaKa A-A- H+H+ KaKa A-A- = H+H+ = pK a 4.4=KaKa =3.9 x 10 -5 pH = 7.4 H+H+ = 3.9 x 10 -8 A-A- 3.9 x 10 -5 = 3.9 x 10 -8 HA = 1 1000 0.001 = 1 H+H+ + H2OH2O

51 PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DEL FÁRMACO Conclusiones La mayoría de los fcos son ácidos o bases débiles y cuando se hallan en disolución se encuentran parcialmente ionizados, existiendo un equilibrio entre la fracción ionizada y no ionizada. El pH del entorno del fco influencia su absorción, debido a su capacidad para ionizar sus molécluas. Las formas ionizadas: son hidrosoluble y difunden mal. Las formas no ionizadas: es liposoluble y se absorben con facilidad mediante difusión simple.

52 ABSORCIÓN (CONT.) Barreras externas del organismo Piel (tejido epitelial plano córneo) Intestino (epitelio con micro vellosidades) Vías respiratorias (epitelio ciliar) Aplicación sublingual o bucal (epitelio plano no córnificado) ANATOMIA Y FISIOLOGIA EN EL LUGAR DE ABSORCION

53 ABSORCIÓN (CONT.) Barreras hematohísticas Músculo cardiaco Sistema nervioso central Higado Pancrea Esta formada por una capa de células endoteliales y de una membrana basal que la recubre

54 ABSORCIÓN (CONT.) Vías de administración *Oral *Subcutanea *Bucogingival *Inhalacón *Sublingual *Tópica *Rectal *Transdérmica *Intramuscular *Intravenosa

55 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL Los fármacos se absorben principalmente en intestino delgado. *Gran superficie de absorción *Elevado flujo sanguíneo *Presencia de bilis (tensioactivo) *Mecanismos de transporte activo Medicamentos de carácter ácido: Intestino delgado>estómago>colon Medicamentos de carácter básico: Intestino delgado>colon>estómago

56 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL VACIADO GÁSTRICO: Condiciona el periodo de latencia previo a la absorción de los fármacos. Influye en la biodisponibilidad en velocidad. Factores que modifican el vaciado gástrico: 1. Volumen de alimento: volumen velocidad de vaciado. 2. Consistencia del contenido gástrico: líquidos>semisólidos>sólidos. 3. Tª del alimento: frío>caliente. 4. pH: valores de pH extremos inhiben el vaciado gástrico. 5. Composición de la dieta: vaciado Lípidos>proteínas>glúcidos 6. Medicamentos a)Activan el vaciado: colinérgicos; procinéticos, guanetidina y antiácidos (ricos en Mg). b)Inhiben el vaciado: anticolinérgicos, opiáceos, isoniazida, cloroquina, alcohol y antiácidos (ricos en Al).

57 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL MOTILIDAD INTESTINAL: influye sobre la biodisponibilidad (BD) en magnitud. Un vaciado intestinal rápido disminuye la biodisponibilidad en magnitud.

58 BIODISPONIBILIDAD Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulación general y la velocidad a la que dicho acceso se produce. 1.Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f). 2.Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorción de dicha fracción. Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto

59 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL Medicamentos con biodisponibilidad reducida por efecto de los alimentos Medicamento Mecanismo En general para todos los fármacosBD en velocidad reducida por retraso en el vaciado gástrico. TetraciclinasFormación de quelatos insolubles con cationes metálicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al). β-lactámicos, eritromicina, levodopaAumento de la degradación en medio gástrico por retraso del vaciado. β-lactámicos, levodopa, α-metildopa, baclofeno. Competencia a nivel de absorción de componentes (aminoácidos) de la dieta

60 ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL Medicamentos con biodisponibilidad aumentada por efecto de los alimentos MedicamentoMecanismo Propranolol, metoprolol, alprenolol, espironolactona, hidralazina Disminución del metabolismo hepático presistémico por aumento del flujo sanguíneo esplácnico. Vitaminas hidrosolubles, clorotiazida e hidroclorotiazida Formación de quelatos insolubles con cationes metálicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al). Carbamazepina, nitrofurantoínaAumento de la disolución al aumentar las secreciones grastrointestinales. Los antiinflamatorios,al tratarse de fármacos irritantes de la mucosa gástrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar de que su BD en velocidad pueda verse disminuída

61 ADMINISTRACIÓN POR VÍA SUBLINGUAL La mucosa sublingual está muy vascularizada: rápida velocidad de absorción. Ausencia de efecto de primer paso. Medicamentos: –Nitratos anginosos: tto crisis angina de pecho. –Antagonista Ca: tto crisis hipertensivas. –Opiáceos: dolor intenso. –Benzodiacepinas: ataque de ansiedad.

62 ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRAVASCULAR No hay fase de absorción. 100% de biodisponibilidad y mínima variabilidad interindividual. Útil en fármacos que se degradan rápidamente. La vía intravenosa sólo permite soluciones acuosas. Excepciones: –Emulsiones lipídicas para nutrición parenteral. –Vitamina K (solución oleosa) –Anfotericina B (liposomas). –Ciclosporina (solución oleosa, emulsión lipídica)

63 ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRAVASCULAR Métodos de administración: –Bolus: para alcanzar la concentración plasmática deseada rápidamente. –Perfusión: para mantener los niveles plasmáticos en el rango terapéutico. Contínua (24h). Ej: Vancomicina Corta (30-60 minutos). Ej: analgésicos.

64 ADMÓN POR VÍA INTRAMUSCULAR Y SUBCUTÁNEA INTRAMUSCULAR Absorción rápida con soluciones acuosas. Preparados depot o liberación sostenida. SUBCUTÁNEA Parecida a la vía i.m. sólo que absorción más lenta y menor volumen de inyectable. Ej: Penicilina. Ej: Insulina. Dependen del flujo sanguíneo y del tamaño de la partícula depositada

65 ADMINISTRACIÓN POR VÍA RECTAL La absorción es más lenta que la gastrointestinal (normalmente) Factores que influyen en la absorción Medicamentos 1. Superficie disponible de absorción: pequeña, de ahí su bajo rendimiento (los enemas se absorben más rápidamente). 2. Lipofilia del principio activo: los fcos lipófilos se absorben más rápidamente. 3. Vehículo: utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del fco. AINE Benzodiazepinas Cuando existe riesgo de vómito: –Metoclopramida –Tietilperazina –Ergotamina

66 ADMINISTRACIÓN POR VÍA NASAL Es una vía de administración alternativa a la parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es posible (péptidos). Ej: –Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH. Acción local: vasoconstrictores (descongestión nasal, antialérgicos, antiinfecciosos.

67 ADMINISTRACIÓN POR VÍA PULMONAR Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipófilas. Las células alveolares poseen actividad metabólica (metabolismo presistémico). Factores que influyen en la absorción Medicamentos 1.Carga eléctrica: partículas cargadas en nariz y fosas nasales. 2. Tamaño: 2-10 μm: región traqueobronquial 0,5-2 μm: zona respiratoria < 0,5 μm: eliminados con el aire espirado. Tamaño óptimo para un aerosol: 3-6 μm. Inhibidores de la degranulación: cromoglicato Corticosteroides: budesonida Agonistas β-adrenérgicos: salbutamol. Anticolinérgicos: ipratropio. Mucolíticos.

68 ADMINISTRACIÓN POR VÍA OCULAR Para principios activos que deben actuar a nivel local. La córnea constituye una barrera biológica para la absorción de los fármacos. El fármaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mínimo de hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma. Fármacos: antiinflamatorios, antiinfecciosos, tratamientos glaucoma.

69 ADMINISTRACIÓN POR VÍA TRANSDÉRMICA Permite el uso de fcos con un estrecho rango terapéutico, evitan la degradación a pH gástrico y su administración puede interrumpirse de manera inmediata. Fármacos que puede administrarse por esta vía: –Bajo peso molecular –Lipofilia intermedia –Elevada potencia –Semivida de eliminación corta 1.Opiáceos: dolor crónico 2.Estrógenos: Terapia hormonal sustitutiva. 3.Nicotina 4.Nitratos: profilaxis angina de pecho 5.Clonidina: tto hipertensión. 6.Escopolamina: tto cinetosis. 7.Anticonceptivos hormonales

70 Efectos que conducen a una pérdida de biodisponibilidad 1.Pérdida de absorbabilidad: a. Pérdida del medicamento inalterado: formulación incorrecta, formación de complejos... b.Descomposición no metabólica en el tracto gastrointestinal (efecto del pH). c. Metabolismo intestinal local: enzimas y microflora intestinal (ciclos enteropáticos) 2.Efecto de primer paso (eliminación presistémica): a. Metabolismo hepático b. Secreción activa en la mucosa intestinal.

71 P de R. 200271 Observable que resume las variables que intervienen en el proceso de absorción de los fármacos, es el tiempo en el cual se alcanza la concentración máxima. PICO MAXIMO LA DIPIRONA LUEGO DE SU ADMINISTRACION ORAL ALCANZA SU PICO MAXIMO DE 1 – 2 HORAS

72 DISTRIBUCIÓN Permite el acceso de los fármacos a los órganos donde debe actuar y a los órganos que los van a eliminar. MODELO MONOCOMPARTEMENTAL MODELO BICOMPARTEMENTAL

73 Volumen teórico de agua corporal en el que se disuelve el fármaco. Expresa las características de distribución de un fármaco. Es una constante del fármaco para cada especie y grupo de población. Volumen de Distribución Vd= D/Cp D: dosis Cp: concentración plasmatica Relaciona la cantidad de fármaco que hay en el organismo en un momento dado, con la concentración plasmática en ese mismo instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la concentración plasmática deseada.

74 Distribución Volumen aparente de distribución Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo (dosis) con la concentración plasmática A A A A AA A A A A A A AA A A A A A A B B BB B B B B BBBB B B B B B B B B Vd = Cantidad de fármaco en el cuerpo Concentración plasmática del fármaco Ej: Si la cantidad de Fármaco en el cuerpo es de 20 unidades entonces: Vd = 20 18 2 = = 1.1 10 plasmatejidos

75 Distribución Vd = 50mg 0.1mg/L = 500L paciente normal de 70 Kg de peso 42 L de agua 3L de plasma 12L de liquido extracelular 5.5L volumen sanguíneo El resto mucosa, secreciones glandulares, huesos y tejido conectivo denso. Ej 1. D = 50mg ; Cp = 5 mg Vd = ? Ej 2. D = 50mg ; Cp = 0.1 mgVd = ? Vd = 50mg 5mg/L =10L Si el Vd de un fármaco fuese de 5L. Significa que se queda en la sangre y no se distribuye a los tejidos.

76 La velocidad, el grado de distribución en los distintos tejidos y compartimentos del organismo dependen de: - Cambios en la composición corporal – Unión a proteína plasmáticas, eritrocitos o compartimentos intracelular – Propiedades físico-químicas del fármaco – Interacciones – Flujo sanguíneo del tejido. – Existencia de barreras especiales (barrera hematoencefálica, placentaria). – Afinidad del fármaco por moléculas transportadoras. VELOCIDAD Y GRADO DE DISTRIBUCIÓN

77 FACTORES QUE MODIFICAN EL Vd Cambios en la composición corporal: –Recién nacido: mayor % de agua corporal. mayor Vd para fármacos hidrófilos y menor para lipófilos. –En ancianos y pacientes obesos: al contrario que en recién nacidos. El Vd puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por falla hepáticas ( debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación.

78 –Si disminuye la concentración de proteínas plasmáticas, aumenta el fármaco libre y por tanto el volumen de distribución. FACTORES QUE MODIFICAN EL Vd Unión a proteínas plasmática

79 –Tipo de compuesto: se unen en mayor proporción los más lipófilos. –Tipo de proteína: Albúmina: Fcos neutros y ácidos. Existen 4 puntos de unión: 1.Tipo I: Warfarina (poco específico, se unen otros fármacos y la bilirrubuna) 2.Tipo II: diazepam (+ específico. Unión de ácidos carboxílicos). 3.Tipo III: tamoxifeno. 4.Tipo IV: digoxina. α1-glicoproteína: fcos básicos (Ej: opiáceos, eritromicina, β- bloqueantes). Lipoproteínas: fcos muy liposolubles (Ej: ciclosporina). Globulinas: transporte de sustancias endógenas (Ej: esteroides) Factores que influyen en la unión a proteínas plasmáticas (pp):

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83 La disminución de la concentración de pp provoca un incremento de la fracción libre del fco –Mayor efecto y mayor nº de reacciones adversas en aquellos fármacos que se unen en gran proporción a pp (Ej: fenitoína, diazepam, anticoagulantes orales). –Si los medicamentos tienen un bajo índice terapéutico y se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas, su desplazamiento presentará gran riesgo de toxicidad. Ej: Anticoagulantes orales: crisis hemorrágicas. Sulfonilureas (antidiabéticos orales): crisis hipoglucémicas. Bilirrubina: kernicterus neonatal. INTERACCIONES POR UNIÓN A PP

84 El volumen de distribución del compartimento central es el mayor determinante de la dosis inicial de un tratamiento. Distribución por compartimentos: es indicativo, pero tiene significación clínica. Posibilidades de aclaramiento de fármacos Distribución de fármacos. Significado del volumen de distribución.

85 Aspectos de interés clínico Distribución de fármacos. Significado del volumen de distribución. – Latencia en la aparición del efecto – Ajuste de la dosis de ataque – Penetración en terceros espacios – Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia – Interacciones por competición en unión a proteínas – Efectos adversos por acúmulo en tejidos – Efectos adversos por paso a barreras

86 EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION APARENTE MIDE LA MAYOR O MENOR VELOCIDAD CON QUE UN FARMACO SE DISTRIBUYE A LOS TEJIDOS Vd = Cantidad de fármaco en el cuerpo Concentración plasmática del fármaco

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88 METABOLISMO Modificación de la estructura química de un medicamento por la acción de los sistemas enzimáticos del organismo dando lugar al metabolito. Metabolito: más polar e hidrosoluble que el fco precursor. El principal órgano metabolizador es el hígado. FármacoMetabolito conjugado Excreción (renal o biliar) Puede mantener actividad farmacológica Carece de actividad farmacológica Reacción fase I Reacción fase II

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90 Biotransformación

91 BIOTRASFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS REACCIONES DE FASE I OXIDACIONES EN Cit P450: DESALQUILACIÓN (N, O, S), DESAMINACIÓN, DESCLORINACIÓN OXIDACIONES INDEPENDIENTES DEL Cit P450: FLAVIN MONO OXIGENASA, AMINO OXIDASAS, DESHIDROGENACIONES REDUCCIONES: AZO, NITRO Y CARBONILO HIDRÓLISIS REACCIONES DE FASE II: GLUCURONIDACIÓN, ACETILACIÓN, CONJUGACIÓN CON: GLUTATION, GLICINA, SULFATO Y AGUA - EPÓXIDOS METABOLISMO DEL PRIMER PASO INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

92 REACCIONES MÁS COMUNES DE OXIDACIÓN FASE I

93 REACCIONES MÁS COMUNES DE REDUCCIÓN FASE I

94 REACCIONES DE EXPOSICIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES FASE I

95 REACCIONES DE EXPOSICIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES FASE II

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102 CONOCER LOS SISTEMAS ENZIMATICOS QUE ACTUAN SOBRE LOS FARMACOS BRINDA LA POSIBILADA DE MANEJAR LAS DIFERNTES INTERACCIONES FARMACOLOGICAS. Conclusion

103

104 A las personas con valores de MR >12.6 se les asignó el fenotipo de sujetos con metabolismo pobre (PM, barras rojas); y aquellos con valores de MR 0.2 con metabolismo intenso (EM, barras azules). Aquellos con valores de MR <0.2 se designaron sujetos con metabolismo ultrarrápido (URM, barras verdes) con base en los valores de MR (0.01-0.1) de individuos con múltiples copias documentadas de variantes alélicas CYP2D6 resultantes de la amplificación de este gen. Polimorfismo genético en la 4- hidroxilación de debrisoquina por acción de CYP2D6 en una población caucásica. histograma semilogarítmico de distribución de frecuencia de la tasa metabólica (MR; definida como porcentaje de la dosis excretada como debrisoquina sin cambios dividida entre el porcentaje de la dosis excretada como metabolito 4- hidroxidebrisoquina) en la orina de 8 h recolectada después de la ingestión oral de 12.8 mg de sulfato de debrisoquina

105 ELIMINACIÓN Renal Hepática Pulmonar Otras

106 La concentración de un Fármaco o de un tóxico distribuidos se pueden disminuir por excreción. Todas las secreciones corporales pueden excretar compuestos químicos, pero las tres principales vías son la orina, las heces y el aire exhalado. La excreción de xenobióticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos metabólicos endógenos. EXCRECIÓN

107 EL RIÑON COMO ORGANO DE ELIMINACIÓN

108  el elemento vascular se encarga de llevar los desechos y otros materiales a los túbulos para su excreción, regresar los materiales reabsorbidos por el riñón o ahí sintetizados a la circulación sistémica y de llevar el oxígeno y otros substratos metabólicos a la nefrona.  El glomérulo filtra el plasma y la separación se basa en la estructura molecular (tamaño, carga eléctrica neta y la forma).  El elemento tubular reabsorbe o secreta selectivamente al total del filtrado. Funciones de los elemento renales

109  la vasoconstricción ocasiona una disminución del flujo sanguíneo renal  la disminución en la capacidad de filtración y reducción en el flujo urinario; conduce a una destrucción de los tejidos.  afecta el elemento glomerular, alterando su permeabilidad, ocasionando problemas en la filtración plasmática.  afecta la función tubular influyendo la capacidad secretora o de reabsorción de sustancias en este segmento. Funciones renales afectadas por la acción de los tóxicos

110  debido a la reabsorción de casi el total del agua (99% es reabsorbida); el tóxico puede alcanzar en el riñón concentraciones 100 veces mayores que en la sangre.  recibe aproximadamente 1160 ml/min de sangre (25% del gasto cardiaco), debido a esta gran perfusión, una substancia tóxica en la sangre llegará fácilmente a los riñones.  produce bioactivaciones de varios xenobióticos en los segmentos S2 y S3 del túbulo proximal.  razones por las cuales los riñones son fácil blanco de ciertos tóxicos:

111 Eliminación Hepática

112 9,051 10,000 4,967 3,6810 1,3520 0,0750 6,065 7,413 8,192 Cp (Mcg/ml) T (horas) Cp=Cox e -kt LnCp=LnCo-ktLn=-kt Cp Co Como: Ln N = 2,303 Log N Entonces: Cp Co Log = -kt 2,303 LogCp =LogCo - kt 2,303 K= 0.1h Concentración del fármaco en el organismo, dependiendo del tiempo y de la función exponencial

113 9,051 10,000 4,967 3,6810 1,3520 0,0750 6,065 7,413 8,192 Cp (Mcg/ml) T (horas) Cp = Co x e -kT LnCp = LnCo -kT = Cp Co Entonces: Semi vida media ( T 1/2 ) Ln = -kT Cp Co Ln 0,5=-kT Cuando:0,5 = - 0.693 Para t = T 1/2 1/2 T 1/2 = - 0.693 - K - 0.693 - 0,1h -1 = 6.93 T 1/2 = 6.93

114 9,051 10,000 4,967 3,6810 1,3520 0,0750 6,065 7,413 8,192 Cp (Mcg/ml) T (horas) Semi vida media ( T 1/2 ) Log Cp=Log Co- kt 2,303 5T 1/2 4T 1/2 3T 1/2 2T 1/2 T 1/2 Multiplos de T 1/2 2,5013.86 5,006.93 0.312534.65 0.62527.72 1.2520.79 Cp (Mcg/ml) T (horas) La vida media es una medida de la aproximación al estado estable durante un régimen de dosificación múltiple y una medida de acumulación T 1/2 = 6.93

115 Semi vida media ( T 1/2 = 4h ) 6002004004 0 0 Dosis (mg) 24 20 16 12 8 T 750350 700300 800400 788388 775375 Cp (Mcg/ml) Dosis remanente Se administra la misma dosis. 400 mg cada 4 horas ( T 1/2 = T adm. 4h )

116 VENTANA O MARGEN TERAPEUTICA DE LA TEOFILINA Y FENITOINA

117 VENTANA O MARGEN TERAPEUTICO DE ALGUNOS FARMAGOS

118 DEPURACIÓN Y FUNCIÒN RENAL CL = Vd. Ke Aclaramiento sanguíneo, es el volumen de plasma depurado de medicamento en la unidad de tiempo Función renal Depuración de creatinina normal con respecto a la depuración de creatinina del enfermo

119 DEPURACIÓN Y FUNCIÒN RENAL CL = Vd. Ke Función renal fe nl rf pt =1- rfx pt 1- rf pt = Es el valor que al ser multiplicado por la depuración total normal ( CL ), proporciona la depuración total ajustada para la alteración de la función renal Fe nl = Fracción de xenobiotico excretado por el riñón, sin cambios en individuos normales rfx pt = Fracción de la función renal valor de la depuración de creatinina en el enfermo sobre el valor de creatinina normal

120 DEPURACIÓN Y FUNCIÒN RENAL CL pt n = 3.4ml / min. x Kg Función renal fe nl rf pt =1- rfx pt 1- fe nl = 0.56 Hallar la depuración de terbutalina en un sujeto con función renal deficiente ( depuración de creatinina = 40 ml/min. x Kg Valor normal de creatinina = 120 ml/min. x Kg rfx pt = 40 120 = 0.33 rf pt = 1 – 0.56 ( 1 – 0.33 ) = 0.62 CL pt e = 2.1 ml / min. x Kg CL pt e = CL pt n x rf pt ( VER TABLA PARA TERBUTALINA, Pag. 1899 ) CL pt e = 3.4 x 0.62

121 PARAMETROS FARMACOCINETICOS FÁRMACO LIBRE FÁRMACO UNIDO A PROTEÍNAS CONSTANTE DE ELIMINACIÓN: Ke DEPURACIÓN: CL = Vd. Ke FILTRACIÓN Ln C = Ln Co – Ke x t TIEMPO DE VIDA MEDIA: T ½ 0.693 T1/2 = ------------ Ke