ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)

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1 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)
Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

2 RESPUESTA INFLAMATORIA
Reacción inflamatoria aguda. Respuesta inmunitaria específica. Reacción inflamatoria crónica.

3 REACCIÓN INFLAMATORIA AGUDA
Son los fenómenos que acontecen en los tejidos en respuesta a un patógeno invasor o la presencia de una sustancia nociva. Normalmente son respuestas protectoras, pero si se manifiestan en forma inapropiada son perjudiciales. El resultado puede ser curación o cicatrización, pero si el patógeno persiste: inflamación crónica.

4 RESPUESTA INMUNITARIA
Se origina cuando células inmunocompetentes se activan en respuesta a microorganismos o sustancias antigénicas extrañas, liberadas durante la inflamación aguda o crónica. En la fase de inducción los linfocitos T no diferenciados se presentan ante el antígeno. En la fase efectora hay respuestas mediadas por anticuerpos y células.

5 REACCIÓN INFLAMATORIA CRÓNICA
Involucra la liberación de varios mediadores que no aparecen en las respuestas agudas. Es característico de las “enfermedades autoinmunes” en donde hay un ataque contra el propio tejido por parte del sistema inmunitario. Causan incapacidad, alteraciones sistémicas y acortamiento de la vida.

6 Mediadores de la inflamación
Vasodilatación Aumento de la permeabilidad capilar Dolor Quimiotaxis Histamina X Serotonina Prostaglandinas Leucotrienos Bradicinina PAF Neuropéptidos Citocinas PAF: Factor activador plaquetario. Neuropéptidos: sustancia P, neurocinina. Citocinas: INF, ILK, TNF, quimiocinas, factores de crecimiento y factores estimuladores de colonias.

7 Mediadores de inflamación crónica
Fuente Efectos Interleucinas-1, -2, -3 Macrófagos, linfocitos T Activación linfocitos, producción de PGL GM-CSF Linfocitos T, célula endotelial, fibroblastos Activación macrófagos y PMN TNF- Macrófagos Producción de PGL Interferones Macrófagos, célula endotelial, linfocitos T Varios PDGF Macrófagos, célula endotelial, fibroblastos, PLT Quimiotaxis y producción de fibroblastos PGL: prostaglandinas

8 La vía de la inflamación

9 Vía de la Ciclooxigenasa
Acidos Hidroxi- grasos y Leucotrienos AINE Ciclooxigenasa Acido Araquidónico Endoperóxidos (PGG2 PGH2) Inhibidos por Agentes Antiinflamatorios No Esteroideos Lipooxigenasa Tromboxano A2 (Tx A2) PGE2 PGH2a PGD2 Prostaciclina PGI2 Vía de la Ciclooxigenasa Los Eicosanoides son productos de la oxigenación de los ácidos grasos polinsaturados de cadenas largas y son sustancias ubicuas en el reino animal, de gran valor biológico y vidas medias breves. El ácido araquidónico es el más abundante e importante precursor de los eicosanoides y para que se produzca debe ser liberado y o movilizado de los fosfolípidos membranales por acción de las fosfolipasas. Después de su movilización, el ácido araquidónico es oxigenado en cuatro vías diferentes: lipooxigenasa, epooxigenasa P450, la vía del isoprostano y ciclooxigenasa. En el metabolismo del ácido araquidónico por vía de la lipooxigenasa se forman los ácidos hidroxigrasos HPETE y HETE y los leucotrienos, que son potentes broncoconstrictores y productores de anafilaxia, cuyos antagonistas son usados en el asma y anafilaxia. Los productos de la epooxigenasa tiene acciones importantes en el riñón. Los isoprostanos generados del ácido araquidónico son estereoisómeros de las prostaglandinas, se encuentran 10 veces más en la sangre y en la orina, son vasoconstrictores y al parecer tienen una función importante en el síndrome hepatorenal. Finalmente la ciclooxigenasa o prostaglandina sintasa producen las prostaglandinas, tromboxano y prostafilina por 3 vías diferentes.

10 Acido araquidónico Prostaglandinas Prostaglandinas RIÑON Dolor
COX-1 “Constitutiva” COX-2 “Inducible” Prostaglandinas Prostaglandinas RIÑON Purificada en 1976 y clonada en 1988, la ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis del ácido araquidónico a prostaglandinas, mediadores potentes de numerosos procesos fisiológicos.2,3 Los AINEs, incluyendo los Coxibs, ejercen su efecto terapéutico y sus efectos adversos al bloquear la COX, de la que existen dos tipos distintos o isoformas, COX-1 y COX-2. Estas dos enzimas son codificadas por diferentes genes, tienen diferentes controles de expresión y se encuentran presentes en diferentes tejidos. La COX-1 se expresa constitutivamente en varios tejidos normales, incluyendo tejidos endoteliales y renales, como parte de la función celular normal. Se piensa que la COX-2 es inducida por citocinas proinflamatorias y se encuentra en niveles elevados en tejidos inflamados.2,4 Dolor Protección de la Mucosa gástrica Hemostasis Inflamación Ref 2, pp 97A, 101A,B, 102A,B, 103A, 104A Ref 3, p 605A-C pp 97A,B, 98A, 99A Ref 4, pp 1134A,B, 1135A

11 Coxibs: Mecanismo de acción
ácido araquidónico COX-1 “constitutiva” COX-2 “inducible” COXIBs Prostaglandinas Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis ↓ dolor, inflamación y fiebre

12 Acciones de los AINE ante las COX-1 y COX-2

13 Mediadores y sitios de acción de fármacos

14 OTROS ELEMENTOS DE LA LESION TISULAR
Componentes del complemento. Producción de radicales libres derivados del O2: Superóxido (O3). Peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales OH. Substancias quimiotácticas.

15 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
El objetivo es el alivio de dolor y ↓ o suspensión del daño tisular. Los AINE ↓ la inflamación y alivian el dolor. Los corticoides tienen mayor eficacia pero severa toxicidad con el uso crónico. Los antirreumáticos o fármacos modificadores de enfermedad actúan en la etapa de inflamación crónica, pero son tóxicos.

16 Clasificación de los fármacos
NSAIDs: Antiinflamatorios no esteroideos. DMARDs: fármacos antirreumáticos modificadores del curso de la enfermedad.

17 AINE Ácidos orgánicos débiles, excepto la nabumetona.
Importante metabolismo vía citocromo P450. Excreción renal y circulación enterohepática. Causan inhibición de la síntesis de las PGL por inhibición de la ciclooxigenasa. Causan inhibición de la quimiotaxis, producción de interleucinas, leucotrienos, neuropéptidos y radicales libres. AINE: Antiinflamatorios no esteroideos

18 USOS DE LOS AINE Son analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios.
Son eficaces en la artritis reumatoide, en espondiloartropatías seronegativas y osteoartrosis. Eficaces en el manejo del dolor agudo. Eficaces en síndromes musculares localizados e infiltraciones intra-articulares a corto plazo. Eficaces en el ataque de gota.

19 AINE La eficacia de los AINE es similar, pero hay notable diferencia en la respuesta y tolerancia individual. Aunque son eficaces antiinflamatorios, no alteran el curso de un trastorno de artritis crónico. Aunque hay inhibición de la agregación plaquetaria con los AINE no selectivos, solo la aspirina tiene beneficio clínico de prevención CV secundaria. CV: cardiovascular

20 AINE COX-2 selectivos Provocan menos efectos digestivos: dispepsias, úlcera péptica y sangrado de tubo digestivo alto. El efecto antiinflamatorio es igual al de los AINE no selectivos. Aumentan el riesgo CV a largo plazo y el efecto nefrotóxico es similar a los AINE no selectivos.

21 Selectividad COX-2 entre los AINE

22 Presentaciones de los AINE
Uso más común por VO, solos o combinados con paracetamol, glucosamina, IBP o relajantes musculares como ciclobenzaprina y clorzoxazona. El uso parenteral es limitado (dolor posoperatorio, cólico nefrítico). La vía tópica con efectividad parecida a la VO. Los efectos gástricos lesivos son similares por cualquier vía de administración. IBP: inhibidor de bomba de protones: esomeprazol.

23 Nombre comercial + común
Fármaco Nombre comercial + común Dosis Aspirina Varios 1200 a 1500 mg TID Celecoxib Celebrex 100 a 200 mg BID Diclofenaco Voltarén, cataflam 50 a 75 mg QUID Diflunisal Dolobid 500 mg BID Etoricoxib Arcoxia 60 a 120 mg QD Flurbiprofeno Ansaid 300 mg TID Ibuprofeno Buprex, buprex relax (clorzoxazona) 600 mg QUID Indometacina Indocid 50 a 70 mg TID Ketoprofeno Profenid, dolofast 70 mg TID Ketorolaco Dolgenal, rolesen 10 mg QUID

24 Nombre comercial + común
Fármaco Nombre comercial + común Dosis Acemetacina Pranex 90 mg BID Meclofenamato Ponstan 10 mg QUID Etofenamato Bayro 1 gr QD Meloxicam Mobic, coxicam 7.5 a 15 mg QD Naproxeno Apronax, naprosyn 375 mg BID Nimesulide Mesulid, aulin 100 a 200 mg BID Piroxicam Feldene, artronil 20 mg QD Tenoxicam Tilcotil 40 mg QD Lumiracoxib Prexige 100 a 400 mg QD Clonixinato de lisina Dorixina, doroxina relax (ciclobenzaprina) 125 mg TID Meloxicam también viene combinado con glucosamina. Naproxeno también viene combinado con paracetamol y esomeprazol. Nimesulide se retiró del mercado en varios países por su grave toxicidad hepática.

25 EFECTOS ADVERSOS DE AINE
Dispepsia y hemorragia gástrica. Insuficiencia renal reversible por falta de vasodilatación compensadora mediada por PGE2. “Nefropatía asociada a analgésicos”, es irreversible. Hiperpotasemia. Incremento del riesgo CV, IAM y AVC, (excepto ASA), especialmente con los COX-2. Broncoespasmo en personas sensible a ASA. ASA: aspirina.

26 EFECTOS ADVERSOS DE AINE
Empeoramiento de ICC por retención hídrica. Hipertensión arterial. Reacciones cutáneas de hipersensibilidad, a veces severas. Cefalea, mareo confusión (sobretodo en ancianos). Hepatotoxicidad por nimesulide o diclofenaco. No se recomienda el uso de AINE en el embarazo. Nimesulide se retiró del mercado por sus severos efectos hepáticos en varios países. ICC: insuficiencia cardiaca congestiva

27 GASTROPATIA POR AINE Prevalencia de 15 al 20% de úlceras duodenales.
Erosiones gástricas en 50% de pacientes en cualquier momento, en la mayoría de casos estas lesiones son asintomáticas. Solo 1 a 4% de consumidores de AINE presentan sangrado de tubo digestivo. La gastropatía está relacionada con la dosis. Incluso dosis cardioprotectoras de ASA ↑ riesgo.

28 Pacientes de alto riesgo
Edad avanzada (mayores de 60 años). Enfermedad úlcero – péptica previa. Pacientes que toman varios AINE o altas dosis de un solo AINE. Pacientes que toman en forma concomitante corticoides o anticoagulantes. Pacientes con comorbilidades: ICC.

29 Complicaciones digestivas de los AINE
Se compara con ibuprofeno cuyo RR=1.

30 ASPIRINA Fue considerado el estándar de oro hasta la aparición del ibuprofeno. Absorción rápida en estómago e intestino delgado. Hay saturación de las vías metabólicas a dosis > a 600 mg con alargamiento de la vida media. Inhibición irreversible de la COX, inhibición de la agregación plaquetaria y quimiotaxis, estabiliza a los lisosomas.

31 Acetilación de la ciclooxigenasa por aspirina que produce una inhibición irreversible

32 USOS DE LA ASPIRINA Antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
Se combina con opioides para el dolor del cáncer. Aplicaciones cardio-cerebro-vasculares: Antiagregante plaquetario a dosis de 81 a 100 mg/d. Aplicaciones externas: Hiperqueratosis, callos y verrugas. Anti-irritante en linimentos.

33 SELECCIÓN Y DOSIS DE ASPIRINA
Antiinflamatorio: 45 mg/Kg/d., niños 50 a 75 mg/Kg. Profilaxis CV y cerebral: 81 a 325 mg/d Se debe tomar después de los alimentos y es cuestionable la utilidad de la cubierta entérica.

34 SELECCIÓN Y DOSIS DE ASPIRINA
Los bloqueadores H2 y antiácidos no previenen el daño gastrointestinal. El misoprostol e inhibidores de la bomba de protones sí disminuyen la lesión del tubo digestivo.

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36 Acciones de aspirina y acetaminofén
Efecto de la dosis en la vida media de aspirina Acciones de aspirina y acetaminofén

37 Acciones renales de la aspirina por la inhibición de la síntesis de PGL

38 Interacciones de los salicilatos

39 Características particulares de los AINE no selectivos
Ibuprofeno: Fármaco de 1ra elección por menor incidencia de efectos adversos; venta libre. Diclofenaco: Potencia moderada y riesgo moderado de efectos adversos digestivos. Diflunisal: menor daño digestivo y acción más prolongada que la aspirina.

40 Características particulares de los AINE no selectivos
Flurbiprofeno: rara vez causa rigidez, signo de rueda dentada, ataxia, temblor y mioclonos. Indometacina: Potente inhibidor de la COX y de las fosfolipasas, ↓ migración de PMN y síntesis de células T y B. Alta incidencia de efectos adversos “no digestivos”: cefalea, mareo, psicosis, ↑ K+. Ketoprofeno: Analgesia de acción central.

41 Características particulares de los AINE no selectivos
Ketorolaco: analgésico potente, uso hasta 2 días debido a los efectos tóxicos renales y gástricos. Meloxicam: Ligera selección COX-2 con menores efectos adversos digestivos. Nabumetona: Profármaco que se activa en el hígado, menores efectos gástricos, hay reportes de fotosensibilidad y pseudoporfiria. Pseudoporfiria o"pseudoporfiria cutánea tardía” es una reacción de fotosensibilidad ampollosa que se produce por deficiencia en la actividad de las enzima que sintetizan el grupo hemo.

42 Características particulares de los AINE no selectivos
Naproxeno: De la misma clase que ibuprofeno pero con mayores efectos adversos, casos raros de neumonitis alérgica, vasculitis y pseudoporfiria. Piroxicam: ↓ migración leucocitaria y producción de radicales libres en altas dosis, daño gástrico en 20% de pacientes. Acúfenos, erupciones. Su uso es cuestionado.

43 Características particulares de los COX-2
Hay una mayor incidencia de eventos trombóticos e infarto de miocardio y AVC con el uso crónico. Incremento de riesgo de partos prematuros. Celecoxib: Erupciones cutáneas por ser una sulfonamida. Puede ↑ el riesgo CV, ↓ la filtración glomerular y causar edema e hipertensión.

44 Etoricoxib y Lumiracoxib
Etoricoxib: No tiene aprobación de la FDA. Osteoartritis y dolor músculo-esquelético: 60 mg/d. AR: 90 mg/d, ataque de gota: 120 mg/d. Lumiracoxib: No tiene aprobación de la FDA. Osteoartritis: 100 mg/d, artritis reumatoide: 200 mg/d y dolor agudo: 400 mg/d. Interacciones con warfarina, contraindicado en ICC, AVC, aterotrombosis, hepatopatías, insuficiencia renal.

45 ACETAMINOFEN (Paracetamol)
Inhibidor selectivo de COX-3 en el SNC sin efectos antiinflamatorios. Vida media de 2 a 3 horas y ↑ en dosis tóxicas o en enfermedad hepática. Es un coadyuvante de los AINE en el dolor leve. Dosis 325 a 500 mg cada 4 a 6 horas.

46 METABOLISMO TÓXICO Dosis tóxica es 7 gr en el adulto (14 tabletas) o 150 a 200 mg/Kg (niños) N-acetilcisteína () GSH: glutatión; SG: fracción de glutatión Dosis letal es 15 gr (30 tabletas)

47 DIPIRONA (Novalgina) Acción central (hipotálamo) y periférica por inhibición de COX. Importante acción antipirética. Dosis 10 a 20 mg/Kg cada 4 a 6 horas. Efectos adversos: agranulocitosis y anemia aplásica, hipotensión, hipersensibilidad, sedación, convulsiones, hipotermia y taquicardia.

48 Perlas de los AINE El ibuprofeno es el fármaco de elección.
Aspirina satura las vías metabólicas a dosis > a 600 mg con alargamiento de la vida media. Efecto adversos más severos en ancianos. Ketoprofeno: analgesia de acción central. Ketorolaco: Se lo usa solo por 2 días debido a los efectos tóxicos renales y gástricos. Solo aspirina ofrece protección cardiovascular.

49 Perlas de los AINE Nimesulide tiene grave hepatotoxixidad.
Piroxicam causa mayores efectos tóxicos. Las combinaciones de AINE con relajantes musculares aumenta el riesgo de toxicidad. En uso tópico, sólo ibuprofeno o diclofenaco. La glucosamina con condroitina no tiene eficacia, puede causar nefropatía intersticial aguda, hepatitis y graves reacciones alérgicas.