VIH-SIDA OBSTA. MARCO A. BUSTINZA PAULET OBSTETRA ASISTENCIAL HOSPITAL II-1 ILO.

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1 VIH-SIDA OBSTA. MARCO A. BUSTINZA PAULET OBSTETRA ASISTENCIAL HOSPITAL II-1 ILO

2 Definición CDC “Presencia de una enfermedad diagnosticada que indica un defecto de fondo en la inmunidad celular” Condiciones clínicas relacionadas con la infección por VIH y recuento de linfocitos T CD4

3 SIDA Inmunosupresión marcada que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias y manifestaciones neurológicas – Segunda causa de muerte en hombres de 25-44 años (3ª en mujeres)

4 Grupos de Riesgo Hombres homosexuales o bisexuales Drogadictos parenterales Hemofílicos (Hemoderivados antes de 1985) Receptores de sangre no hemofílicos Contacto heterosexual

5 Transmisión Intercambio de sangre o líquidos corporales que contengan virus o células infectadas. – 3 vías de mayor importancia Contacto Sexual (75%) Inoculación parenteral Madres- hijos RN No por contacto casual Accidentes con agujas 0.3%

6 Sexual – Inoculación directa en vasos sanguíneos rotos por traumatismo – Captación por células dendríticas o CD4 de mucosa Secreciones vaginales y células cervicales Transmisión Mujer  Hombre 20 veces menos común – ETS coexistentes Madre – Hijo – Vertical – Parto – Lactancia

7 Etiología

8 Estructura Viral Núcleo – Proteína P24 (principal de la cápside) Antígeno vírico para el Dx – P7 / P9 nucleocápside – 2 copias de RNA – 3 enzimas (proteasa, integrasa, transcriptasa inversa) Envoltura  Rodeado por la proteína de matriz P17 – Cubierta por glicoproteínas gp120/gp41

9 Genoma GAG: produce las proteínas de capside y matriz POL: polimerasa, proteasa e intregrasa ENV: envoltura y glicoproteínas. LTR: secuencias promotoras y potenciadoras de la transcripción Precursor poliproteico Proteasa Vírica  maduras Gen tat  transactivador de la replicación viral

10 Tropismo Selectivo CD4 receptor de alta afinidad – Unión insuficiente para la infección – La gp120 debe unirse a los correceptores Receptores de quimiocinas CCR5/CXCR4 2 cepas M-Trópicas  CCR5 (monocitos-macrófagos y cel. T) T-Trópicas  CXCR4 (solo cel. T)

11 Infección Sangre Mucosas Sangre Mucosas Células T, Dendríticas, Macrófagos Tejido linfoide (latente)

12 Replicación Internalización del genoma RNA (transcriptasa inversa  DNAc) Células en división Se integra al genoma del huésped Transcrito en partículas víricas (100,000 mill) Célula quiescente Episoma lineal Tasa de error de la Transcriptasa Inversa de 1 en cada 2000 PB VIH  9000 PB inestabilidad génica

13 Linfocito T CD4 Activación y dirección de las células de la respuesta inmunitaria (regulador) Th 1Th 2 Interacciona con la inmunidad CelularHumoral Macrófagos y LT CD8Aumenta la proliferación de linfocitos B Citocinas producidas IL-2 TNF-β INF-γIL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13

14 Infección a células No T Monocitos y macrófagos de tejidos – Pulmón y cerebro – El virus puede replicarse dentro de macrófagos que no están en división – Partículas víricas en vacuolas citoplasmáticas – Fábrica y reservorio – Vehículo para la diseminación al SNC

15 Células Dendríticas Receptor tipo Lectina – Fija inespecificamente al VIH y lo presenta intacto a la célula T CD4 – Transportan el virus a los ganglios

16 SNC Llegada por monocitos infectados – Afecta la microglia – No existe afección neuronal – Déficit neurológico Producido indirectamente por los productos víricos y factores solubles de la microglia IL-1 /TNF/ IL-6 Gp41  NO Gp120 soluble  daño directo neuronal

17 Historia Natural La interacción del VIH con el sistema inmune se divide en 3 fases – 1.- Síndrome Retrovírico Agudo (3-4 semanas) – 2.- Fase Leve / Crónica (7-10 años) – 3.- SIDA

18 Clasificación Clínica/laboratorio Categoría clínica Categoría CD4 / mm3 1 ( > 500)2 (200-499)3 (< 200) AA1A2A3 BB1B2B3 CC1C2C3 A: Asintomático o SRA. B: Sintomático no A no C. C: Enfermedades oportunistas SIDA: A3, B3, C1, C2, C3

19 Ocurre en el 50-70% de los casos después de la infección primaria. Dura de 1-2 semanas – Nivel elevado de producción viral – Viremia e infección de tejido linfoide Síntomas inespecíficos – Similar a MI Faringitis, mialgia, fiebre, exantema, pérdida de peso, astenia, adenopatía cervical, diarrea y vómito. Sx Retrovírico Agudo

20 Cuadro clínico Síntomas de 2-4 semanas post-infección Respuesta inmunitaria frente a la infección Desaparecen 2-3 semanas – Meningitis aséptica – Exantema – Contenida por inmunidad específica anti-VIH TCD4/CD8, NK, citotoxicidad dependiente de Acs

21 Asintomática (latencia clínica) Linfadenopatía generalizada persistente Periodo de 10 años aproximadamente – Cepas que carecen de la proteína “nef” Reduce la expresión del CD4 en la superficie y las moléculas del CMH I – Multiplicación vírica persistente – Descenso de células T CD4 gradual Infección Crónica

22 Inmunosupresión de Cel T Muerte de 1000-2000mill de CD4 al día – En contraste con el escaso número de células T infectadas a)Colonización de órganos linfoides (destrucción progresiva de la arquitectura) b)Activación crónica de células no infectadas  muerte celular inducida por activación c)Pérdida de células precursoras de T CD4 a)Infección directa de progenitores en el Timo b)Células accesorias secretoras de citosinas para la maduración de T CD4

23 Sincitios – Unión de células infectadas y no infectadas – Infectada  expresa gp120  fusión celular VIH -1 tipo X4 T- trópico (inductor de sincitios) Apoptosis de células T CD4 sanas – Unión a gp120 soluble al CD4  activación Señales aberrantes de vías de muerte – destrucción por células T CD8

24 Alteraciones Cualitativas Proliferación de células T inducida por antígenos Respuesta inmune tipo TH1 en relación con TH2 - Déficit en la inmunidad celular - Susceptibilidad a infecciones por virus y microorganismos intracelulares Células T CD4 de memoria - Expresan niveles superiores de CCR5

25 Deterioro de la respuesta inmune – Enfermedad clínica Inicio de los síntomas relacionado con una reducción del número de linfocitos T CD4 por debajo de 450/μl y un aumento en la carga viral (PCR-TI/ p24) SIDA desarrollado – recuentos de LT CD4 < 200/μl (cifra crítica) Enfermedad Avanzada

26 Cuadro Clínico Fiebre de larga duración >1 mes y diaforesis Astenia, pérdida de peso (>10%) Diarrea > 1 mes Fatiga constante Linfadenopatía generalizada – Palpable en 2 o más regiones extrainguinales que persiste por > 3 meses

27 Enfermedad neurológica – Encefalopatía – Infección oportunista del SNC – Linfoma primario – Sarcoma de Kaposi – Meningitis aséptica – Mielopatía, neuropatía periférica y miopatía.

28 Neoplasias Secundarias – Sarcoma de Kaposi (cutáneo y visceral) – Neoplasias de tejido linfoide (linfoma cerebral de células B)

29 Infecciones oportunistas múltiples Neumonía por Pneumocystis jiroveci – Cándida, CMV, micobacterias, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Histoplasma capsulatum.

30 Candidiasis Cándida oral o esofágica – Tráquea o pulmonar

31 CMV Enfermedad diseminada – Coriorretinitis y Retinitis CD4 < 50/μl – Esofagitis y colitis con ulceración de la mucosa – Neumonitis – Inflamación suprarrenal

32 Micobacterias Atípicas M. Avium intracellulare 1/3 muertes  TB (aparición temprana)

33 Otras Criptococcus neoformans – Meningitis, infección diseminada T. Gondii – Encefalitis – 50% lesiones de aspecto tumoral SNC – Leucoencefalopatía multifocal progresiva VHS – Lesiones mucocutaneas graves y esofagitis

34 Diarrea persistente Cryptosporidium Isospora belli Microsporidios – Bacterias patógenas en los casos pediátricos Salmonella y Shigella

35 Diagnóstico Recuento de células T CD4 <200/μl o una de las infecciones oportunistas que definen al SIDA. Identificar personas infectadas para instaurar un Tx antivírico Identificar portadores que puedan transmitir la enfermedad Seguimiento de la enfermedad Laboratorio Demostrar la existencia de anticuerpos específicos o detección del virus o uno de sus componentes.

36 ELISA Prueba tradicional – Busca anticuerpos utilizando inmunoanálisis enzimático Sensibilidad >99.5% – Inmunoelectrotransferencia Western Blot – Los Acs aparecen en las primeras 2 semanas (< 3meses) contra p21 /p31 y gp120/gp41 Medir el antígeno p24 primeras semanas

37 Análisis material genético RT-PCR bDNA – (DNA ramificado) NASBA – (análisis basado en la secuencia de ácidos nuclaicos)

38 Algoritmo Detección de VIH1, VIH2 por ELISA Detección de VIH1, VIH2 por ELISA Repetir entre 3 y 6 meses Indicación clínica Repetir entre 3 y 6 meses Indicación clínica Repetir ELISA de VIH 1 Y 2 VIH2 ELISA VIH2 ELISA Western Blot VIH 2 Western Blot VIH 2 Repetir en 4-6 semanas Diagnóstico de VIH2 Diagnóstico de VIH1 Western Blot VIH 1 Western Blot VIH 1 + + + + + - - - - - Dudoso

39 Tratamiento BASE  Antirretroviricos muy activos (TARGA/HAART) – Suprimir la multiplicación vírica – Riesgo de Síndrome de Lipodistrofia Hiperlipidemia y redistribución del tejido graso

40 Test-Resistencia a Retrovirales Mutaciones en los genes de la trancriptasa inversa y proteasa >1000 RNA/ml Ensayos de tropismo hacia los correceptores para considerar el uso de un inhibidor del CCR5

41 Inicio de terapia Antirretroviral Pacientes con antecedentes de una enfermedad definitoria de SIDA o con un recuento de CD4 <350 células / mm3 Se recomienda para pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y 500 células / mm3 Iniciar independientemente del conteo de CD4 cuando se asocia a VHB o Nefropatía o en mujeres embarazadas

42 Combinaciones Iniciales El régimen se debe individualizar basado en la eficacia viral, toxicidad, frecuencia de dosificación, interacciones farmacológicas, pruebas de resistencia y enfermedades concomitantes. – efavirenz / tenofovir / emtricitabina – atazanavir potenciado con ritonavir + tenofovir / emtricitabina – darunavir potenciado con ritonavir + tenofovir / emtricitabina – raltegravir + tenofovir / emtricitabina

43 Dosis recomendadas FármacoDosisCaracterísticas Efavirenz600mg/dAntes de dormir NN Tenofovir300mg/dITI N Emtricitabina200mg/dITI N Atazanavir400mg/d 300mg + 100RTV Inhibidor proteasa Ritonavir100-400mg/dBooster Darunavir800mg/dInhibidor proteasa Raltegravir400mg 2/dInhibidor integrasa Maroviroc150mg 2/dAnt CCR5

44 Bibliografía Virus inmunodeficiencia humana – Harrison Principios de Medicina Interna. 14a ed. Madrid: Mc Graw Hill –Interamericana; 1998: p.1247-1250. – http://aidsinfo.nih.gov – Microbiología Médica. 5ta ed. Elsevier Mosby Patrick R. Murray Patología Estructural y Funcional. 7ª ed. Elsevier-Saunders. Kumar Abbas Fausto