Mecanismos de regulación de la función digestiva.

Presentación del tema: "Mecanismos de regulación de la función digestiva."— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismos de regulación de la función digestiva

2 Funciones del aparato digestivo Motilidad Secreción Digestión Absorción Eliminación Barrera/Defensa Procesos activados por múltiples estímulos Procesos integrados en respuestas coordinadas Procesos finamente regulados

3 Control funcional del aparato digestivo Nervioso (Sistema Nervioso Autónomo): –Sistema Nervioso Parasimpático (colinergico; estimulación) Vago –Sistema Nervioso Simpático (Noradrenérgico; inhibición) Nervios espláncnicos –Sistema Nervioso Entérico (integrador, respuesta) Hormonal (Hormonas y Péptidos Digestivos): –Endocrino, Paracrino, Neurocrino, Autocrino El buen funcionamiento del aparato digestivo resulta de la estrecha integración del sistema nervioso, del sistema endocrino y del sistema inmune.

4 Sistema nervioso central y sistema nervioso enterico

5 Estructura del SN entérico Neuronas y sus proyecciones, incluídas en la pared intestinal (10-100 millones de células) Plexo mientérico (Auerbach) y plexo submucoso (Meissner) Neuronas Sensitivas Intrínsecas (Ach, Subst. P) –Mecanoreceptores, quimioreceptores Neuronas Motoras: –N.M. musculares excitatorias (Ach, taqui- kinina, Subst. P.) –N.M. musculares inhibitorias (NO, ATP, VIP) –N. Secretomotoras (Ach, VIP) –N. Entéricas Vasodilatadoras (Ach, VIP) Interneuronas (Ach, 5-HT)

6 El tubo digestivo es el órgano más importante del cuerpo en término de número de células endocrinas y de número de hormonas producidas: la mucosa del tracto GI secreta más de una docena de hormonas peptídicas. Las 3 hormonas más conocidas (y las primeras descritas) son: - la secretina - la gastrina - la colecistoquinina (CCK) Las hormonas GI tienen además una amplia expresión génica fuera del tubo digestivo, lo cual hace de ellas agentes reguladores multifuncionales de interés general. Una misma hormona, según su localización, puede actuar como hormona metabólica, neurotransmisor, factor de crecimiento o factor de fertilidad. El tubo digestivo como organo endocrino

7 Hormonas gastrointestinales Son péptidos reguladores producidos en células endocrinas y neuronas entéricas, que controlan las secreciones enzimáticas e hidroelectroliticas y la motilidad en respuesta a estímulos luminales y extraluminales. Las hormonas GI tienen funciones múltiples, actúan sobre diversos receptores y en diversos segmentos del tubo digestivo. Algunas de ellas también puede ejercer acciones fuera del tubo GI: señales desde intestino a cerebro (grelina: apetito)

8 Criterios de definición de una hormona GI Un estimulo fisiológico en una parte del tracto GI produce una respuesta en otra parte; esta respuesta debe ser independiente del sistema nervioso La respuesta fisiologica puede ser duplicada con un “extracto” proveniente del sitio de estimulo La substancia debe ser aislada, purificada, identificada quimicamente, y sintetizada Bayliss y Starling (1902) Acidificación del duodeno denervado Aumento de la secreción pancreática exocrina Inyección intravenosa de un extracto jejunal Aumento de la secreción pancreática exocrina “secretina”: mensagero químico, transportado por la sangre, purificada en 1961 y secuenciada en 1966

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10 Discovery is indicated by year of first report.  indicate structural identification, and  indicate hormonal activities, which still require identification of responsible hormone(s). Some of structurally unidentified hormonal activities can be partly explained by activity of later identified hormones; for instance, incretin activity is partly due to gastric inhibitory polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide I (GLP-I) activities. Commonly used acronyms are indicated in brackets after full name, except for PACAP, which is an acronym for pituitary adenylate cyclase-activating peptide. Discovery and identification of regulatory peptides in gastrointestinal tract

11 Distribución de las células entero-endocrinas a lo largo del tubo digestivo

12 Neuropeptides Calcitonin gene-related peptide (CGRP) Cholecystokinin (CCK) Dynorphin Enkephalins (Leu and Met) Galanin Gastrin-releasing peptide (GRP) Motilin Neuropeptide Y (NPY) Peptide HM (PHM) Peptide YY (PYY) Somatostatin Substance K (Neurokinin A) Substance P Vasoactive intestinal peptide (VIP) Factores de crecimiento liberados localmente: (fibroblasts, endothelial cells, epithelial cells, hematopoietic cells) Epidermal growth factor (EGF) Fibroblast growth factor (FGF) Insulin-like growth factor (IGF) Platelet-derived growth factor (PDGF) Transforming growth factor (TGFa, TGFb)

13 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide Ghrelina PACAP

14 El gén de la CCK codifica prepropeptidos procesados mediante cortes endoproteoliticos diferenciados que generan hacia 6 péptidos de CCK, con tamaños variables de 83 a 8 a.a. Los 6 peptidos tienen la misma secuencia octapeptidica C-terminal bioactiva. El gen de la secretina codifica un prepropeptido procesado mediante cortes endoproteoliticos que producen 3 peptidos bioactivos de secretina de tamaño casi similar (secretina-27, -28, and - 30). En adición, la secretina-71 bioactiva es producida por splicing del RNA codificando la secuencia media de la preprosecretina (i.e., broken line of secretin-71). Aunque los distintos productos bioactivos del mismo precursor se unen al mismo receptor, las diferencias en su vida-media plasm á tica afecta considerablemente sus efectos metab ó licos. Los multiples fenótipos (heterogenidad molecular) de los genes de la CCK y de la secretina. Un genun peptido hormonal Un gendiferentes péptidos bioactivos

15 Schematic illustration of cell-specific processing of preprogastrin in antral G cells, G cells in fetal and neonatal pancreas, in pituitary corticotrophic cells, and in unidentified cells in colorectal mucosa.

16 Four types of cell-specific release of regulatory gut peptides: 1) endocrine release to capillaries from classic endocrine cells in gastrointestinal mucosa; 2) neurocrine release from central or peripheral neurons to synaptic cleft; 3) paracrine release to neighboring cells through short cellular processes; 4) paracrine cells are often of closed type, which do not reach intestinal lumen, and autocrine release to receptors on membrane of same cell that synthesizes peptides Endocrina: gastrina, secretina, CCK Neurocrina: VIP, GRP, enkefalinas Paracrina: somatostatina, histamina, Subs-P, Neuropep Y

17 La secreción ácida gástrica: la célula parietal Activada En reposo

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19 Secreción gástrica: fase cefálica

20 Secreción gástrica: fase gástrica

21 Secreción gástrica: fase intestinal

22 Gastrina Liberada por las células G del antro y del duodeno Liberación estimulada por peptidos, a.a., distensión gástrica, estimulación vagal Más de 1 forma: big & little gastrin Efectos Sindrome de Zollinger Ellison (hipersecreción de gastrina)  Secreción ácida  Motilidad gástrica & intestinal  Contracciones píloricas Efecto trófico sobre mucosa gástrica

23 Colecistoquinina (CCK) Liberada por células I del duodeno y del jejuno Liberación estimulada por peptidos, amino acidos, ácidos grasos >8C y, en forma menos importante, por pH ácido  Apetito, en sinergía con leptina. Efectos  Contracción de la vesicula biliar,  Secreción de enzimas pancreáticas y de bicarbonato,  Crecimiento del pancreas exocrino  Vaciamiento gástrico

24 Regulación de la secreción pancreática por CCK

25 Secretina  la secreción pancreática y biliar de bicarbonato -Secretada por las células S duodenal. - Su secreción es estimulada por el ácido y por grasa  Motilidad gástrica y duodenal  Secreción gástrica ácida y de pepsinógeno  Efectos tróficos de la gastrina.  el crecimiento del pancreas exocrina Efectos

26 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) (Gastric Inhibitory Peptide) Secretedo a nivel duodenal y jejunal por células K Secreción inducida por glucosa, amino acidos y ácidos grasos Motilina Liberada a nivel duodenal y jejunal Liberación estimulada por ácidos grasos, ácido y por via nerviosa Estimula la secreción y motilidad gástrica ➚ La liberación de insulina (incretina) ➘ La secreción de ácido y pepsinógeno, Efectos ➘ La liberación de gastrina

27 Polipeptido Pancreatico Peptido de 36 a.a. liberado por el pancreas en respuesta a proteinas, carbohidratos y grasas. Inhibe la secreción pancreatica de bicarbonato y enzimas. Peptido YY 3-36 Peptido de 34 a.a. liberado por células L del ileum y del colon en respuesta a alimentos, especialmente grasas, y en forma proporcional a las calorias ingeridas. Actua sobre el HT para inhibir el apetito, sobre el pancreas para aumentar la secreción enzimática y sobre la vesicula para estimular la liberación de bilis. Neuropeptide Y Peptido de 36 aa, también secretado por neuronas del HT. Potente estimulante del apetito y del almacenamiento de nutrientes como grasa. También bloquea la transmisión de los señales de dolor al cerebro.

28 Glucagon-like-peptide-1: co-secretado con el péptido YY por las células L. Es la incretina más potente conocida. El aumento de la liberación de insulina asociado con la disminución del apetito inducidos por el GLP-1 hace de este péptido un tratamiento atractivo para los pacientes diabetes de tipo II.

29 Expresión de GLP-1 en el epitelio colónico humano

30 Efectos fisiológicos del aumento de la liberación de GLP-1 por las células L de la mucosa colónica inducido por la administración de oligofructosa.

31 Somatostatina Liberada a nivel de la mucosa GI, de los islotes pancreaticos y del HT. Liberación inducida por ácido e inhibida por stimulación vagal. Inhibe la liberación de todas las hormonas GI y la secreción ácida gástrica. Histamina Liberada por las células enterochromafinas (ECL) de la glándula oxintica en la mucosa gástrica. Liberada en respuesta a gastrina. Estimula la secreción ácida gástrica.

32 Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) Liberado por células de la mucosa y del musculo liso del tracto GI. Etimula las secreciones intestinales y pancreaticas. Disminuye la secreción ácida gástrica. Potente vasodilatador y ayuda a la relajación de los esfinteres y musculos lisos circulares GI Sindrome Verner Morisson

33 Enkefalinas Liberadas por células de la mucosa GI y de los musculos lisos. Estimula la contracción de los musculos lisos. Inhibe la secreción intestinal de agua. Bombesin o Gastrin-releasing peptide Liberado por las células de la mucosa gástrica. Estimula la liberación de gastrina.

34 Hambre & Saciedad: Ghrelina & Leptina Ghrelina: Peptido de 28 a.a. identificado en 1999 como el ligando endógeno del GHS-R. liberado por las células X/A de la mucosa gástrica y de la mucosa intestinal. Estimula la liberación de GH por la hipófisis Estimula el apetito cuando esta inyectada a nivel central o periferico (se opone al efecto de la leptina y del peptido YY) Su concentración aumenta con el ayuno y disminuye con la toma de alimentos Los individuos obesos tienen generalmente niveles bajos de ghrelina, que no cambian después de la toma de alimentos. Leptina: peptido de 145/146 a.a. implicado en la saciedad liberado por el tejido adiposo blanco Sus niveles aumentan con la toma de alimentos Necesaria pero no suficiente para la sensación de saciedad

35 Figure 1. Circulating gastrointestinal and adipocyte hormones and neuronal circuits involved in energy homeostasis. Solid lines represent net stimulatory effect, dashed lines represent net inhibitory effect.

36 Leptin immunostaining in normal human fundic mucosa (Bouin’s fixed, paraffin embedded tissue sections). (A) Leptin immunoreactive cells are present in the lower half of the fundic epithelial glands. (B) High magnification of leptin containing cells: leptin immunostaining was visible in the canaliculi of the parietal cells (arrows). Leptin and leptin receptor expression in the human stomach. (A) Reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis of mRNA: lane 1, marker ladders; lane 2, leptin mRNA in fundic epithelium; lane 3, leptin receptor mRNA; lane 4, reverse transcriptase omission. Expected sizes for PCR products: 224 bp for leptin and 246 bp for human leptin receptor.

37 Luminal leptin is increased in IBD patients. Luminal leptin levels in human intestinal lavage fluid: Amount of luminal leptin is expressed in nanograms per milligram total protein, recovered from intestinal lavage fluid of healthy patients (1) undergoing colonoscopy for colorectal cancer screening (n=10) or symptomatic patients (2) with moderate ulcerative colitis (n=5) or Crohn’s colitis (n=5). Each result represents one individual evaluated in duplicate. Colonic lavage fluid leptin concentration in ulcerative colitis is >15-fold than that detected in normal subjects. Each bar represents mean ± SE of 10 samples in duplicate. *P < 0.05: healthy patients (1) vs. symptomatic patients (2). Sitaraman FASEB J-2004)

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