Inducción de p53 por daño de DNA y los puntos regulatorios de oncogenes. En reacción a estimulos nocivos, p53 y mdm2 son fosforilados por las cinasas mutadas.

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1 Inducción de p53 por daño de DNA y los puntos regulatorios de oncogenes. En reacción a estimulos nocivos, p53 y mdm2 son fosforilados por las cinasas mutadas de ataxia telangiectasia (ATM, ataxia telangiectasia mutated) y otras cinasas afines de ATR serina/treonina, al igual que las cinasas que están inmediatamente después de los puntos de restricción, Chk1 y Chk2. Lo anterior disocia p53 de mdm2 con lo cual aumentan las concentraciones de proteína p53 y la transcripción de genes que culminan en la detención del ciclo celular (p21Cip/Waf1) o la apoptosis (como los miembros Noxa y Puma de la familia de Bcl-2 proapoptóticos). La inducción de p53 incluye hipoxia, lesion de DNA (causados por radiación ultravioleta, rayos gamma o quimioterapéuticos), agotamiento de ribonucleótidos y acortamiento del telómero. Un segundo mecanismo de inducción de p53 es activado por oncogenes como Myc que estimula la transición aberrante G1/S. Esta vía es regulada por un segundo producto del locus Ink4a, p19ARF, que es codificado por una estructura alternativa de lectura de la misma longitud (distensiva) de DNA que codifica p16Ink4a. Los valores de ARF aumentan por acción de Myc y E2F y ARF se liga a mdm2 y rescata p53 de su efecto inhibitorio. Este punto oncogénico de restricción culmina en la muerte o el envejecimiento (detencion irreversible en la fase G1 del ciclo celular) de células renegadas que intentan incorporarse a la fase S sin señales fisiológicas apropiadas. Se han identificado las células en envejecimiento en sujetos cuyas lesiones premalignas tuvieron oncogenes activados, por ejemplo, los nevos displásicos que codifican una forma activada de BRAF (véase más adelante) y ello demuestra que la inducción del envejecimiento es un mecanismo protector que opera en humanos para evitar la proliferacion de células neoplásicas. De: Biología de la célula cancerosa y angiogénesis, Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e Citación: Longo DL, Kasper DL, Jameson J, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e; 2012 En: Recuperado: October 18, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved