Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión Literatura

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1 Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión Literatura
M.Goicoechea Hospital General Universitario Gregorio Marañon. Madrid.

2 The sequential occurrence of the continuous clinical manifestations of cardiovascular, cerebral and renal disease that are commonly seen in high risk patients. Remodelling Ventricular dilatation/ cognitive dysfunction Congestive heart failure/ secondary stroke Myocardial infarction and stroke Macro- proteinuria Micro- albuminuria Me gustaría empezar con esta primera diapositiva que resume el concepto actual del continuum cardiovascular. Una progresiva cadena de eventos fisiopatológicos une los factores de riesgo cardiovasculares con las manifestaciones clínicas Y la aparición de eventos cardiovasculares. Esta cadena denominada cardiovascular continuum es la base de la enfermedad cardiovascular y establece la llave para su prevención y tratamiento. El daño tisular progresivo puede dar lugar a insuficiencia cardiaca congestivo, proteinuria nefrótica y demencia que acabaran en muerte de origen cardio o cerebro vascular. Y en esta cadena, La enfermedad renal y la cardiovascular caminan parecen Ser letalmente sinergicas. Existe una evidencia cada vez mayor de la necesidad de actuar en los factores de riesgo iniciales que nos van a conducir a los eventos cardiovasculares y por otra parte si identificamos de forma prematura la ERC y tomamos medidas , la progresión de la ERC puede ser retrasada. End-stage heart disease/ brain damage and dementia Nephrotic proteinuria Atherosclerosis and LVH Endotelial dysfunction End-stage renal disease Risk Factors hypertensión , dislipidemia, metabolic syndrome diabetes, obesity, smoking Cardio- Cerebrovascular death Adaptado de V Dzau. J Hypertens 23 (suppl 1): s9-s16,2005

3 Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura
Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo cardiovascular en la ERC. Y mi revisión se va a basar en destacar los estudios más relevantes publicados en el último año-año y medio centrados en 4 aspectos que considero Importantes: y dos grupos de fármacos que se implican de forma relevante en la prevención del daño tisular en las primeras fases: los bloqueantes del SRAA y las estatinas

4 Chronic kidney disease and the risks
of death, cardiovascular events and hospitalization. Alan S. Go, M.D., Glenn M. Chertow, M.D. , M.P.H., Dongjie Fan, M.S.P.H., Charles E. McCulloch, Ph.D., and Chi-yuan Hsu, M.D. N Engl J Med 2004; 351: Empezando por el primer aspecto: la ERC y el riesgo cardiovascular. Creo que en el último año ha habido una serie de trabajos que han certificado Y avalado que la ERC sea considerada como un factor de riesgo cardiovascular mayor en el 7ª informe. Los dos primeros trabajos importantes fueron publicados Septiembre del 2004 en un mismo New England. Este estudio poblacional de Alan Go, que analiza una población de más de un millon de personas

5 Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction.
Nagesh S. Anavekar, M.D., John J.V. McMurray, M.D., Eric J. Velazquez, M.D., Scott D. Solomon, M.D.,Lars Kober, M.D., D.Sc., Jean-Lucien Rouleau, M.D., Harvey D. White, D.Sc., Rolf Nordlander, M.D.,Aldo Maggioni, M.D., Kenneth Dickstein, M.D., Steven Zelenkofske, D.O., Jeffrey D. Leimberger, Ph.D.,Robert M. Califf, M.D., and Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D. New Engl J Med 2004; 351: Pacientes incluidos en el estudio Valiant ( pacientes) , la mortalidad de cualquier causa y de causa cardiaca tras sufrir un IAM es muy superior Entre los pacientes con FG disminuido.

6 Circulation 2004;110: Estudio SAVE post infarto. Cr<2.5 FG por MDRD. Dicc Son datos a 4 años de seguimiento. Randomización a captopril o placebo. Excluye pacientes Con creatinina < 2,5

7 Quiero destacar en este análisis del SAVE incluso más importante que el VALIANT por su mayor duración 4 años y además ofrece un dato adicional se Que los pacientes con ERC que recibieron captopril fueron los que más se beneficiaron respecto a los que no tenían ERC, lo que avala el uso de IECA postIAM en pacientes con ERC.

8 Incidencia de eventos 2000-2001
>106 personas (5% de una de EU Medicare) y dos años de seguimiento. En este estudio observacional de más de un millón de personas se dividieron los pacientes en grupos según tuvieran o no diabetes o ERC y se Vió que la ERC era un factor mayor de riesgo cardiovascular que la diabetes. EVAS: 1ª ocurrencia de IAM, ICTUS o EAP TRS:tratamiento renal sutitutivo JASN 2005; 16:

9 Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Vanholder R, Massy Z, Argiles A, Spasovski F, Verbeke F and Lameire N. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: Por último comentar este reciente metaanálisis que engloba pacientes de 85 estudios y donde se demuestra que el riesgo Cardiovascular elevado se inicia en las etapas iniciales de la disfunción renal. En esta gráfica donde se incluyen 24 estudios a partir de un FG de 75 ml/min el reesgo de mortalidad aumenta considerablemente.

10 CONCLUSIONES I ERC-riesgo cardiovascular
Los pacientes con ERC, incluso en estadios iniciales deben ser considerados como pacientes con altísimo riesgo cardiovascular. La relación entre disfunción renal y enfermedad cardiovascular es comparable a la existente entre enfermedad cardiovascular y diabetes. Las medidas preventivas contra la enfermedad cardiovascular deben empezarse en los estadios iniciales de la disfunción renal, siendo por lo tanto de una gran importancia la identificación precoz de la misma.

11 Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura
Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo cardiovascular en la ERC.

12 Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS.
The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: Long-term follow up of the Modification of diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 2005; 142: Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS. Dos importantes estudios han sido publicados recientemente en relación al control de PA y la progresion de la ERC. Las recomendaciones del VII informe Son de mantener una PA<130/80 en pacientes con ERC. Estas recomendaciones se basan en estudios observacionales demostrando que los Pacientes con ERC tienen un alto riesgo CV y en los datos del estudio MDRD que demostró que la PA más baja retrasa la progresión de la ERC en Paciente con proteinuria.Sin embargo no existen ensayos publicados en pacientes con nefropatía diabética ni no diabética que hayan demostrado Que la PA más baja reduzca la incidencia de ERCT. El estudio MDRD durante 3 años no demostró que la PA más baja reducía la progresión de la ERC en todos los Pacientes y el estudio AASK (The African American Study of Kidney Disease and Hypertension) la PA más baja tampoco redujo la evolución a la ERCT. Este análisis de los pacientes incluidos en el MDRD ha sido publicado recientemente y es un seguimiento a largo plazo de los pacientes que habían sido Randomizados al grupo de PAM baja o alta. Seguimiento medio de 8 años.

13 The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: Long-term follow-up of the Modification of diet in renal disease study. Sarnak MJ, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS. Ann Intern Med 2005; 142: p=0,00003 840 adultos con ERC no diabética fueron randomizados a : Normal control PA (MAP<107 mmHg) Estricto control PA (MAP<92 mmHg) El septimo informe recomienda una presión arterial < 130/80 en pacientes con ERC. Estas guías se basaron en estudiosque demuestran que los pacientes con ERC tienen un alto riesgo cardiovascular y en el subestudio del MDRD que sugieren que Una presión arterial más baja enlentence la progresión de la ER en pacientes con proteinuria. Sin embargo, no Existen estudios publicados ni en nefropatía diabética ni no diabética que demuestren que la PA más baja reduce la Incidencia de ERCT. Una PA baja enlentence la progresión de nefropatía no diabética a largo plazo, composite end-point: IRT más mortalidad. p=0,0024

14 Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN, Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G; REIN-2 Study Group.

15 Blood-pressure control for renoprotection
in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2) 338 pacientes con Nefropatía proteinúrica no diabética CCr medio: 39 ml/min Intensified control: Ramipril+ Felodipino (PAM 96 mmHg) Conventional control: Ramipril (PAM 100 mmHg) Ruggenenti P et al. Lancet Mar 12;365(9463):939-46

16 Blood-pressure control for renoprotection
in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2) No diferencias en la progresión de la ERC entre los dos grupos con diferente control tensional. 338 patients were randomised, over a median follow-up of 19 months (IQR 12-35), 38/167 (23%) patients assigned to intensified blood-pressure control and 34/168 (20%) allocated conventional control progressed to end-stage renal disease (hazard ratio 1.00 [95% CI ]; p=0.99).

17 Independent and Additive Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin II Receptor Blockade on Renal Outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: Clinical Implications and Limitations JASN 2005; 16: Marc A. Pohl*, Samuel Blumenthal , Daniel J. Cordonnier , Fernando De Alvaro , Giacomo DeFerrari||, Gilbert Eisner¶, Enric Esmatjes#, Richard E. Gilbert**, Lawrence G. Hunsicker , Jose B. Lopes de Faria , Ruggero Mangili , Jack Moore, Jr.||||, Efrain Reisin¶¶, Eberhard Ritz##, Guntram Schernthaner***, Samuel Spitalewitz , Hilary Tindall , Roger A. Rodby , Edmund J. Lewis for the Collaborative Study Group.

18 Estudio IDNT: control de la PA en la progresión de la enfermedad renal
1550 pacientes hipertensos con DM tipo 2 Randomizados a recibir irbesartan, amlodipino o placebo. Creatinina < 3 mg/l y proteinuria >900 mg/día. Tiempo de seguimiento: 2,6 años PAS > 149 mmHg se asoció con un riesgo 2,2 veces de llegar a ERCT que la PAS < 134 mmHg.

19 CONCLUSIONES II Control PA-progresión ERC
Los resultados del estudio MDRD a largo plazo y el IDNT avalan el objetivo de PA baja en pacientes con nefropatía no diabética y diabética y son consistentes con las actuales recomendaciones del 7th JNC. En el estudio REIN 2 el seguimiento a corto plazo y la diferencia pequeña en el control tensional entre ambos grupos probablemente haya condicionado los resultados.

20 Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura
Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica Bloqueantes del SRAA Uso de estatinas en la prevención del riesgo cardiovascular en la ERC.

21 COLLABORATE captopril EL ITE I-II Losartan LIFE VALIANT Valsartan
HTA Prevención diabetes Enf coronaria/ Post IAM ERC/Nefropatía Diabética Insuficiencia cardiaca VALUE CAPP captopril SAVE Captopril REIN Ramipril CONSENSUS Enalapril SCOPE HOPE ramipril AIRE AIPRI benazepril SOLVD TROPHY ALLHAT lisinopril TRACE Trandolapril COLLABORATE captopril EL ITE I-II Losartan LIFE VALIANT Valsartan RENAAL RESOLVD Cande/Enal CHARM candesartan OPTIMAAL IRMA 2/IDNT Irbesartan CHARM PREVEND-IT VAL-PREST BENEDICT ONTARGET Telmis/Ramip DETAIL Telmis/Ena NAVIGATOR Nateglinide/valsa Las evidencias clínicas sugieren que los bloqueantes del SRAA ofrecen beneficios que van más allá del control de la presión arterial y Pueden tener un efecto protector cardiaco, cerebral y renal. Por ello son fármacos básicos en ese continuum cardiovascular que Describíamos al principio y probablemente se deban usar en fases precoces para evitar el daño de órganos diana. En este Sentido ya existen evidencias de sus ventajas en pacientes

22 Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation 2004; 110 (18): Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, van Boven AJ, Janssen WM, Voors AA, de Zeeuw D, de Jong PE, van Veldhuisen DJ, van Gilst WH; Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators.

23 PREVEND-IT: Efecto de IECA en albuminuria en población “sana” con microalbuminuria.
Change from Placebo Fosinopril Pravastatin - 10 - 20 - 30 Delta Albuminuria (%) Engloba 846 personas de la población de Groningen con microalbuminuria mantenida, media de 23 mg/día fueron randomizados a recibir fosinopril O pravastatina . El seguimientofue de 46 meses y el end-point fue mortalidad cardiovascular y hospitalización por mortalidad cardiovascular. * 864 personas Microalbuminuria PA media : 130/76 EUA media: 23 mg/día * * p < 0.001 3 Months 4 Years Asselbergs FW. Circulation 2004 ; 110(18):

24 The primary end point occurred in 45 subjects (5.2%)
En sujetos microalbuminúricos, el tratamiento con un IECA (fosinopril) tuvo un efecto significativo en la EUA. Ádemás el tratamiento Con fosinopril se asoción con una tendencia a disminuir eventos cardiovasculares, st una reducción del 90% de riesgo en accidentes Cerebrovasculares, pravastatina no disminuyó ni eventos cardiovasculares ni EUA. Prevención primaria. The primary end point occurred in 45 subjects (5.2%)

25 Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J; Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group.

26 Study Design Prospective, multicenter, double blind five year study comparing the renoprotective effects of angiotensin II receptor blocker (telmisartan) and ACE inhibitor (enalapril) in early type 2 diabetic nephropathy (UAE µg/min and GFR>70 ml/min/1.73 sqm) R Previous period n=250 Telmisartan 40 mg Telmisartan 80 mg* Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg* 59 months 1 month Hasta ahora solo había un ensayo clínico que comparaba un IECA enalapril y un ARA2 el losartan en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía incipiente, este Ensayo era a corto plazo. Es el primer estudio a largo plazo diseñado paracomparar un IECA y un ARA 2 en la nefroprotección de diabéticos tipo 2 con Nefropatía incipiente (EUA *Optional reduction of Telmisartan dose to 40 mg or Enalapril to 10 mg at 2 months

27 Changes from baseline in the GFR based on analysis of the last observation
GFR (ml/min/1,73 m2) Year Enalapril Telmisara Barnett et al. N Engl J Med 2004;351: Estudio a 5 años que demuestra que no hay diferencias en la nefroprotección que ofrece un IECA frente a un ARA2 en diabéticos tipo 2. Este hecho ya ha sido Demostrado en pacientes con IC e IAM. Number of Enalapril patients Telmisartan (carried forward) 103 (0) 86 (0) 110 (22) 99 (23) 113 (23) 102 (21) 113 (30) 102 (31) 113 (39) 103 (41)

28 Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes
Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004 Nov 4;351(19): Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Prevenir o retrasar la aparición de microalbuminuria es un objetivo clave del tratamiento para la nefroproteccíon y posiblemente para la cardioprotección . En ensayos clínicos recientes se ha sugerido que la inhibición del SRA puede prevenir realmente la nefropatía. Para ello se diseñó este estudio el Benedict.

29 The BENEDICT design Run-in Treatment period Randomization Time (weeks)
Withdrawal of RAS inhibitors Trandolapril (2mg/d) Withdrawal of ndCCBs Verapamil SR (240mg/d) Randomization Verapamil SR (180mg/d) plus trandolapril (2mg/d) Placebo 1204 pacientes fueron randomizados como mínimo 3 años para recibir trandolapril, verapamil, v+t, placebo. -6 -5 -4 -3 -2 -1 6 12 18 24 30 36 Time (weeks) Time (months) Overnight UAE Blood pressure and routine laboratory tests Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

30 Cumulative incidence of microalbuminuria
Incidence of microalbuminuria over time: trandolapril versus placebo 15 Placebo 30 events 10 Cumulative incidence of microalbuminuria Trandolapril 18 events 5 Estimated acceleration factor 0.47; P=0.01 6 12 18 24 30 36 42 48 Trandolapril por separado redujo la aparición de microalbuminuria Time (months) No. at risk Trandolapril Placebo Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

31 Cumulative incidence of microalbuminuria (%)
Incidence of microalbuminuria over time: Verapamil + Trandolapril vs placebo 15 Placebo 30 events 10 Cumulative incidence of microalbuminuria (%) Verapamil SR plus trandolapril 17 events 5 Estimated acceleration factor 0.39; P=0.01 6 12 18 24 30 36 42 48 Al igual que trandolapril más verapamilo Time (months) No. at risk Verapamil SR plus trandolapril Placebo Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

32 CONCLUSIONES III Bloqueantes del SRAA
No existen evidencias para recomendar la utilización de un bloqueante del SRAA en prevención primaria de pacientes con microalbuminuria, aunque los datos del PREVEND-IT apoyan un posible beneficio en el riesgo cardiovascular que habrá que confirmar. Los IECAs y ARA2 ofrecen resultados similares en la nefroprotección de los pacientes con DM tipo 2 y nefropatía incipiente, al igual que en otras condiciones de alto riesgo cardiovascular. En diabéticos tipo 2 hipertensos pero con normoalbuminuria , el uso de un IECA o un IECA más antagonista de calcio no dihidropiridinico disminuye la incidencia de microalbuminuria.

33 Medicina renal vascular-hipertensión: Revisión literatura
Enfermedad renal crónica-riesgo cardiovascular Control de presión arterial en la progresión de la enfermedad renal crónica Bloqueantes del SRAA Estatinas en la prevención del riesgo cardiovascular en la ERC.

34 Atorvastatin in Patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353:238-48 Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JFE, Ruf G, Rizt E for the German Diabetes and Dialysis Study Investigators.

35 Atorvastatin in patients with Type 2 Diabetes Mellitus undergoing hemodialysis (4D study).
1255 ptes en HD con DM tipo 2 Seguimiento: 4 años LDL-C >80 y < 190 mg/dl No diferencias en mortalidad cardiaca, IAM y ACV entre grupo tratado con estatinas vs placebo. Wanner et al, New Engl J Med 2005; 353:238-48

36 Marcadores inflamatorios: efecto atorvastatina
Data are presented as mean±SEM except for CRP as median p=0.02 group B baseline 6-month 7 Disminución del 29% de la PCR, más dosis más descenso en alguno de los trabajos realizados 6.5 p=0.000 6 Group A : atorvastatina 20 mg/día 44 pacientes Group B: no tratamiento 19 pacientes TNF (pg/ml)  5.5 5 4.5 Goicoechea et al, SEN Malaga 2005 4 group A

37 C-reactive protein and albumin as predictors of all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease. MDRD study n=840 CKD stage 3 and 4 Median follow-up: 125 months Menon et al, Kidney Int 2005;68:

38 Randomized trials of statin therapy among patients with CKD
Number of pts Publication date Eligibility criteria Intervention (mg/day) Primary end-points Pre-dialysis SHARP 6000 2009 Cr  130 or Cr  150 No CHD E10/S20 MI, cardiac death, stroke, or revascularization Dialysis 3000 HD or DP AURORA 2700 2008 HD 3 months R10 Any death, mayor CV events

39 CONCLUSIONES IV Estatinas en ERC
No hay evidencias que justifiquen la utilización de estatinas en pacientes en diálisis en la prevención del riesgo cardiovascular. Probablemente la confluencia de múltiples factores cardiovasculares en los pacientes en diálisis sea la explicación a los hallazgos del estudio 4 D. La repercusión clínica beneficiosa sobre el riesgo cardiovascular del efecto antiinflamatorio de las estatinas está por demostrar en pacientes con ERC.