Sulfas.

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1 Sulfas

2 Orígenes En el año 1932 el científico alemán Gerhard Domagk se encontraba trabajando con colorantes para teñir el S. aureus. Durante ese tarbajo se dió cuenta que un colorante rojo el prontosil protegía a los ratones y conejos conta dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolíticos.

3 Orígenes (2) Este prontosil es un derivado de la sulfanilamida que había sido utilizada por Gelmo en Domagk no estaba seguro de que los resultados pudieran ser aplicables a los seres humanos, sin embargo cuando su hija enfermó gravemente de una infección estafilocócica él le administró el prontosil y ella se recuperó completamente.

4 Orígenes (3) En 1935 en el instituto Pasteur de parís se realizaron experimentos clínicos controlados y se comprobó que la parte activa de la molécula del prontosil era el radical sulfanilamida un compuesto con excelente actividad antibacteriana en humanos. A partir de este momento se comenzaron a producir más de un millar de sulfamidas o sulfonamidas, siendo los medicamentos más usados en esa época y convirtiéndose en los primeros medicamentos antibacterianos utilizados en la historia.

5 Orígenes (4) La primera que apareció fue la sulfanilamida, seguida por la sulfapiridina en 1938 en Inglaterra y el sulfatiazol en 1939 en E: U. Le siguieron la sulfadiazina, sulfaguanidina, succinil sulfaziatol o sulfosuxidina, sulfametazina y sulfamerizina. Por la aparición de resistencias y de nuevas clases de antibióticos las sulfas han venido siendo sustituidas y actualmente se usan en combinación con otros agentes como el trimetoprim.

6 Estructura química Su compuesto base es la sulfonilamida cuya estructura es similar al PABA ( ácido para aminobenzoico) el cual es usado por ls bacterias para la síntesis del ácido fólico. Una sulfonamida es una sustancia química en cuya composición entran el azufre, nitrógeno y oxígeno que forma el núcleo de estas moléculas.

7 Estructura química (2) Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan compuestos con menor absorción intestinal.

8 Estructura química (3) Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifica las características farmacocinéticas pero no la actividad antibacteriana. .

9 Mecanismo de acción Son antibióticos bacteriostáticos. Son análogos estructurales y antagonistas del PABA e impiden su utilización por las bacterias en la síntesis del ácido fólico. El PABA actúa en la síntesis de purina y timina. Las sulfas actúan compitiendo con una enzima bacteriana ( dihidropteroil sintetasa) que es la que incorpora el PABA al ácido dihidropteroico precursor del ácido fólico.

10 Mecanismo de acción (2) Las células de los mamíferos no son atacadas porque requieren de ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo. El efecto sinérgico de las sulfas cuando se asocian al trimetoprin se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica.

11 Mecanismos de resistencia
Las resistencias pueden ser cromosómicas o no cromosómicas. Cromosómicas: Mutaciones que produzcan cambios en las enzimas lo que provoca disminución de la afinidad por las sulfas. Aumento de la poducción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas.

12 Mecanismo de resistencia (2)
No cromosómicas. Cuando se desarrollan son generalmente persistentes e irreversibles. No producen resistencia cruzada con otros antibacterianos. Producción de una enzima dihidropteroil sintetasa alterada que es menos sensible a la droga. Este es el principal mecanismo de resistencia.

13 Farmacocinética Las sulfas que se absorben por vía digestiva lo hacen con rapidez y en alta proporción (70-90%). Se unen a proteínas plasmáticas en un 60 – 90%. Tienen una amplia distribución en los tejidos orgánicos. Alcanzan concentraciones terapeúticas en plasma, LCR, líquido sinovial , pleural peritoneal,ocular.

14 Farmacocinética (2) Atraviesan la barrera placentaria y se absorben en sangre fetal y líquido amniótico pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan la BHE. Las sulfonamidas tópicas pueden ser absorbidas y alcanzan niveles sanguíneos detectables.

15 Farmacocinética (3) Se metabolizan parcialmente por el hígado y los metabolitos resultantes no tienen actividad antibacteriana. En una elevada proporción se eliminan por la orina, por lo que en casos de insuficiencia renal hay que ajustar las dosis. Las orinas alcalinas favorecen su eliminación pero las orinas ácidas pueden causar precipitados que pueden obstruir las vías urinarias.

16 Farmacocinética (4) Cantidades poco significativas se eliminan por la saliva, leche, bilis , secreción prostática y heces. Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 – 6 horas. Sulfadiazina y sulfisoxasol penetran en al LCR.

17 Clasificación Orales absorbibles a) De acción corta 1. Sulfadiazina.
2. Sulfisoxazol. Ellas se administran cada 6 horas. b) De acción intermedia Sulfametoxazol Sulfamoxol Sulfametrol Se administran cada 12 horas.

18 Clasificación (2) c) De acción prolongada.
Se administran cada 24 horas por su lenta excreción urinaria. Sulfametoxipiridazina. Su uso fue limitado por el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. 2. Sulfadoxina conjuntamente con la pirimetamina se usa en el tratamiento del plasmodium falciparum resistente a la cloroquina.

19 Clasificación (3) Otras sulfas absorbibles de acción prolongada; Sulfameditoxina, sulfametoxidiazina.

20 Clasificación (4) II. Orales no absorbibles Talilsulfatiazol. Antiséptico intestinal usado en cirugía de colon, encefalopatía hepática y diarrea infecciosa. 2. Sulfasalazina. Tienen acción inflamatoria e inmunosupresora, es activa en el TGI. Se usa en la colitis ulcerativa y en la enfemrmedad de Crohn. 3.. Salicilazosulfapiridina

21 Clasificación (5) III. Tópicas Sulfacetamida ( ojos, boca).
Cotrimoxazol ( vagina) Sulfadiazina argéntica (piel) en quemaduras y escaras infectadas. Sulfanilamida ( boca , oido, nariz, piel). Sulfatiazol ( piel, TGI).

22 Actividad antimicrobiana
Son activas frente : S. pyogenes, Neumococo, Hemophilus influenzae y ducrey. Chlamydia trachomatis. Nocardia. Actinomices.

23 Actividad antimicrobiana (2)
Calymmatobacterium granulomatis. Toxoplasma. Plasmodium. Gérmenes resistentes: Enterococos. Pseusomona aeruginosa. Anaerobios. Muchas cepas de E. coi.

24 Usos clínicos Infecciones urinarias no complicadas por gérmenes sensibles. Prostatitis aguda o crónica por gérmenes sensibles. Bronquitis crónica, sinusitis y otitis aguda por gérmenes sensibles. Prevención de pneumocistosis en pacientes con SIDA.

25 Usos Clínicos (2) Tratamiento de isospora belli y ciclospora.
Alternativa en el tratamiento de la diarrea del viajero. Casos seleccionados de meningitis. Infecciones por S. maltophila. Tratamiento d la toxoplasmosis. .

26 Usos clínicos (3) Tratamiento de la nocardiosis.
Tratamiento del plasmodium falciparum resistente a la cloroquina. Alternativa en el tratamiento de infecciones intestinales.

27 Usos clínicos (4) Sulfisoxazol y sulfametoxazol se usan en infecciones urinarias por gérmenes sensibles ( no como tratamiento de primera elección). Sulfisoxazol se usa como monoterapia o en combinación con ampicillín, eritromicina o estreptomicina en el tratamiento de la nocardia.

28 Usos clínicos (5) Sulfadiazina más pirimetamina se usa en el tratamiento de la toxoplasmosis y en monoterapia o combinada con ampicillín, eritromicina o estreptomicina en el tratamiento de la nocardiosis.

29 Reacciones secundarias
a) Reacciones de hipersensibilidad. Eritemas leves. Eritema multiforme. Síndrome de Stevens Jhonson. Dermatitis necrotizante. Vasculitis Anafilaxia

30 Reacciones secundarias (2)
b) Síntomas gastrointestinales: naúseas, vómitos, diarreas. c) Alteraciones hematológicas: Anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Anemia megaloblástica. Aplasia medular

31 Reacciones secundarias (3)
d) Obstrucción de vías urinarias porque producen cristaluria. e) Riesgo de kernicterus cuando se administran en el último mes del embarazo.

32 Interacciones medicamentosas
Potencian la acción de los anticoagulantes, hipoglicemiantes orales, metotrexate, diuréticos tiazídicos, fenitoína y uricosúricos. Porque estos medicamentos compiten con las sulfas por su unión a las proteínas plasmáticas siendo desplazados y aumentando su disponibilidad.

33 Interacciones medicamentosas (2)
La indometacina, probenecid, fenilbutazona y salicilatos desplazan a las sulfas de su sitio de fijación proteica y de esta forma potencian su acción.

34 Contraindicaciones Último trimestre del embarazo. Lactancia.
Primeros meses de vida. Alteraciones hepáticas, renales, SMA, discrasias sanguíneas ( estas constituyen contraindicaciones relativas).

35 Trimetoprim Fue obtenido por síntesis tratándose de una pirimidina. Se introdujo en 1968 en combinación con sulfametoxazol. Actualmente es uno de los antibióticos más usados en el mundo.

36 Mecanismo de acción El TMP y SMX inhiben pasos diferentes en el metabolismo del ácido fólico por lo que tienen acción sinérgica. El TMP inhibe la dihidrofolato reductasa bacteriana enzima indispensable para la formación de tetrahidrofolato que es el cofactor activo en la síntesis de purinas, timidina y ADN ejerciendo un bloqueo secuencial en la biosínteis del ácido fólico.

37 Mecanismos de resistencia
Cambios en la permeabilidad celular. Pérdida de la capacidad de fijación. Sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa. La resistencia al TMP-SMX es más baja que la que se presenta a cada uno de ellos por separado.

38 Mecanismos de resistencia (2)
Estas resistencias pueden estar mediadas por plásmidos o por mutaciones genéticas. La resistencia bacteriana ha aumentado progresivamente lo que podría limitar su uso en un futuro.

39 Farmacocinética Buena absorción por vía digestiva (95%), el TMP se absorbe en 2 horas y el SMX en 4 horas. Distribución amplia en tejidos y fluídos orgánicos, incluso líquido prostático. Alcanza altos niveles en hígado, riñón, secreciones vaginales, próstata, esputo y saliva, parénquima pulmonar, corazón, bilis, piel y tejidos blandos, PMN, líquido prostático, hueso, líquido sinovial, humor acuoso y oido medio.

40 Farmacocinética (2) Las concentraciones en LCR son & de las séricas. Se metaboliza parcialmente en el hígado ( 20%) produciendo metabolitos activos. Se elimina fundamentalmente por el riñón ( 60-80%) y el resto por vía hepática. Tiene una vida media de 10 horas en pacientes sanos y esta aumenta cuando hay insuficiencia renal.

41 Farmacocinética ( 3) La vida media del TMP es de 6-17 horas y la del SMX de 9 horas. Es removido por hemodiálisis.

42 Actividad antimicrobiana
Es activo contra muchos cocos gram positivos, bacilos gram positivos y la mayoría de los bacilos gram negativos . También es activo frente a Chlamydia trachomatis, Nocardia y P. carini No es activa frente a anaerobios, micobacterias y T. palidum. .

43 Actividad antimicrobiana (2)
Es poco activa contra enterococos spp. Campylobacter y muchas cepas de N. gonorreae suelen ser resistentes.

44 Actividad antimicrobiana (3)
Gérmenes sensibles al TMP-SMX. Gérmenes respiratorios: S. neumoniae. Hemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis. P.carini.

45 Actividad antimicrobiana (4)
b) Gérmenes del TGU: Morganella morganii. Klebsiella pneumoniae. Especies de enterobacter. E. coli. Proteus mirabilis.

46 Actividad antimicrobiana (5)
c) Gérmenes gastrointestinales; Especies de Shigella . Salmonella tiphy y otras especies . Yersinia enterocolítica. Vibrio colerae. E. Coli enterotoxigénica. Isospora belli. Ciclospora.

47 Actividad antimicrobiana (6)
d) Otros patógenos. Listeria monocytogenes. Especies de Nocardia. MB marinum

48 Usos clínicos Tractus genitourinario;
Infecciones urinarias no complicadas por gérmenes sensibles ( primera elección) IVU crónica o recurrente. Prostatitis, orquitis y epididimitis.

49 Usos clínicos (2) 2. Aparato respiratorio. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. Neumonía por legionela o P. carini. Nocardiosis pulmonar y de otros órganos. Granulomatosis de wagener limitada a pulmón y sin vasculitis diseminada. Neumonía adquirida en la comunidad.

50 Usos clínicos (3) 3. Afecciones de ORL. Sinusitis aguda.
Otitis media aguda. 4. Sistema gastrointestinal. Diarrea del viajero producida por E. coli enterotoxigénica. Shigellosis. Fiebre tifoidea.

51 Usos clínicos (4) Cólera. Isosporiasis. Ciclosporiasis.
Profilaxis en pacientes con riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria.

52 Usos clínicos (5) No debe usarse:
Faringoamigdalitis por estreptococo beta hemolítico del grupo A. Infecciones por enterococos. Infecciones de piel y tejidos blandos. Profilaxis en pacientes con neutropenia. Pacientes con déficit de ácido fólico.

53 Reacciones secundarias
a) Reacciones de hipersensibilidad. Las principales son rash o fiebre, estas reacciones son más frecuentes en pacientes con VIH. También pueden presentarse síndrome de stevens jhonson y eritema multiforme. .

54 Reacciones secundarias (2)
b) Síntomas gastrointestinales : Naúseas, vómitos y diarreas. c) Alteraciones hematológicas: Anemia megaloblástica. Anemia aplásica. Anemia hemolítica. Agranulocitosis. Trombocitopenia.

55 Reacciones secundarias (3)
d) Hipercalemia. e) Meningitis aséptica. f) Meningoencefalitis. g) Necrosis hepática fulminante. h) Hepatitis. i) Nefritis insterticial.

56 Interacciones medicamentosas
Potencia el efecto de warfarina, hipoglicemiantes orales, fenitoína y metrotexate por desplazarlos de las proteínas.

57 Presentaciones Cotrimoxazol: comprimidos de TMP/SMX de 80/400 mg y 160/800mg. Cotrimoxazol EV. TMP/SMX ( 80/400mg ) . Sulfadiacina: comprimidos de 500 mg. Sulfasalazina: comprimidos de 500 mg.