METABOLISMO DEL GLUCÓGENO IMPORTANCIA BIOMÉDICA. Glucógeno Principal carbohidrato / almacenamiento en animales. Almidón en vegetales. Polímero ramificado.

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1 METABOLISMO DEL GLUCÓGENO IMPORTANCIA BIOMÉDICA

2 Glucógeno Principal carbohidrato / almacenamiento en animales. Almidón en vegetales. Polímero ramificado de alfa- D- glucosa.

3 Se encuentra en: Glucógeno Glucógeno Muscular glucosa l- fosfato Proporciona una fuente de glucosa l- fosfato, para glucolisis dentro del músculo.

4 Función: GLUCOSA EN SANGRE. (ayuno) ALMACENAR Y EXPORTAR GLUCOSA Concentración de GLUCOSA EN SANGRE. (ayuno) Concentración de Glucógeno en el hígado: Despúes de una comida  450 mM Tras ayuno de toda la noche  200 mM Glucógeno Hepático Luego de 12 a 18 horas de ayuno  Glucógeno hepático agotado.

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7 GLUCOGÉNESIS HÍGADO – MÚSCULO. hexocinasa en el músculo glucocinasa en el hígado. Al igual que en la glucólisis, la glucosa se fosforila hacia glucosa 6-fosfato, es catalizada por la hexocinasa en el músculo y la glucocinasa en el hígado. La glucosa 6-fosfato se isomeriza hacia glucosa 1-fosfato mediante la fosfoglucomutasa. La glucosa 1-fosfato reacciona con uridina trifosfato (UTP) para formar el nucleótido activo uridina difosfato glucosa (UDPGlc) y pirofosfato, catalizado por la UDPGlc pirofosforilasa.

8 Glucogenina Dayan Tigselema

9 Cataliza la tranferencia de 7 residuos -> cebador glucógeno Cebador es el sustrado para la glucógeno sintasa Glucogeno sintasa cataliza formación de un enlace en C-1 de UDPGlc y el C-4 de una glucosa terminal Se libera UDP (difosfato de uridina)

10 Ramificacion : desprendimiento de cadenas ya existentes La adicion de un residuo de glucosa a una cadena de glucógeno ocurre en el ext. Externo Las ramas de la molecula se alargan mientras se forman enlaces 1-4 succesivos Cuando la cadena tiene al menos 11 residuos en la cadena 1-4 la enzima ramificadora transfiere 6 Enlaces 1-6

11 Glucogenolisis La glucogeno fosforilasa cataliza el paso limitador Glucosa-1-fosfato Fosfato piridoxal Se eliminan residuos hasta quedar al mismo nivel Glglucano transferasa ; trisacárido de una rama a otra expone el punto 1-6 Hidroliza el enlace de glucógeno 1-6 glucosa libre

12 Fosfoglutamasa es reversible Glucosa 6 – fosfatasa puede volver a formar glucosa

13 El Amp cíclico integra la regulación de la Glucogenolisis y la Glucogénesis Principales enzimas que controlan el metabolismo del Glucógeno. Reguladas en direcciones opuestas por mecanismos alostéricos y modificación covalente por fosforilación y desfosforilación reversibles de proteína enzima en respuesta a la acción hormonal.

14 El Camp(adenosin monofosfato ciclico)es intermediario intracelular o segundo mensajero que actuan en muchas hormonas. Se forma apartir del ATP mediante la enzima adenilo ciclasa. Se activa mediante hormonas como la Adrenalina y la noradrenalina actuan atravez de receptores-adrenergeticos en la membrana celular y en el higado, mediante el glucagon que actua atravez de un receptor de glucagon independiente.

15 El AMP es un efector alostérico positivo o activador de la fosforilasa B de músculo. Se une a la fosforilasa b y la activa, actuando así cuando el estado energético del músculo es bajo.

16 Regulacion El nivel de AMP cíclico en el interior celular controla la síntesis y la degradación del glucógeno de forma coordinada, pero no es constante. El AMPc (adenosín monofosfato) se degrada por la acción de la fosfodiesterasa hasta AMP.

17 La fosforilasa hepatica difiera de la muscular En el higado la enzima se presenta en forma activa e inactiva. la fosforilasa activa presenta un grupo hidroxilo. Esta enzima se inactiva a fosforilasa B por la accion de la proteinfosfatasa-1 La reactivacion require la refosforilacion con ATP y la fosforilasa cinasa.

18 La fosforilasa muscular es inmunologica y geneticamente difiere de la hepatica. Se presenta en dos formas: Fosforilasa a actua independientemente de la presencia o ausencia del AMP Fosforilasa b desfosforilada que es activa solo en presencia del AMP

19 El control de la glucógeno fosforilasa difiere entre el hígado y el musculo En el hígado es proporcionar glucosa libre para exportación a fin de mantener la concentración de glucosa en sangre. En el musculo es proporcionar una fuente de glucosa 6-fosfato para glucolisis en respuesta a la necesidad de ATP para la contracción muscular. En ambos tejidos, es activada por fosforilación catalizada por la fosforilasa cinasa y desactivada por desforilación catalizada por la fosfatasa, en respuesta a señales hormonales

20 La fosforilasa a activa en ambos tejidos es inhibida de manera alosterica por el ATP y la glucosa 6-fosfato La fosforilasa muscular difiere de la isoenzima hepática por cuanto tiene un sitio de unión para 5’ AMP, el cual actúa como un activador alosterico de la forma b desfosforilada (inactiva) El 5’ AMP actúa como un potente señal del estado de energía de la célula muscular, se forma a medida que la concentración de ADP se incrementa. como resultado de la reacción de adenilato cinasa: 2 x ADP ↔ ATP + 5’ AMP. El control de la fosfodiesterasa difiere entre el hígado y el musculo.

21 El incremento de la concentración de cAMP activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP, que cataliza la fosforilacion por ATP de fosforilasa cinasa b inactiva hacia fosforilasa cinasa a activa. El cAMP activa la glucógeno fosforilasa En el hígado, el cAMP se forma en respuesta a glucagón, que se secreta en respuesta a disminución de la glucosa en la sangre. En el musculo, la señal para el aumento de la formación de cAMP es la acción de la norepinefrina, que se secreta en respuesta a miedo o susto, cuando hay necesidad de incremento de la glucogenólisis para permitir actividad muscular rapìda.

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23 La glucogenólisis en el músculo aumenta varios cientos de veces al principio de la contracción (aumento de la concentración de ion Ca 2+ citosólico). El Ca+2 sincroniza la activación de la glucógeno fosforilasa con la contracción muscular La fosforilasa cinasa muscular, que activa a la glucógeno fosforilasa, es un tetrámero de cuatro subunidades, α, β, γ y δ. α y β contienen residuos serina que son fosforilados por la proteína cinasa dependiente de cAMP. La unión de Ca2+ activa el sitio catalítico de la subunidad γ incluso mientras la enzima se encuentra en estado b desfosforilado.

24 La glucogenólisis en el hígado puede ser independiente de cAMP En el hígado, hay respuesta a estimulación de receptores α1 adrenérgicos por epinefrina y norepinefrina. comprende la movilización de Ca 2+ hacia el citosol, seguida por estimulación de una fosforilasa cinasa sensible a Ca2+/calmodulina. La glucogenólisis independiente de cAMP también es activada por vasopresina, oxitocina y angiotensina II que actúan por medio de la vía del calcio o del fosfatidilinositol bifosfato.

25 La proteína fosfatasa-1 desactiva a la fosforilasa de glucógeno. La proteína fosfatasa-1 desfosforila y desactiva tanto a la fosforilasa a como la fosforilasa cinasa a. La proteína fosfatasa-1 es inhibida por una proteína, inhibidor-1, que solo se activa después de que la proteína cinasa dependiente de cAMP la ha fosforilado. el cAMP controla tanto la activación como la desactivación de la fosforilasa. La insulina refuerza este efecto al inhibir la activación de la fosforilasa b De manera indirecta al aumentar la captación de glucosa, incrementa la formación de glucosa 6- fosfato, que es un inhibidor de la fosforilasa cinasa.

26 El efecto de fosforilación es el inverso de lo que se observa en la fosforilasa. 2 Dependientes de Ca 2+/calmodulina. Proteína dependiente de cAMP, acción hormonal mediada por cAMP inhibe la síntesis de glucógeno sincrónica

27 La insulina también promueve la glucógenolisis en el músculo, inhibe la glucogenolisis al aumentar la concentración de glucosa 6-fosfato que estimula la desfosforilacion y activación de la glucógeno sintasa

28 Un equilibrio de las actividades entre el glucógeno sintasa y la fosforilasa regula el metabolismo del glucógeno Aumento de la concentración de cAMP(f.c) Convertida en la forma inactiva por la proteína cinasa dependiente de cAMP La inhibición de la glucogenolis Aumenta la glucogenólisis neta desfosforilacion de la fosforilasa a, f.c,glucógeno sintasa bes catalizada por proteína fosfatasa 1

29 De este modo la glucogenolisis puede terminar y la glucógenesis ser estimulada estimulada

30 ASPECTOS CLÍNICOS Las enfermedades por depósito de glucógeno son hereditarias “Enfermedad por depósito de glucógeno” es un término genérico empleado para describir un grupo cantidad anormal de glucógeno en los tejidos, o fracaso de la movilización de glucógeno. de trastornos hereditarios caracterizados por depósito de un tipo o

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32 “Enfermedad de depósito de glucógeno” es un termino que se emplea para describir un conjunto de trastornos hereditarios caracterizados por depósito de un tipo o una cantidad anormal de glucógeno en los tejidos, o fracaso de movilización de glucógeno

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44 ENFERMEDADES POR DEPOSITO DE GLUCÓGENO