JUPITER Justificación del Uso de Estatinas en Prevención Primaria: un Estudio de Intervención para Evaluar Rosuvastatina Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

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1 JUPITER Justificación del Uso de Estatinas en Prevención Primaria: un Estudio de Intervención para Evaluar Rosuvastatina Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

2 JUPITER JUPITER es el primer estudio prospectivo a gran escala, en examinar el papel de la terapia con estatinas en individuos con niveles de C-LDL bajos o normales, pero con un riesgo cardiovascular incrementado identificado por la PCR elevada. Evaluó el impacto a largo plazo de rosuvastatina (CRESTOR™) en individuos con riesgo cardiovascular potencialmente incrementado a causa niveles elevados de PCR, pero que no califican para una terapia hipolipemiante de acuerdo con las directrices actuales Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

3 JUPITER - Justificación Casi la mitad de todos los eventos cardiovasculares ocurren en pacientes que aparentar ser saludables y con niveles de C-LDL bajos o normales La PCRas predice la enfermedad cardiovascular independientemente de los niveles de C-LDL Junto con un mejor tamizaje, existe la necesidad de examinar el uso de agentes hipolipemiantes como método para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares Ridker PM. New Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

4 Prevalencia de factores de riesgo convencionales † en pacientes con ECC Ninguno Uno Dos Tres Cuatro (0.9%) Total de pacientes =87 869 ECC=enfermedad cardiaca coronaria † fumado, hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes melitus 19.4% 43.0% 27.8% 8.9% Khot UN et al. JAMA 2003; 290: 898–904

5 La PCR es un fuerte vaticinador independiente de eventos CV en mujeres Apo= apolipoproteína; PCR= proteína C-reactiva; CV=cardiovascular; C-HDL=colesterol en lipoproteínas de alta densidad; IL= interleucina; c-LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; Lp(a)=lipoproteína (a); SAA=amiloide A sérico; sICAM- 1=molécula de adhesión intercelular 1; CT=colesterol total 0 Lp(a) Homocisteína IL-6 CT C-LDL sICAM-1 SAA ApoB CT/C-HDL PCR PCR + CT/C-HDL Riesgo relativo de eventos CV futuros 1.02.04.06.0 Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763–771

6 La PCR predice el riesgo de IM y apoplejía en hombres aparentemente saludables PCR= proteína C-reactiva; IM= infarto del miocardio *p=0.02 versus percentil 1; ***p<0.001 versus percentil 1 Percentil PCR Riesgo Relativo de Apoplejía isquémica 0 0.5 1.0 1.5 2.0 1234 * Percentil PCR Riesgo Relativo De IM 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 1234 *** Ridker PM et al. N Engl J Med 1997; 336: 973–979

7 Sobrevida libre de eventos CV en mujeres, usando mediciones combinadas de C-LDL y PCRas CV=cardiovascular; PCRas = proteína C-reactiva de alta sensibilidad; c-LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; Mediana C-LDL=3.2 mmol/L (124 mg/dL) Mediana PCR =1.5 mg/L 1.00 0.99 0.98 0.97 0.96 0 C-LDL bajo, PCRas baja C-LDL alto, PCRas alta C-LDL alto, PCRas baja C-LDL bajo, PCRas alta Probabilidad de sobrevida libre de eventos Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

8 Eficacia de lovastatina en subgrupos AFCAPS/TexCAPS por C-LDL y PCRas basal Grupo en estudio Tasa de eventos cardiovasculares NNT LovastatinaPlacebo Bajo C-LDL/baja PCRas0.0250.022N/A Bajo C-LDL/alta PCRas0.0290.05148 Alto C-LDL/baja PCRas0.0200.05033 Alto C-LDL/alta PCRas0.0380.05558 Mediana C-LDL=3.9 mmol/L (149 mg/dL). Mediana PCRas =1.6 mg/L AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; PCRas= proteína C-reactiva altamente sensible; c-LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; N/A=no aplicable; NNT=número necesario a tratar para prevenir un evento coronario Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 1959–1965

9 JUPITER – Objetivo El objetivo primario fue investigar si el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina 20 mg disminuye la tasa del primer gran evento cardiovascular, comparada con placebo, en pacientes con C-LDL bajo a normal pero con un riesgo cardiovascular incrementado identificado por niveles elevados de PCR Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

10 JUPITER – diseño del estudio Lípidos PCR Tolerabilidad Lípidos PCR Tolerabilidad HbA 1C Placebo inducción 1 –6 2 –4 3030 4 13 Final 6-mensual Visita: Semana: Asignación aleatoria Lípidos PCR Tolerabilidad Rosuvastatina 20 mg (n=8901) Placebo (n=8901) Dosis inicial/ elegibilidad Sin historial de EAC hombres ≥50 años Mujeres ≥60 años C-LDL <130 mg/dL PCR ≥2.0 mg/L ECA=enfermedad coronaria arterial; c-LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; PCR= Proteína C-reactiva; HbA 1c =hemoglobina glicosilada Medinana de seguimiento 1.9 años Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

11 JUPITER – Objetivos del Estudio Objetivo primario –Tiempo hasta la primera aparición de un evento cardiovascular importante, compuesto de: Muerte cardiovascular Apoplejía IM Angina inestable Revascularización arterial Objetivos secundarios: –Mortalidad total –Mortalidad no-cardiovascular –Desarrollo de diabetes melitus –Desarrollo de eventos tromboembólicos venosos –Fracturas de hueso –Descontinuación del medicamento en estudio a causa de eventos adversos Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

12 JUPITER – Principales criterios de inclusión Hombres con edad ≥50 años; mujeres con edad ≥60 años Niveles de C-LDL en ayuno  130 mg/dL (3.4 mmol/L), niveles de PCR ≥2.0 mg/L y niveles de TG  500 mg/dL (5.7 mmol/L) en el sondeo inicial Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297

13 JUPITER – Criterios principales de exclusión Uso actual de estatinas u otras terapias hipolipemiantes Uso actual de terapia de reemplazo hormonal Historial previo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, tales como IM, angina inestable, revascularización arterial o apoplejía previa, o equivalentes de riesgo de ECC Condición inflamatoria crónica, como artritis severa, lupus o enfermedad inflamatoria del bazo y/o tratamiento con inmunosupresores No control de: –Hipertensión: PAS > 190 mmHg o PAS > 100 mmHg –hipotiroidismo: TSH > 1.5 x LNS CK 3 x LNS Creatinina sérica > 2.0 mg/dL Evidencia de disfunción hepática (ALT > 2 x LNS) Historial previo de lesión maligna, abuso del alcohol o drogas Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297 ECC = enfermedad cardiaca coronaria; CK = creatinina cinasa; ULN = límite normal superior; PAS = presión arterial sistólica; PAD = presión arterial diastólica Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

14 JUPITER – Flujo de pacientes 89,890 sujetos tamizados 17,802 seleccionados aleatoriamente Rosuvastatin 20mg n=8,901 Placebo n=8,901 Pérdida de seguimiento n=44 Completaron estudio n=8,857 Pérdida de seguimiento n=37 Completaron estudio n=8,864 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

15 Edad (años) 66 (60-71) 66 (60-71) Sexo masculino (%) 61.562.1 Raza (%) Blanca71.471.1 Negra12.412.6 Hispánica12.612.8 Otros3.63.5 IMC (kg/m 2 ) 28.3 (25.3-32.0) 28.4 (25.3-32.0) PA Sistólica (mmHg) 134 (124-145) 134 (124-145) PA Diastólica (mmHg) 80 (75-87) 80 (75-87) Rosuvastatina Placebo n=8901 n=8901 JUPITER - Características basales * *todos los valores son promedios (rango intercuartílico) o N (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

16 Colesterol Total (mg/dL) 186 (168-200) 185 (169-199) Colesterol LDL (mg/dL) 108 (94-119) 108 (94-119) Colesterol HDL (mg/dL) 49 (40-60) 49 (40-60) Triglicéridos (mg/dL) 118 (85-169) 118 (86-169) PCRas (mg/L) 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) Glucosa (mg/dL) 94 (87-102) 94 (88-102) HbA 1c (%) 5.7 (5.4-5.9) 5.7 (5.5-5.9) Tasa de filtración glomerular, (ml/min/1.73m 2 ) 73.3 (64.6-83.7) 73.6 (64.6-84.1) RosuvastatinaPlacebo n=8901 n=8901 JUPITER - Parámetros de Laboratorio basales * Para la PCRas, los valores son el promedio de los valores obtenidos en dos tamizajes y visitas *Todos los valores son medianas (rango intercuartílico) o N (%). Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

17 Fumador actual (%) 15.716.0 Historial familiar de ECC † (%) 11.211.8 Síndrome metabólico ‡ (%) 41.041.8 Uso de aspirina (%) 16.616.6 Historial Médico Rosuvastatina Placebo n=8901 n=8901 JUPITER - Historial Médico †Historial familiar de ECC prematura definida como de primer grado relativo con la ECC a la edad < 55 años (hombres), < 65 años (mujeres); ‡ Síndrome metabólico definido acorde al consenso de criterios de AHA/NHLBI Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

18 Población JUPITER comparada con estudios previos en pacientes sin ECC establecida AFCAPSWOSCOPSJUPITER Pacientes, n6605 659517 802 % hombres, n8510062 Duración, años5.24.91.9 Diabetes, %610 Lípidos basales, mg/dL* colesterol total221272183 C-LDL150192104 C-HDL36–404451 Triglicéridos158164138 PCRas, mg/L0.2NA4.3 EstatinaLovastatina 20–40 mg Pravastatina 40 mg Rosuvastatina 20 mg ECV= enfermedad cardiovascular; ECC= enfermedad cardiaca coronaria; c-LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; c-HDL=colesterol en lipoproteínas de alta densidad; PCRas=proteína C-reactiva altamente sensible; *Los niveles de lípidos basales son valores promedio. Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 1659–1664 Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65

19 Placebo Rosuvastatina 20 mg JUPITER – Objetivo Primario Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, apoplejía no mortal, IM no mortal, angina inestable o revascularización arterial Cociente de Riesgos 0.56 (IC 95% 0.46-0.69) P<0.00001 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 NNT por 2 años = 95 5 años* = 25 * Cifra extrapolada basada en el método de Altman and Andersen 01234 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 Incidencia acumulativa Seguimiento (años) Número en riesgo Rosuvastatina Placebo 8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,353983544157 8,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174

20 JUPITER – Componentes del Objetivo Primario Objetivo Primario 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 <0.001 * (Tiempo hasta la aparición de muerte CV, IM, apoplejía, angina inestable, revascularización arterial) IM No-mortal 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 <0.001 * IM mortal o no-mortal 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002 Apoplejía No-mortal 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003 Apoplejía mortal o no-mortal 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.34-0.790.002 Revascularización Arterial 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 <0.0001 Angina inestable † 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09 Muerte CV, apoplejía, IM 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 <0.001 * Revascularización O angina inestable 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 <0.001 * PlaceboRosuvastatinaCRIC 95% valor p [n=8901][n=8901] n (rate ** ) CR – cociente de riesgos; IC – Intervalo de confianza ** Las tasas son por cada 100 años-persona; † Hospitalización a causa de angina inestable; *Valor p real fue < 0.00001 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

21 JUPITER – Análisis de Subgrupos Rosuvastatina mejor Placebo mejor NValor-P* Edad 0.32 ≤ 65 años8,541 >65 años9,261 Sexo 0.80 Masculino11,001 Femenino6,801 Raza 0.57 Blanca12,683 No blanca5,117 Hipertensión 0.53 Si10,208 No 7,586 Región 0.51 EEUU o Canadá6,041 Otro11,761 Síndrome Metabólico 0.14 Si7,375 No10,296 Historial familiar ECC 0.07 Si 2,045 No15,684 Puntaje de riesgo Framingham 0.99 ≤10%8,882 >10%8,895 0 0.20.40.60.8 1 1.2 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 Cociente de riesgos (IC 95% )

22 Placebo Rosuvastatina 20mg JUPITER – Mortalidad Total Muerte por cualquier causa Cociente de riesgos 0.80 (IC 95% 0.67-0.97) p=0.02 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 01234 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 Incidencia acumulativa Número en riesgo Seguimiento (años) Rosuvastatin Placebo 8,9018,8478,7876,9994,3122,2681,6021,192683227 8,9018,8528,7756,9874,3192,2951,6141,196684246

23 JUPITER – Eventos tromboembólicos venosos Glynn RJ et al. NEJM 2009; 360: (10.1056/NEJMoa0900241) Análisis de eficacia primario, 94 casos Todos los casos de TEV 60 (0.32) 34 (0.18)0.570.37-0.86 0.007 TEV no provocada 31 (0.17) 19 (0.10)0.610.35-1.090.09 TEV provocada 29 (0.16) 15 (0.08)0.520.28-0.960.03 Embolia pulmonar 22 (0.12) 17 (0.09)0.770.41-1.450.42 Trombosis venosa profunda 38 (0.20) 17 (0.09)0.450.25-0.79 0.004 Objetivo PlaceboRosuvastatinaCRIC 95% valor p [n=8901][n=8901] n (tasa * ) n (tasa * ) * Tasa por cada 100 años-persona CR– cociente de riesgos; IC– Intervalo de confianza VTE – tromboembolia venosa TEV no provocada= ocurrida en ausencia de lesión maligna, trauma, hospitalización o cirugía menos de 3 meses antes de un evento. TEV provocada= incluye eventos ocurridos en pacientes con cáncer o durante o justo después de trauma o cirugía Aparición de tromboembolia venosa por Grupo de Estudio

24 JUPITER JUPITER Efectos en el C-LDL, C-HDL, TG y PCRas a los 12 meses; Porcentaje de cambio entre rosuvastatina y placebo -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 C-LDLC-HDLTGPCRas Porcentaje de cambio desde basal (%) 50% 4% 17% 37% p<0.001 p<0.001* p<0.001 *Valor p al completar el estudio (48 meses) = 0.34 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

25 JUPITER – Objetivo Dual del Tratamiento Placebo 7832 (1.11) 1.00 Rosuvastatina [Objetivo Dual : C-LDL < 70mg/dL, PCRas < 2mg/L] Objetivo Dual alcanzado 2685 (0.38) 0.35 0.23-0.54 Objetivo Dual no alcanzado 5031 (0.74) 0.64 0.49-0.84 Valor p (tratamiento activo) 0.033 Valor p (tendencia en todos los grupos) <0.0001 C-LDL ≥ 70mg/dL 2110 (0.91)0.85 0.60-1.21 C-LDL < 70mg/dL5606 (0.51)0.45 0.33-0.59 Valor P (tendencia en todo el estrato PCRas) <0.0001 PCRas ≥ 2mg/L 4305 (0.77)0.68 0.51-0.89 PCRas < 2mg/L3411 (0.42)0.36 0.24-0.54 Valor p (tendencia en todo el estrato C-LDL) <0.0001 Grupo N (Tasa de Evento *) CR** 95% ICValor-P Ridker PM et al. The Lancet 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60447-5 * Tasas son por cada 100 años persona; **Modelo Completamente ajustado controlado para la edad (años), C-LDL basal (mg/dL), PCRas basal (mg/L), C-HDL basal (mg/dL, presión arterial, sexo, índice de masa corporal (kg/m 2 ), estatus de fumado e historial de enfermedad cardiaca coronaria prematura. Conversión: C-LDL < 70 mg/dL = 1.8 mmol/L CR– Cociente de riesgos; IC– Intervalo de confianza Cociente de riesgos para Eventos CV Incidentes según las Concentraciones de C-LDL y de PCRas Alcanzadas

26 Información de Tolerabilidad y Seguridad JUPITER Información de Tolerabilidad y Seguridad Eventos Adversos, (%) Cualquier evento adverso serio15.515.20.60 Debilidad muscular, rigidez, dolor15.416.00.34 Miopatía0.1 0.10.82 Rabdomiólisis 0.0 <0.1 * ---- Cáncer recién diagnosticado3.53.40.51 Muerte por cáncer0.70.40.02 Trastornos gastrointestinales19.219.70.43 Trastornos renales5.46.00.08 Sangrado3.12.90.45 Trastornos hepáticos2.12.40.13 Otros eventos, (%) Diabetes recién diagnosticada ** 2.43.00.01 Apoplejía hemorrágica 0.10.10.44 Placebo Rosuvastatina valor p [n=8901] [n=8901] *Ocurrido después de completar el estudio; **diabetes recién diagnosticada reportada por el médico Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

27 Información de Seguridad de Laboratorio JUPITER Información de Seguridad de Laboratorio Valores de Laboratorio, N (%) Creatinina en suero 10 (0.10) 16 (0.20)0.24 ALT > 3 x ULN # 17 (0.20) 23 (0.30)0.34 Glicosuria † 32 (0.40) 36 (0.50)0.64 Valores de Laboratorio, valores promedio (IQR) TFG *, (mL/min/1.73m 2 ) 66.6 (58.8-76.2) 66.8 (59.1-76.5) 0.02 % HbA1c ** 5.8 (5.6-6.1) 5.9 (5.7-6.1) 0.001 Glucosa plasmática en ayuno ** (mg/dL) 98 (90-106) 98 (91-107) 0.12 Placebo Rosuvastatina valor p [n=8901] [n=8901] TFG = Tasa de filtración glomerular, HbA1c = Hemoglobina A1c # en visitas consecutivas, ‡ >100% incremento desde basal, *a los 12 meses, **a los 24 meses, †>trazas a los 12 meses Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

28 JUPITER – resumen y perspectivas El estudio JUPITER incluyó pacientes con un C-LDL bajo o normal que tenían un riesgo CV incrementado identificado por niveles elevados de PCR, que no requieren un tratamiento con estatinas según las actuales directrices de tratamiento Se observó una reducción de 44% en el objetivo primario de grandes eventos cardiovasculares (compuestos de: muerte CV, IM, apoplejía, angina inestable, revascularización arterial) pacientes que recibieron rosuvastatina 20 mg comparado con placebo (p< 0.00001) Se observó una reducción de 20% en la mortalidad total en pacientes que recibieron rosuvastatina 20 mg comparado con placebo (p=0.02), un hallazgo único para las estatinas en una población sin ECC establecida En JUPITER, el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina 20 mg fue bien tolerado por casi 9000 participantes del estudio No hubo una diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a debilidad muscular, cáncer, trastornos hematológicos, gastrointestinales, hepáticos o renales. Los resultados de JUPITER resaltan la importancia de un tratamiento con estatinas altamente efectivo para estos pacientes con riesgo incrementado de enfermedad CV Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

29 Reconocimientos El Comité de Manejo de JUPITER –P Ridker (Presidente), Boston, MA, EEUU –A Gotto, New York, NY, EEUU –P Libby, Boston, MA, EEUU –J Willerson, Houston, TX, EEUU –J Genest, Montreal, Canadá La Junta Independiente de Monitoreo de Información JUPITER Los investigadores y pacientes participantes en JUPITER El estudio fue respaldado por AstraZeneca

30 Apéndice Información adicional Análisis adicionales de JUPITER Metanálisis de estatinas y diabetes

31 JUPITER – Datos del subgrupo de ancianos Objetivo primario **  70 194 1.99 0.610.46-0.82<0.001 < 70 199 1.06 0.510.38-0.69<0.001 Cualquier IM  70 47 0.50 0.550.31-1.000.046 < 70 52 0.30 0.370.21-0.69<0.001 Cualquier ACV  70 61 0.64 0.550.33-0.930.023 < 70 36 0.20 0.450.22-0.910.020 Revascularización o  70 87 0.95 0.510.33-0.800.003 Angina inestable < 70 132 0.69 0.540.38-0.77<0.001 IM/ACV/ Muerte CV  70 133 1.36 0.610.43-0.860.004 < 70 107 0.60 0.430.29-0.65<0.001 Objetivos secundarios: Cualquier muerte  70 241 2.04 0.800.62-1.040.090 < 70 204 0.86 0.800.60-1.050.10 TEV  70 40 0.41 0.590.31-1.110.096 < 70 54 0.28 0.550.31-0.960.031 Objetivo EdadEventosTasa placebo * RR IC 95%valor p * Las tasas de incidencia son por 100 años persona; **IM no mortal, ACV no mortal, revascularización, angina inestable, muerte CV RR – Razón de riesgos; IC – intervalo de confianza; ACV – accidente cerebrovascular Efecto del tratamiento por edad Glynn RJ, Ridker PM. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/Documents/710007-Glynn-slides.pdf

32 Cualquier EAS  70 1,206 10.45 1.050.93-1.170.44 < 70 1,523 6.51 0.930.84-1.030.17 Debilidad, rigor o  70 961 8.50 1.040.92-1.190.50 dolor muscular < 70 1,835 7.85 1.040.94-1.130.46 Trastorno renal  70 413 3.17 1.140.94-1.390.18 < 70 602 2.28 1.100.94-1.290.24 Trastorno hepático  70 120 0.95 1.010.71-1.450.95 < 70 282 0.99 1.240.98-1.570.07 Diabetes incidente  70 146 1.03 1.250.90-1.740.18 < 70 300 1.18 1.261.02-1.560.03 Glynn RJ, Ridker PM. http://www.escardio.org/congresses/esc-2009/congress-reports/Documents/710007-Glynn-slides.pdf Eventos adversos por edad JUPITER – Datos del subgrupo de ancianos Objetivo EdadEventosTasa placebo * RR IC 95%valor p * Las tasas de incidencia son por 100 años persona; **IM no mortal, ACV no mortal, revascularización, angina inestable, muerte CV RR – Razón de riesgos; IC – intervalo de confianza

33 RosuvaPlacebo No. (Tasa)* RRIC 95%Valor p Mujeres39 (0.57)70 (1.04)0.540.37-0.80 P=0.002 Hombres103 (0.88) 181 (1.54)0.580.45-0.73 P<0.0001 * Las tasas son por 100 años-persona JUPITER – Datos del subgrupo de mujeres Objetivo primario: tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte CV, ACV no mortal, IM no mortal, angina inestable o revascularización arterial Mora S et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500-S501; Abs 1426

34 Incidencia acumulada del objetivo primario según estado basal de GAA Glicemia en ayunas alterada Glicemia en ayunas normal 01234 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 Incidencia acumulada Placebo Rosuvastatina # en riesgo R 2706 2561 19891207627441319188 55 P 2760 2591 2038 126763541830116656 2637 2674 01234 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 Placebo Rosuvastatina R611659195777449526541311899658345100 P 605458705690441925701310905649362118 Seguimiento (años) RR 0.51 (0.40-0.67), p<0.0001 JUPITER – datos del subgrupo con glicemia en ayunas alterada (GAA) Pradhan A et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500; Abs 1425 RR 0.68 (0.48-0.96), p<0.028 Incidencia acumulada # en riesgo Seguimiento (años)

35 JUPITER – datos del subgrupo con c-LDL muy bajo Tasa de eventos adversos por 100,000 años-persona Hsia J et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422 Placebo Toda RSV Valor p vs Placebo Rosuvastatina Valor p vs LDL-C no < 50 mg/dL LDL-C no < 50 mg/dL LDL-C < 50 mg/dL N=8150N=8154N=4000N=4154 Mialgia303434940.015370833080.148 Debilidad muscular3313970.2975033040.033 Miopatía49540.81735710.297 Neuropatía periférica2172060.8242112030.910 Daño cognitivo1571790.6092461220.048 Depresión117810110.12512058420.015 Ansiedad8587120.1147726600.367 Cáncer125911900.548132210760.127 Eventos del objetivo primario por 100,000 años-persona Eventos CV importantes 1183634<0.00018574430.0003

36 Objetivo Rosuvastatina N Placebo N RRIC 95%Valor p Cualquier ACV33640.520.34-0.790.002 ACV no mortal30580.520.33-0.800.003 ACV mortal36 ACV isquémico23470.490.30-0.810.004 ACV hemorrágico 690.670.24-1.880.44 Desconocido48 AIT28300.930.56-1.560.79 JUPITER – datos del subgrupo con ACV Ocurrencia del ACV Everett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150.

37 JUPITER – datos del subgrupo con ACV Incidencia acumulada de todos los ACV Rosuvastatina Seguimiento (años) Incidencia acumulada

38 Everett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150. Rosuvastatina mejorPlacebo mejor Incidence rates per 1000 person years JUPITER – datos del subgrupo con ACV Análisis de subgrupos para cualquier ACV # de eventos Tasas de incidencia (placebo) Hombres Mujeres Edad <70 años Edad 70 años Caucásicos Negros, hispanos, otros IMC<25.0 kg/m 2 IMC 25.0-29.9 kg/m 2 IMC 30 kg/m 2 Hipertensos No hipertensos Síndrome metabólico Sin síndrome metabólico Fumador No fumador Riesgo Framingham <10 Riesgo Framingham 10 Todos los participantes Tasas de incidencia por 100 años-persona Rosuvastatina Superior Rosuvastatina inferior

39 Everett BM, et al. Circulation 2010; 121:143-150. JUPITER – Stroke Subgroup Data Any Stroke subgroup analysis II Incidence rates per 1000 person years Rosuvastatina mejorPlacebo mejor # de eventos Tasas de incidencia (placebo) Rosuvastatina Superior Rosuvastatina inferior Tasas de incidencia por 100 años-persona PCRas <5 mg/l PCRas 5 mg/l C-LDL 100 mg/dl C-LDL>100 mg/dl C-HDL Hombres<40, mujeres <50 mg/dl Hombres 40, mujeres 50 mg/dl Triglicéridos <150 mg/dl Triglicéridos 150 mg/dl Momento del evento  24 meses Momento del evento >24 meses Todos los participantes

40 Asociación entre las estatinas y el desarrollo de diabetes EstatinaNo. de pacientes Razón de probabilidades IC 95% Global91,1401.091.02 - 1.17 Atorvastatina7,7731.140.89 - 1.46 Simvastatina18,8151.110.97 - 1.26 Rosuvastatina24,7141.181.04 - 1.33 Pravastatina33,6271.030.90 - 1.19 Lovastatina6,2110.980.70 - 1.38 Fuente de los datos: Sattar N et al. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6