ANTIDIABETICOS ORALES \ DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL.

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1 ANTIDIABETICOS ORALES \ DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL

2 Objetivos Terapéuticos Generales en el Tratamiento de Diabetes Mellitus Mantener la calidad de vida Prevenir complicaciones a largo plazo Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.) Mantener crecimiento y desarrollo Prevenir los síntomas de la diabetes no controlada Optimizar el Control Metabólico

3 LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2 “Asia, población Latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos...” Atlas / IDF / 2005

4 Increasing Prevalence of Obesity in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS 74 %

5 Increasing Prevalence of Diagnosed Diabetes in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA EN ADULTOS 4.9 % 7.9 % 61%

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7 FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2

8 Intervencion

9 Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2 Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449–500. Insulino resistencia Insulino Secreción Glucemia NormalDiabetes tipo 2 Tiempo

10 Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas Aterotrombosis Inflamación Vascular Disfunción Endotelial Hipertensión Síndrome de Ovario Poliquístico Obesidad Central Dislipidemia Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Hiperinsulinismo Hiperuricemia Actividad Fibrinolítica Disminuida  Pai-1  Aumento De Fibrinógeno  Factor De Von Willebrand Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997 Microalbuminuria Esteatosis Hepática No Alcohólica Hiperferritininemia Sobrecarga de Hierro(*1) Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999 Resistencia a la Insulina

11 Relacion entre Resistencia a la Insulina y Aterotrombosis Resistencia a la Insulina Hipertencion Alteracion Fibrinolisis Alteracion Fibrinolisis Hiper- insulinemia Hiper- glicemia Hiper- glicemia Hiper- coagulabilidad Aterotrombosis Disfuncion Endotelial Disfuncion Endotelial Inflamacion Dislipidemia –  TG – disminucion HDL-C –  particulas pequenas densas LDL

12 Agentes Orales : Sitios Principales de Acción + – – – ++ + – Hígado Glucosa Plasmática MúsculoTracto GI Páncreas Absorción de carbohidratos Producción Glucosa Secreción Insulina SULFONILUREAS NATEGLINIDA Captación Glucosa INSULINA GLITAZONAS ACARBOSA METFORMINA REPAGLINIDE

13 AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA (Hipoglicemiantes) MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES) AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA (Hipoglicemiantes) MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES) ANTIDIABÉTICOS ORALES

14 Bloquea absorción de carbohidratos Hipergli Hiperglicemia Postprandial Disminución HbA 1c 0.5% a 1% 50 – 300 mg/24hrs. Flatulencia Elevación de enzimas hepáticas Bloquea absorción de carbohidratos Hipergli Hiperglicemia Postprandial Disminución HbA 1c 0.5% a 1% 50 – 300 mg/24hrs. Flatulencia Elevación de enzimas hepáticas Inhibidores  -Glucosidasa: Acarbosa Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

15 Metformina Alteración de la secreción de insulina Incremento de la captación de glucosa Disminución de la producción de Glucosa - + Hiperglicemia

16 Disminución de la producción hepática de glucosa Presencia de Insulina Presencia de Insulina Disminución HbA 1c 1% a 2% Disminución HbA 1c 1% a 2% 500 - 2500 mg/24hrs. 500 - 2500 mg/24hrs. Diarrea y nauseas Diarrea y nauseas Acidosis láctica Acidosis láctica Disminución de la producción hepática de glucosa Presencia de Insulina Presencia de Insulina Disminución HbA 1c 1% a 2% Disminución HbA 1c 1% a 2% 500 - 2500 mg/24hrs. 500 - 2500 mg/24hrs. Diarrea y nauseas Diarrea y nauseas Acidosis láctica Acidosis láctica Biguanidas: Metformina Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

17 MONOTERAPIA Metformina: Efecto en Glucosa e Insulina Basal Metformina 0 0 80 120 160 200 240 280 320 360 1 1 2 2 3 3 Glucosa Oral Glucosa Oral Glucosa Oral Glucosa Oral Tiempo (h) 0 0 0 0 20 40 60 1 1 2 2 3 3 Tiempo (h) GLUCOSA PLASMÁTICA INSULINA SÉRICA mg/ dL   U U /L Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.

18 UKPDS: MI and Microvascular Endpoints Associated With Increasing HbA 1c C

19 La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en los pacientes obesos Tratamiento intensivo con SU o con insulina Trtamiento intensivo con metformina Reducción de riesgo vs tratamiento convencional (%) 0 -60 -10 -20 -30 -40 -50 * n = 324 * Comparando con terapia convencional P = 0.01 NS

20 SULFONILUREAS * PRIMERA GENERACIÓN - CLORPROPAMIDA - TOLBUTAMIDA * SEGUNDA GENERACIÓN - GLIBENCLAMIDA - GLICAZIDA - GLIPIZIDA * TERCERA GENERACIÓN - GLIMEPIRIDA

21 DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC. DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL% mg. Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100 Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100 Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50 Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70 Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85 Glimepirida 1-6 1 24 + 60 Zimmerman et al:Endocrinol.Metabol.Clin.1997 26:511-522

22 Canal K+ ATP Despolarización Metabolismo Ca ++ Libre SULFONILUREA Célula Beta GlucosaGlucosa (–)(–) (– ) (+ ) Liberación de insulina [ATP][ADP] Ca+ + Gránulossecretorios (+ ) Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción

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24 Mecanismos de acción de SU Efectos adicionales: * A largo plazo la SU produce mejoría en la función de la célula beta y reducción en la resistencia a la insulina. La corrección de la hiperglicemia por otros métodos tiene efectos similares. Esto sugiere la hipótesis de la “glucotoxicidad” más que una acción directa de las SU. * Otros posibles efectos serían potenciación de la acción de la insulina mediante activación de la proteína kinasa C y estimulación de captación de glucosa en el músculo disminuyendo la fosforilación dependiente de cAMP del GLUT 4. Disminuye la formación de glucosa a nivel hepático. Farese W et al.Metabolism.1991 40:196-200 Muller G et al.Biochen Pharmacol.1994 48:985-986

25 SULFONILUREAS INDICACIONES *DIABETES TIPO 2: - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta, ejercicios y a los antihiperglucemiantes. - Obeso con pérdida de peso post compensa- do que no responde a los antihipergluce- miantes.

26 SULFONILUREAS CONTRAINDICACIONES * ABSOLUTAS: - Coma Ceto-acidótico e Hiperosmolar. - Diabetes tipo 1. - Embarazo. - Insuficiencia renal.

27 SULFONILUREAS CONTRAINDICACIONES * RELATIVAS: - Infección grave. - Cirugía mayor. - Pancreatectomía.

28 Sulfonilúreas:Efectos indeseables * HIPOGLICEMIA: Es la más frecuente especialmente con SU de larga duración: Clorpropamida (24 a 72 hrs.) Glimepirida ( 24 hrs.) Glibenclamida (16 a 24 hrs.) * Mayor riesgo de hipoglicemia tienen: - Sujetos de edad avanzada. - Sujetos con función renal alterada. - Sujetos que se alimentan irregularmente. - Los que abusan de alcohol. * La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesión coronaria o cerebrovascular. Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522

29 SULFONILUREAS DESVENTAJAS: -Riesgo significativo de hipoglicemia -Aumento de peso -Aumento de la hiperinsulinemia -Falla a largo plazo en un 30 a 50 %

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32 Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671. Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el día con Glimepirida una dosis al día Amaryl 8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs Pacientes con diabetes tipo 2

33 Mecanismo de Acción Nateglinida Se fija y desprende del receptor en menos de 2 seg (glibenclamida 3 min y repaglinida) Estimula la secreción temprana de insulina Sus efectos son rápidos y reversibles No induce secreción prolongada de insulina Sensibiliza la célula beta a la glucosa Tiene acción dependiente de la concentración de glucosa en sangre No inhibe la síntesis de proteína de la célula beta Es altamente específico Restaura la fase temprana de secreción de insulina

34 Placebo (n=28) NateglinidaNateglinida (n=61) (n=61) Ajuste de dosis 9.59.5 9.09.0 8.58.5 8.08.0 7.57.5 7.07.0 00112233445566 Tratamiento (sem) 77889910101111121213131414151516161717181819192020 MantenimientoMantenimiento Cambio en la media de HbA 1c1c (%) (%) Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission. MONOTERAPIA Nateglinida: Efecto en HbA 1c

35 Administración de Nateglinida Una tableta antes de cada alimento Debe tomarse 0-30 minutos antes de los alimentos SI OMITE LOS ALIMENTOS, OMITIR LA DOSIS Si omite los alimentos después de tomar el medicamento, se liberará insulina en escasa cantidad La dosis inicial y de mantenimiento habituales son de 120 mg con cada alimento

36 Resumen Nateglinida restaura la secreción temprana de insulina Nateglinida reduce la generación de picos post-prandiales de glucosa Puede utilizarse como monoterapia asociado con dieta Puede asociarse con glitazonas y metformina

37 Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina Reserva pancreática Disminución HbA 1c 1% a 2% Uno o dos al día: sulfonilureas Tres al día: Nagletinida - Repaglinide Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia Hipoglicemia Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina Reserva pancreática Disminución HbA 1c 1% a 2% Uno o dos al día: sulfonilureas Tres al día: Nagletinida - Repaglinide Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia Hipoglicemia Secretagogos de la Insulina : Data from Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

38 Rango de dosis diaria recomendada Efecto máximo usual Nombre genérico Presentación Glimepirida 2 mg, 4 mg 2 mg, 4 mg 1 mg-6 mg 4 mg QD Glipizida 5 mg, 10 mg 5 mg-20 mg 5 mg-10 mg QD (liberación extendida) extendida) Glibenclamida 5 mg 5 mg- 10 mg 5 mg- BID Nateglinida120mg 120-360 mg 360 mg TID Secretagogos de la Insulina:

39 ¿Por qué falla el tratamiento? Signos GB >110 mg/ dL HbA 1c >7% >7% Causas Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesidad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente Tasa 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

40 GLIBENCLAMIDA Metformina TERAPIA COMBINADA

41 Change in Mean HbA 1c (%) 0 –3 –2 –1 0 1 Glbenclamida Metformin Metformin+ glibenclamida 91317 Treatment (wk) 212529 * * * * +0.2% –0.4% –1.7% † † † † † † *P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission. TERAPIA COMBINADA Sulfonilurea + Metformina : Efecto en HbA 1c

42 Media HbA 1c (%) (%) 10 9 8 7 6 0 Titulación Mantenimiento Tratamiento ( meses ) 1 –0.3% –0.4% –1.4% 3 Metformina Nateglinida Nateglinida + metformina metformina TERAPIA COMBINADA Metformina + Nateglinida: Efecto en HbA 1c Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.

43 Insulina (U/kg) 1.3 1.2 P<.001 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 026 Insulina + metformina metformina Insulina + placebo Titulación Mantenimiento Tratamiento ( meses ) TERAPIA COMBINADA Insulina + Metformina: Efecto en la dosis de Insulina Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.

44 HbA 1c (%) (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 026 Tratamiento (Meses) Terapia de Combinación Insulina Insulina + metformina metformina Insulina + placebo Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347. TERAPIA COMBINADA Insulina + Metformina: Efecto en HbA 1c TERAPIA COMBINADA Insulina + Metformina: Efecto en HbA 1c

45 Régimen  HbA HbA 1c  GB GB Sulfonilúrea + metformina metformina~1.7% ~65 mg/ dL Sulfonilúrea + glitazonas glitazonas~0.7-1.8% ~50-60 mg/ dL Sulfonilúrea + acarbosa acarbosa~1.3% ~40 mg/ dL Nateglinida + metformina metformina~1.4% ~40 mg/ dL Insulina abiertoabierto TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.

46 ¿ Por qué falla la terapia combinada ? Signos GB >110 mg/ dL HbAHbA 1c1c 7% 7% Causas Dosis insuficiente TasaTasa Predictiva en más pacientes Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesidad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente

47 Terapia Combinada: Resumen La mayoría de los pacientes necesitará tratamiento combinado y modificaciones en los hábitos de vida La FDA ha aprobado varias combinaciones Para lograr el óptimo control metabólico, es preciso prestar atención a la glicemia en ayunas y postprandial El costo-beneficio de la terapia combinada justifica su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2

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49 McIntyre et al 1964  GLUCOSA (mg/100ml)  INSULINA (mU/L) oral EV SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA FACTOR INTESTINAL LLAMADO ‘INCRETINAS’

50 INCRETINAS Secretina GIP VIP Glucagon Glucagon-like peptides GLP-1 GLP-2 glicentina oxintomodulina Todos estimulan la secrecion de insulina en dosis farmacologicas GIP (peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa), GLP-1, incretinas fisiologicas Responsables del ~50% de la secrecion de insulina

51 Accion Insulinotropica de GIP y GLP-1 GIP GLP-1 Proteina G - unida receptor Cel B Proteina G - unida receptor Adenil ciclasa Fosfolipasa A 2 Ca ++ (IC) GIP y GLP-1 actuan en conjunto. Debe existir un balance entre las dos, para un buen funcionamiento del eje.

52 GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes? GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B GLP-1 inhibe apoptosis en cel B GLP-1 demora el vaciamiento gastrico GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos perifericos GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito) Estimula la liberacion de Insulina

53 Cual es el problema... Vida media plamatica corta GLP-1(7-36) amidaGLP-1(9-36) amida Dipeptidil peptidasa IV Activa Inactiva Inhibir DPP-IV Sintetizar analogos resistentes a DPPIV Analogos GLP-1 con vida media mas larga Soluciones:

54 Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2 Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Pacientes con deficiencia de insulina Pacientes con resistencia a la insulina Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa Añada metformina o Glitazonas Secretagogos de insulina Objetivo de HBA 1C <7% Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales Añada 3 er agente oral, acarbosa Añada insulina

55 METAS GLUCEMICAS IDFADAACEALAD Glucemia basal < 100 mg/dl 90 – 130 mg/dl < 110 mg/dl < 126 mg/dl Glucemia pp135 mg/dl (2hpp) < 180 mg/dl (1hpp) < 140 mg/dl < 180 mg/dl HbA1c< 6.5%< 7%< 6.5%< 7% ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1) ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002 ALAD 2000

56 METAS DEL TRATAMIENTO PARAMETROSVALORES OBJETIVOS A1C (%)≤ 6.5 Glucemia basal / preprandial (mg/dl)<110 2 - h postprandial (mg/dl) <140 Presión arterial (mmHg) <130/80 Colesterol LDL<100 Colesterol HDL>40 (Hombres) >50 (Mujeres) Triglicéridos<150 Microalbuminuria<30 µ/mg creatinina (spot) <30 mg/24 h Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005

57 MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO U.S.A EUROPA PACIENTES ( %)

58 R EDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR CARDIOVASCULAR  Dejar de fumar  Tratar la hipertensión  Tratar la hiperlipemia  Mejorar el control glucémico  Reducir el sobrepeso en pacientes obesos  Ejercicio regular

59 Resistencia Insulina Riesgo De muerte Enf.ECV Intervencion

60 TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2