RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS: QUE REALIDAD LA QUE NOS ESPERA!!

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1 RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS: QUE REALIDAD LA QUE NOS ESPERA!!
Dra. Dilia K. Martínez Méndez Médico Micólogo Miembro Titular Sociedad Venezolana de Microbiología

2 HONGO Organismo eucariota Quimioheterótrofo
Resistencia a los antifúngicos. HONGO Organismo eucariota Quimioheterótrofo Sin clorofila Unicelulares o Pluricelulares Típicamente inmóviles Aerobios o anaerobios facultativos No forman tejido biofilms Formadores de esporas Reproducción sexual y asexual Pared celular Arenas, 2003 Dilia K. Martínez Méndez

3 IMPORTANCIA DEL Dx MICOLÓGICO
Resistencia a los antifúngicos. IMPORTANCIA DEL Dx MICOLÓGICO 1 de cada 2 sospechas → es!! Dx definitivo → IDENTIFICAR Resistencia → epidemiología ¿Cómo? Muestra, obtención y transporte. Directo → IMPORTANTÍSIMO Cultivo → Contaminantes ¿? Micosis oportunistas Arenas, 2003; Rev Iberoam Micol. 2008;25:78-82; Am J Med. 2012;125(suppl 1):S3-13. Dilia K. Martínez Méndez

4 IMPORTANTE? Consenso SOVETORAX 2008
Resistencia a los antifúngicos. IMPORTANTE? Consenso SOVETORAX 2008 NAC – hongos (pág 10) (Dx y Tto = NO) Dx niños – Hongos poco fx (pág 23) Dx incorrecto – mala evolución Hongos Nosocomiales (pág 40) 2,1% Hongos 0,5% anaeróbios “Mucha polémica aislado de Candida spp. Aspergillus spp. y Pneumocistis” jirovesi. Pág 44 Rello 1998. TBC – Cultivo, serología para HIV Serología para Hongos?? TBC – MPPS Hongos?. NO DIRECTRICES PARA EL DESPISTAJE, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INDICACIÓN DE TERAPIAS BIOLÓGICAS Dilia K. Martínez Méndez

5 Resistencia a los antifúngicos.
Dilia K. Martínez Méndez

6          APURE AMAZONAS BOLIVAR VARGAS MONAGAS ANZOATEGUI
SUCRE GUARICO NUEVA ESPARTA MIRANDA BARINAS COJEDES PORTUGUESA LARA ZULIA FALCÓN TÁCHIRA MÉRIDA TRUJILLO YARACUY CARABOBO ARAGUA DELTA AMACURO CARACAS         

7 ¿RESISTENCIA A QUÉ? Resistencia a los antifúngicos.
Dilia K. Martínez Méndez

8 Formulaciones lipidicas Anf. B Sordarinas y Azasordarinas
Resistencia a los antifúngicos. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Griseofulvina 1939, Oxford y col. Nistatina 1951 Anfotericina B 1959, Gold y col. Flucitocina 1964 Ketoconazol 1981 Fluconazol Itraconazol Formulaciones lipidicas Anf. B Caspofungina Voriconazol 2000, 2002 Pozaconazol Ravuconazol Albaconazol 2006 Micafungina Anidalofungina 2004 Ajoeno 1986, Apitz-Castro Terbinafina 1996 2010 Isavuconazol Aminocandinas Sordarinas y Azasordarinas Inmunoterapia (Efungumab) Yoduro de potasio 1900 Dilia K. Martínez Méndez

9 ANTIFÚNGICOS POLIENOS: AZOLES: ALILAMINAS:
Resistencia a los antifúngicos. ANTIFÚNGICOS POLIENOS: – Anfotericina B (desoxicolato y liposomal) – Nistatina (liposomal) AZOLES: – Imidazoles: • Ketoconazol • clotrimazol, miconazol, tioconazol, bifonazol. – Triazoles: • Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol ALILAMINAS: – Terbinafina, Naftifina, Ciclopiroxolamina EQUINOCANDINAS: – Caspofungina, micafungina, anidulafungina INTERFIEREN EN LA SÍNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS: – Flucitosina – Griseofulvina PERTURBAN LA SÍNTESIS DE LÍPIDOS DE MEMBRANA: - Ajoeno Dilia K. Martínez Méndez

10 ¿Cómo lo logran? Resistencia a los antifúngicos.
Dilia K. Martínez Méndez

11 RESISTENCIA RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA:
Resistencia a los antifúngicos. RESISTENCIA RESISTENCIA MICROBIOLÓGICA: Resistencia intrínseca o innata: Todas las cepas de una misma especie No relación con exposición al antifúngico. Resistencia primaria: Cepas resistentes en cepas normalmente sensibles Sin contacto previo con el antifúngico. Resistencia secundaria o adquirida: Después de la exposición a los antifúngicos Alteraciones fenotípicas o genotípicas Forma estable o transitoria. RESISTENCIA CLÍNICA: Crecimiento o no inhibición → concentraciones terapéuticas Factores dependientes del fármaco, del paciente o de ambos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30 Dilia K. Martínez Méndez

12 MECANISMOS DE RESISTENCIA
Resistencia a los antifúngicos. MECANISMOS DE RESISTENCIA 1.- Incapacidad del fármaco para alcanzar la diana: Barreras de permeabilidad Bombas 2.- Cambios en la interacción fármaco-diana: Aumento Nº copias Modificación por mutaciones 3.- Modificación en las enzimas 4.- Alteraciones en el procesamiento intracelular: Degradación Modificación del fármaco. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30: Current Opinion in Infectious Diseases 2009, 22:568–573 Dilia K. Martínez Méndez

13 14-α-demetilasa lanosterol FOSFATIDILETANOLAMINA
Escualeno epoxidasa 14-α-demetilasa lanosterol AZOLES ESCUALENO ESCUALENO EPÓXIDO LANOSTEROL DEMETIL-LANOSTEROL ERGOSTEROL ALILAMINAS 1, 3 B - GLUCANO 1, 3 B – GLUCANO - SINTETASA AJOENO EQUINOCANDINAS FLUCITOCINA GRISEOFULVINA FOSFATIDILETANOLAMINA FOSFATILCOLINA TRANSMETILASA POLIENOS Dilia K. Martínez Méndez ® Rev Iberoam Micol. 2006;23:39-49; J Bras Pneumol. 2006;32(5):449-60; Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(10):523-30; Rev Esp Quimioter 2010;23(4): ; Goodmand y Gilman 9ª edición, cap 49; ; An Brs Dermatol. 2010;85(5):657-67 Dilia K. Martínez Méndez

14 Resistencia a los antifúngicos.
Dilia K. Martínez Méndez

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18 Distribución por grupo de levaduras aisladas en sangre n=750
Distribución por grupo de levaduras aisladas en sangre n=750. Jul 2008-Jul 2012 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012 Maribel dolande franco. Msc. Candidiasis invasora patrón de susceptibilidad inhrr/csse

19 Distribución por Género y especie de Levaduras aisladas en sangre
Distribución por Género y especie de Levaduras aisladas en sangre. n=750 Jul 2008-Jul 2012 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012 Maribel dolande franco. Msc. Candidiasis invasora patrón de susceptibilidad inhrr/csse

20 Resistencia a los antifúngicos.
Y ENTONCES??? Dilia K. Martínez Méndez

21 Dx MICOLÓGICO Dx definitivo → IDENTIFICAR
Resistencia a los antifúngicos. Dx MICOLÓGICO Dx definitivo → IDENTIFICAR Muestra, obtención y transporte. Directo → IMPORTANTÍSIMO 1 de cada 2 sospechas → es!! Cultivo → Contaminantes ¿? Micosis oportunistas Resistencia → antifungigrama Arenas, 2003; Rev Iberoam Micol. 2008;25:78-82; Rev Iberoam Micol. 2013;30(1):39-46 Dilia K. Martínez Méndez

22 IDENTIFICAR Antifungigrama Resistencia a los antifúngicos.
Rev. Soc. Ven. Microbiol ;25(2): Vitae. 35 Dilia K. Martínez Méndez

23 Susceptibilidad de las 3 especies de Candida más frecuentes
Conc. Mínima Inhibitoria en (µg/mL) % Susceptibilidad Especie ATF BPC PCE Moda S SDD/I R C. albicans (115) FL ≤ 2 2 0,5 99 1 VO ≤ 0,125 0,125 0,03 100 AB* ≤ 1 CS ≤ 0,25 0,25 C. parapsilosis (333) 93 3 4 97 C. tropicalis (165) 0,06 89 11 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012

24 Susceptibilidad de especies de Candida emergentes
Conc. Mínima Inhibitoria en (µg/mL) % Susceptibilidad Especie ATF BPC PCE Moda S SDD/I R C. glabrata (41) FL ≤ 8 8 4 78 10 12 VO ≤ 0,5 0,5 0,25 83 7 AB* ≤ 1 0,125 95 5 CS ≤ 0,125 0,03 88 C. pelliculosa (33) 2 97 3 0,06 100 ≤ 2 1 C. guilliermondii (24) 96 C. krusei (15) NA 64 27 73 87 13 ≤ 0,25 Dolande y col. Red Candidemia y Vigilancia de la resistencia a los antifúngicos. Julio 2012

25 ALTERNATIVAS??? Resistencia a los antifúngicos.
Dilia K. Martínez Méndez

26 NUEVOS ANTIFÚNGICOS Isavuconazol → triazol → Mucorales.
Resistencia a los antifúngicos. NUEVOS ANTIFÚNGICOS Isavuconazol → triazol → Mucorales. Aminocandinas → candinas→ in vitro Sordarinas y Azasordarinas → Graphium putredinis. Inhiben el factor de elongación proteico número 2 → NUEVO MECANISMO DE ACCIÓN. Inmunoterapia → anticuerpo monoclonal recombinante → proteína 90 de C. albicans, Efungumab (Mycrograb) COMBINACIÓN CON ANFOTERICINA B No comercializado aún. Rev Esp Quimioter 2010;23(4): Dilia K. Martínez Méndez

27 Formulaciones lipidicas Anf. B
Resistencia a los antifúngicos. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Griseofulvina 1939, Oxford y col. Nistatina 1951 Anfotericina B 1959, Gold y col. Flucitocina 1964 Ketoconazol 1981 Fluconazol Itraconazol Formulaciones lipidicas Anf. B Caspofungina Voriconazol 2000, 2002 Pozaconazol Ravuconazol Albaconazol 2006 Micafungina Anidalofungina 2004 Ajoeno 1986, Apitz-Castro Terbinafina 1996 2010 Isavuconazol Aminocandinas Sordarinas y Azasordarinas Inmunoterapia (Efungumab) Yoduro de potasio 1900 Dilia K. Martínez Méndez

28 CONCLUSIÓN Estudio Micológico Vigilancia epidemiológica Resistencia:
Resistencia a los antifúngicos. CONCLUSIÓN Resistencia: Consecuencia lógica e inevitable Relevancia clínica – desconocida? Estudio Micológico Estudio molecular Tto adecuado Vigilancia epidemiológica Dilia K. Martínez Méndez

29 ¿LOS HONGOS SE RESISTEN?
Resistencia a los antifúngicos. ¿LOS HONGOS SE RESISTEN? Si!!!!. … y nosotros también!!!! Dilia K. Martínez Méndez

30 La lucha continúa… GRACIAS!
Dilia K. Martínez Méndez